心血管疾病防控的前世今身

關(guān)于心血管疾病防控的前世今身心血管疾病與哪些因素有關(guān)？——Framingham研究的啟示第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二十世紀(jì)的心血管新發(fā)現(xiàn)層出不窮

Forssman在1929年進(jìn)行的第一例心導(dǎo)管術(shù)

1958年利尿劑在高血壓中的應(yīng)用

1964年Black發(fā)現(xiàn)第一個(gè)β阻斷劑普奈洛爾

1971年JohnVane發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以抑制前列腺素的合成

1974年Brown和Goldstein發(fā)現(xiàn)了LDL受體

1975年Cushman和Ondetti開發(fā)了第一個(gè)ACEI

1976年AkiraEndo發(fā)現(xiàn)了他汀

1977年Grüntzig進(jìn)行了第一例PTCA……第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1961年，F(xiàn)ramingham心臟研究

然而，有一個(gè)比以上更為重要的“大”發(fā)現(xiàn)，

卻總是被忽略，這就是1961年Framingham心

臟研究首次提出“心血管危險(xiǎn)因素”概念，證明

了心血管疾病的發(fā)生是多種危險(xiǎn)因素綜合作用

的結(jié)果，從而開創(chuàng)了心血管病防治的先河。第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

在上世紀(jì)三十年代，著名的心臟病專家PWWhite教授就說過：高血壓可能是一種重要的代償機(jī)制，我們不應(yīng)該干預(yù)它……。令人難以置信的是，當(dāng)時(shí)這是一種普遍觀念，造成了一個(gè)高血壓“無需治療”的時(shí)代，也使美國心血管病的發(fā)病率陡然上升。

典型的例子是，當(dāng)時(shí)的美國總統(tǒng)羅斯福血壓＞

200/100mmHg，而總統(tǒng)的醫(yī)生卻宣稱總統(tǒng)健康狀況良好。直到1945年4月12日，羅斯?？偨y(tǒng)終因血壓過高而死于腦出血……第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天FraminghamHeartStudy

1948年，美國在馬

塞諸塞州的一個(gè)名為Framingham小鎮(zhèn)成立了FraminghamHeartStudy（弗明漢心臟研究所），啟動(dòng)了一項(xiàng)Framingham心臟研究。

從此，一個(gè)小鎮(zhèn)的研究開啟了全球心血管領(lǐng)域新的歷史。第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

1961年，F(xiàn)raminghamHeartStudy學(xué)者肯定了高血壓與高膽固醇血癥對冠心病的影響，并首次將危險(xiǎn)因子（RF，riskfactor）作為一個(gè)顛覆性的概念提出。此后，逐步確立了多種現(xiàn)已熟知的RF，開創(chuàng)了心血管病的流行病學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)。第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

如今，幾乎所有人都可以說出一些危險(xiǎn)因素，如“三高”，即高血壓、高血脂和高血糖，或“五高”即加上年齡大和體重超標(biāo)等。加上吸煙，缺乏運(yùn)動(dòng)，情緒緊張等。

Framingham心血管疾病危險(xiǎn)因素包括：

可改變危險(xiǎn)因素和不可改變危險(xiǎn)因素

可改變的危險(xiǎn)因素包括：血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖/超重、吸煙、高鹽飲食、缺乏體力活動(dòng)等，

不可改變危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別、種族、家族史等。第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Framingham危險(xiǎn)評分

Framingham危險(xiǎn)評分就來源于FraminghamHeartStudy，是基于以上心血管危險(xiǎn)因素，計(jì)算個(gè)體未來十年冠心病發(fā)病幾率。高危因素：糖尿??；確診的冠心病，外周血管動(dòng)脈硬化、腹主動(dòng)脈瘤和中風(fēng)等。具有高危因素中任何一項(xiàng)者在十年中發(fā)生心臟病或心臟病復(fù)發(fā)的可能性>20％。主要危險(xiǎn)因素：男性>45歲，女性>55歲；吸煙、高血壓、高密度脂蛋白<40mg/dl等；。具有0～1個(gè)主要危險(xiǎn)因素者十年心臟病危險(xiǎn)>10％，具有2項(xiàng)，或2項(xiàng)以上主要危險(xiǎn)因素者十年心臟病危險(xiǎn)可以是<10％，10～20％，或>20％。第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Framingham心臟研究的意義

研究顯示，高血壓、糖尿病、吸煙是心血管疾病最重要可改變危險(xiǎn)的因素。綜合控制多重可改變的危險(xiǎn)因素可明顯降低心血管疾病的發(fā)病率。如降壓、降膽固醇、抗血小板，可使冠心病的發(fā)病率下降約50%。

“Framingham心臟研究”具有里程碑意義，最直接的結(jié)果就是從七十年代末開始，美國的心血管病死亡率從上升達(dá)到持續(xù)而平穩(wěn)的下降，出現(xiàn)“拐點(diǎn)”。許多國家學(xué)習(xí)這個(gè)經(jīng)驗(yàn)，波蘭從1991年開始，也出現(xiàn)了心血管事件的“拐點(diǎn)”，又如芬蘭等等……

第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天降膽固醇、抗血小板藥物幾

乎成為了心血管病人的基本藥物，或者是標(biāo)準(zhǔn)配置。

Framingham心臟研究的意義

此后的半個(gè)世紀(jì)，直到現(xiàn)在，每個(gè)心血管病人的處方上，都不難發(fā)現(xiàn)降壓、降膽固醇、抗血小板藥物的身影，因?yàn)閷τ谛呐K疾病的預(yù)防和治療就是圍繞著控制危險(xiǎn)因素展開的，降壓、第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

是否嚴(yán)格控制包括高血壓、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素，就能完全阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，徹底杜絕心血管疾病發(fā)病，讓整個(gè)心腦血管疾病的預(yù)防和治療高枕無憂呢？

研究表明，即使嚴(yán)格按照指南治療傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，但仍有50%的患者心血管疾病仍在進(jìn)展。第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管疾病是如何發(fā)生發(fā)展的？——心血管事件鏈第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管事件鏈

1991年著名學(xué)者Dzau和Braunwald提出心血管事件鏈，將現(xiàn)代心血管病作為一個(gè)整體進(jìn)行防治。

多種危險(xiǎn)因素例如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮損害、動(dòng)脈粥樣硬化和左心室肥厚，直到發(fā)生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡。

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這個(gè)鏈條的最早環(huán)節(jié)是導(dǎo)致心血管發(fā)病的一系列危險(xiǎn)因素，始動(dòng)因素可能不同，有高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、吸煙或同時(shí)合并多個(gè)危險(xiǎn)因素，但是在過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的持續(xù)推動(dòng)下，殊途同歸，最終都沿著同一個(gè)軌跡，環(huán)環(huán)推進(jìn)，發(fā)展到終末期心臟病。

始動(dòng)危險(xiǎn)因素越多，推手越多，形成的合力越大，“心血管事件鏈”演進(jìn)的越快，急性血管事件和終末期心臟病出現(xiàn)的越早。第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管事件鏈終末期心臟病心律失常心力衰竭ACS/腦卒中危險(xiǎn)因素（高血壓、血脂異常，糖尿病、胰島素抵抗、吸煙）內(nèi)皮功能不全動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管缺血心絞痛/TIA第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化與心血管事件心血管急性事件的重新認(rèn)識(shí)—從“管腔到管壁”

過去在臨床中，人們更多關(guān)注的是管腔，關(guān)注管腔狹窄極其受累器官的缺血程度。認(rèn)為“血流機(jī)械性阻塞效應(yīng)”，導(dǎo)致了缺血性血管事件。后來發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引起的嚴(yán)重狹窄的血管，可通過“血管重塑”，出現(xiàn)“被動(dòng)性擴(kuò)張”，反而沒有出現(xiàn)急性的“血管事件”；

反之，發(fā)生“血管事件”較多的竟是非阻塞小斑塊。隨著對動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到動(dòng)脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)资莿?dòng)脈管壁內(nèi)形成的斑塊。第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)脈粥樣硬化與心血管事件

心血管事件的真正元兇—“易損斑塊”：

因?yàn)樵趧?dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，1755年首先使用“動(dòng)脈粥樣化”來描述，它源于拉丁語，意思是“充滿粥樣膿液的腫瘤”。后來，人們認(rèn)識(shí)到疾病進(jìn)展的鈣化變硬過程，1940年，改稱“動(dòng)脈粥樣硬化”。不過，忽略了活動(dòng)性斑塊的脂肪碎片即“軟斑”，也正是這些“易損斑塊”成了我們當(dāng)前關(guān)注的熱點(diǎn)。

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易損斑塊是指那些不穩(wěn)定和有血栓形成傾向的斑塊，是動(dòng)脈粥樣硬化急性事件最主要的深層原因。研究表明，約70%－80%的動(dòng)脈硬化血栓形成是由于輕、中度狹窄的動(dòng)脈斑塊的破裂、繼發(fā)血栓形成所致。

動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性疾病，斑塊的進(jìn)展破裂是導(dǎo)致事件的罪魁禍?zhǔn)住Ｈ绻唤Y(jié)合適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，斑塊將始終是處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)，尚不能有效穩(wěn)定易損斑塊，還有50%的心血管發(fā)病率？這就給了我們一個(gè)疑問，防控心血管疾病，治療模式能否突破，是否能做的更好？第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天心血管疾病防控的新理念

從“控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)”到“強(qiáng)化治療以穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊”

以控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)，患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊仍在進(jìn)展，而以他汀為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療方案，斑塊進(jìn)展率迅速降低甚至逆轉(zhuǎn)。他汀藥物在近些年的研究中其抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石作用逐漸被廣泛的臨床醫(yī)生認(rèn)可，對于減少心血管事件的效果已經(jīng)超越了現(xiàn)在已知的其他任何類型的藥物。第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

他汀藥物效果的主要指標(biāo)是以LDL-C的水平是否達(dá)標(biāo)

強(qiáng)化降脂判斷標(biāo)準(zhǔn)：

高?；颊週DLC降至<2.6mmol/L

極高?；颊週DLC<2.0mmol/L

高?；蛑械雀呶；颊週DLC水平降低30%～40%。第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化治療方案

降脂：無論LDL-C水平是否達(dá)標(biāo)，直接將斑塊進(jìn)展患者的他汀增至最大可耐受劑量（阿托伐他汀80

mg/d）；如斑塊仍進(jìn)展，加用依折麥布10

mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸（非糖尿病患者）或非諾貝特（糖尿病患者）。

降壓：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB（除非有禁忌證）。

降糖：有胰島素抵抗的非糖尿病患者，加用二甲雙胍或吡格列酮。

抗血小板：所有患者均接受抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量。第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

強(qiáng)化治療是進(jìn)一步LDL-C降低獲益嗎？NO!

動(dòng)脈粥樣硬化遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜得多，LDL-C是最重要的危險(xiǎn)因素之一，但還有許多其他因素推動(dòng)斑塊的進(jìn)展。

他汀是通過多種途徑“穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊”的。他汀類藥物除了降脂作用外，還具有降低炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮素表達(dá)，減少血管平滑肌細(xì)胞增殖、膠原的作用和金屬基質(zhì)蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化；同時(shí)可增加內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目和內(nèi)皮功能。因此強(qiáng)化的他汀治療其實(shí)是在原有的危險(xiǎn)因素控制條件下，更有針對性對動(dòng)粥粥樣硬化斑塊進(jìn)行管理，使斑塊趨于穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)。第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化他汀方案（控制危險(xiǎn)因素+強(qiáng)化他?。?/p>

理念轉(zhuǎn)變視角轉(zhuǎn)變：過去：關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化管腔現(xiàn)在：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

策略轉(zhuǎn)變：過去：積極控制危險(xiǎn)因素防治管腔狹窄現(xiàn)在：在積極控制危險(xiǎn)因素如血壓、血糖、禁煙的基礎(chǔ)上，使用他汀強(qiáng)化治療穩(wěn)定易損斑塊

第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

強(qiáng)化他汀方案能否徹底杜絕心血管疾病發(fā)生，一勞永逸？

研究發(fā)現(xiàn)，盡管當(dāng)前臨床標(biāo)準(zhǔn)治療策略更加積極，但仍有許多患者仍存在發(fā)生剩留大血管事件（如心肌梗死、卒中）與罹患微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變）的風(fēng)險(xiǎn)。第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天重視心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)高水平甘油三酯（TG）和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均為獨(dú)立于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的心血管事件致病因子，即致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常（TG升高、HDL-C降低）與剩留血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。在廣泛應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療的今天，仍有相當(dāng)多的心血管事件未得到有效控制（剩留血管風(fēng)險(xiǎn)）。他汀在動(dòng)脈粥樣硬化治療的道路上似乎已經(jīng)盡其所能，未來的抗動(dòng)脈粥樣硬化探索之路可能需要轉(zhuǎn)換思路。第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天他汀+貝特他汀聯(lián)合貝特：臨床獲益更大他汀和貝特能夠降低極低密度脂蛋白并升高載脂蛋白A1，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠降低LDL-C、TG，升高HDL-C，改善LDL-C顆粒大小特性并預(yù)防脂蛋白氧化疊加作用，既可達(dá)到積極降脂目標(biāo)，又可平衡調(diào)整血脂譜。對于混合型血脂異?；颊?，特別是對于具有高LDL-C和致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常特征的冠心病患者，他汀與貝特聯(lián)合應(yīng)用對于糖尿病血管并發(fā)癥具有積極而重要的防治作用。第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天他汀+貝特

他汀聯(lián)合貝特：安全性良好非諾貝特幾乎不影響他汀代謝的各個(gè)通路非諾貝特與他汀聯(lián)用安全性良好，1998年至2002年間FDA接到的關(guān)于貝特與他汀聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生橫紋肌溶解報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，接受聯(lián)合治療的221例患者無1例出現(xiàn)橫紋肌溶解事件。中國血脂異常防治指南（2007）指出,他汀和貝特藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善血脂譜，適用于致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其是糖尿病和代謝綜合征時(shí)伴有的血脂異常。第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天新近公布的ACCORD研究結(jié)果再次證實(shí)，非諾貝特可減少大血管事件發(fā)生率約31%。采用非諾貝特聯(lián)合他汀治療較單用他汀可更全面改善血脂，不僅使致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常（高TG、低HDL-C）引發(fā)的大血管風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，還減少了微血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天關(guān)注血小板抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療可分為阻止動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展和抗血栓治療兩類。前者主要是穩(wěn)定斑塊，后者為抗栓治療，是預(yù)防血管腔阻塞而引發(fā)的急性血管事件（心肌梗塞/腦卒中）。在一種或多種抗血小板藥物治療下而未能達(dá)到預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)和未能有效預(yù)防血栓性事件，則稱為“血小板抵抗”，實(shí)質(zhì)是患者對抗血小板治療的反應(yīng)性降低。涵蓋阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板藥物抵抗。第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預(yù)策略

提高依從性

事實(shí)上，臨床研究中因不能確保研究對象的依從性，同時(shí)確實(shí)有患者因擔(dān)心藥物不良反應(yīng)或重視程度不夠而導(dǎo)致服藥依從性的降低，因此目前的血小板藥物抵抗的發(fā)生率可能被高估。無論如何，長期規(guī)范性的用藥是發(fā)揮作用首要條件。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預(yù)策略

避免藥物的相互影響

NASID類藥物可競爭性抑制阿司匹林作用位點(diǎn)，干擾COX-1的乙?；史冒⑺酒チ謺r(shí)因避免服用此類藥物。再者，對于氯吡格雷而言，其發(fā)揮作用需經(jīng)P450相關(guān)酶的代謝，主要為2C19和3A4，因此同樣經(jīng)過上述酶代謝的藥物均可對氯吡格雷的抑制血小板作用造成不同程度的影響。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預(yù)策略

提高藥物劑量

研究表明，在一定程度上，抗血小板藥物存在較為明確的量效關(guān)系，因此，加大藥物劑量較為可行且經(jīng)濟(jì)。臨床應(yīng)用時(shí)，針對不同患者尋找一個(gè)個(gè)體化最佳劑量，亦是今后研究的目標(biāo)。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天血小板藥物抵抗的干預(yù)策略

聯(lián)合用藥

增加不同機(jī)制的抗血小板藥物。如在阿司匹林抵抗的患者中，氯吡格雷可減少膠原及ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。

近來新型ADP受體拮抗劑Prasugrel（普拉格雷）進(jìn)行了多項(xiàng)研究。TIMI44研究發(fā)現(xiàn)普拉格雷l60mg負(fù)荷劑量與氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量相比，前者顯示出更強(qiáng)的血小板抑制能力，10mg/d的維持劑量也比150mg/d維持劑量的氯吡格雷的效果要好。但是更換藥物無論從經(jīng)濟(jì)上還是效益上均需要更多的研究來評估及驗(yàn)證。第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天關(guān)注尚不能確定的危險(xiǎn)因素尿酸：心血管病危險(xiǎn)因素中的板凳隊(duì)員

尿酸與心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究主要集中在尿酸和代謝危險(xiǎn)因素的關(guān)系上，包括肥胖狀態(tài)、血脂異常、血糖代謝異常、血壓升高，這些危險(xiǎn)因素常常聚集存在，而其共同的根源是胰島素抵抗。尿酸可能參與炎癥過程，或是炎癥標(biāo)記物。

關(guān)于尿酸與心血管病急性事件發(fā)病危險(xiǎn)的研究很多都得到陽性的結(jié)論，在目前發(fā)表的十幾項(xiàng)大型前瞻性流行病學(xué)研究結(jié)果中，大部分都發(fā)現(xiàn)尿酸是心血管病事件(冠心病和腦卒中)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但美國著名的Framingham研究和ARIC研究均未發(fā)現(xiàn)尿酸是冠心病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

目前尿酸與心血管病的關(guān)系中許多