促排卵藥物的合理應用

關于促排卵藥物的合理應用卵泡發(fā)育生理卵泡發(fā)育受HPO軸及局部環(huán)境的調節(jié)第2頁,共62頁，2024年2月25日，星期天卵泡發(fā)育經歷始基卵泡、竇前卵泡、竇狀卵泡及排卵前卵泡4個階段第3頁,共62頁，2024年2月25日，星期天隨年齡增長，卵泡數逐漸減少第4頁,共62頁，2024年2月25日，星期天卵泡發(fā)育異常—無排卵或稀發(fā)排卵WHO分類：I型：下丘腦-垂體型，低Gn，低E，PRL高或正常II型:正常Gn或高LH，E不低各種月經失調（eg無排卵性功血，黃體功能不足，

PCOS）

III型:POF，高FSH，

PRL正常第5頁,共62頁，2024年2月25日，星期天促排卵適用于女性排卵障礙所致的不孕癥正常排卵婦女的ART治療第6頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)排卵—治療女性無排卵或稀發(fā)排卵在監(jiān)測下用藥物直接或間接刺激卵泡發(fā)育，

獲取單個或少量卵子第7頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)排卵的藥物選擇口服：氯米芬（CC）：有較強的抗雌激素效應和較弱的雌激素作用機制：作用于下丘腦部位，與雌激素競爭受體，抑制雌激素的負反饋，刺激內源性GnRH釋放，促進腦垂體分泌FSH及LH適用于：體內有一定雌激素水平，HPO軸功能正常的患者用法：D3-5開始，50-150mg/d,共5天第8頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)排卵的藥物選擇口服：

來曲唑（LE）：芳香化酶抑制劑，無外周抗雌激素作用特點：無CC的抗雌激素效應，對子宮內膜無影響。排卵率和周期妊娠率與CC相似用法：D3-5開始，2.5～5mg/d,共5天前瞻性研究：來曲唑5mg/d-----理想的促排劑量可獲得更高的妊娠率

（Al-FadhliR,etal.2006）溴隱亭：治療高PRL血癥性無排卵第9頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)排卵的藥物選擇注射：促性腺激素（Gn）：FSH、LH、HMG、HCG適用于：低Gn低E，耐CC的PCOS，IVF-ET

特點：排卵率大于80%，妊娠率可達每周期10-40%

缺點：價格貴，可能并發(fā)OHSS/多胎風險促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖治療下丘腦性不排卵促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a；GnRH-anti）第10頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)排卵的方案選擇治療女性無排卵或稀發(fā)排卵：

CCCC/HCGCC/HMG/HCGHMG/HCG第11頁,共62頁，2024年2月25日，星期天雌激素水平的評估與目的評估方法*黃體酮撤退試驗*血清雌激素測定目的---決定促排卵方法

CC?LE?Gn?第12頁,共62頁，2024年2月25日，星期天控制性超排卵—

輔助生殖技術的治療方案指在嚴密監(jiān)控下用藥物誘發(fā)多個卵泡發(fā)育和成熟目的：獲得理想的卵泡數、成熟卵母細胞數，增加胚胎凍存機會，提高累積妊娠率方案：

GnRH激動劑長方案、短方案、超長方案、超短方案

GnRH拮抗劑方案第13頁,共62頁，2024年2月25日，星期天超促排卵與卵巢反應性卵巢反應性---指在控制性超促排卵過程中，卵巢對促性腺激素的反應大致分為三類：*高反應：獲卵數>15或PeakE2>3,000-5000pg/ml*正常反應*反應不良：獲卵數下降。表現為HCG日成熟卵泡數＜3個，或PeakE2＜500pg/ml，或前次IVF-ET周期取卵數≤3-5個第14頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘導排卵藥物的合理使用明確促排目的，嚴格掌握適應癥誘導排卵的監(jiān)測預防及控制誘導排卵并發(fā)癥第15頁,共62頁，2024年2月25日，星期天WHOI型：功能性下丘腦性閉經原因：主要和應激有關高危因素：精神應激

體重急劇下降

神經性厭食

長期劇烈運動第16頁,共62頁，2024年2月25日，星期天功能性下丘腦性閉經—治療正常飲食，增加體重，心理治療

(Wiksten-Almstr?merM,etal.2008;BergaSL,etal.

2003）促排前人工周期治療GnRH脈沖治療：首選Gn：用于GnRH脈沖治療失敗者

起始劑量一般2支/d(150IU/d)黃體支持回顧性研究顯示：

GnRH脈沖治療及Gn可使排卵率達93-97%，累計妊娠率達90%，但多胎妊娠率較高第17頁,共62頁，2024年2月25日，星期天WHOI型:垂體性閉經原因：垂體損傷（egSheehan綜合征，手術）垂體腫瘤空蝶鞍綜合征促排卵治療僅限于垂體損傷病人

Gn——首選（用法及效果與下丘腦閉經患者類似）甲狀腺素和皮質激素：伴有甲狀腺、腎上腺功能低下者第18頁,共62頁，2024年2月25日，星期天WHOII型:無排卵功血對有生育要求育齡婦女，經止血、調經后需促排卵

CC:一線治療

總排卵率達80%，累計妊娠率40-60%來曲唑

有效排卵率70-84%,每周期妊娠率為20-27%

（HolzerH,etal.2006）Gn：二線治療—單用或聯合應用第19頁,共62頁，2024年2月25日，星期天WHOII型:黃體功能不足

-----------促進卵泡發(fā)育及排卵

CC---首選

HCG：促卵泡中期LH峰其它：黃體刺激及替代

OC預處理×3月第20頁,共62頁，2024年2月25日，星期天WHOII型:

PCOS

PCOS促排指南

(VauseTD,etal.Ovulationinductioninpolycystic

ovarysyndrome.JObstetGynaecolCan.2010)

1.超重的PCOS患者：首先降低體重，鍛煉，調整生活方式

(II-3A)

2.CC:一線治療，PCOS最有效誘導排卵治療

(I-A)

3.二甲雙胍聯合CC：相比單用CC，增加排卵率及妊娠率，但并不改善活產率(I-A)

對CC抵抗患者，應添加二甲雙胍治療(I-A)

第21頁,共62頁，2024年2月25日，星期天4.Gn：二線治療

應密切監(jiān)測，注意多胎妊娠及OHSS等并發(fā)癥風險

(II-2A)5.腹腔鏡卵巢打孔術：CC抵抗、特別是并存其它手術指針PCOS

(I-A)

每側打孔：建議4個注意：打孔數不宜過多，打孔不宜過深，功率不宜過大6.IVF:Gn治療失敗或存在其它IVF指針的PCOS患者

(II-2A)WHOII型:PCOS

PCOS促排指南

(VauseTD,etal.Ovulationinductioninpolycystic

ovarysyndrome.JObstetGynaecolCan.2010)

第22頁,共62頁，2024年2月25日，星期天高PRL血癥性無排卵的治療

溴隱亭：首選治療用法：小劑量開始,逐漸加量根據血催乳素下降情況調整最佳劑量60%～85%患者服藥后可使PRL降至正常70%～90%的患者服藥6～8周后可恢復排卵第23頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一線促排卵藥物：LEorCC？

無排卵及CC抵抗的PCOS患者：LE排卵率及妊娠率增加

（BegumMR,etal.FertilSteril.2009;EckmannKR,etal.AnnPharmacother.2009）

對內膜影響：

LE與自然周期類似（CortinezA,etal.FertilSteril.2005）

LE與CC周期相比,子宮內膜厚度增加,妊娠率增高

(HolzerH,etal.FertilSteril.2006)

LE與FSH聯合,減少FSH用量,不影響妊娠率

但是，仍有研究指出LE與CC促排效果無差異

(BadawyA,FertilSteril.2009)LE能否代替CC成為促排卵的一線用藥，仍需要大規(guī)模前瞻性研究(KamathMSetal.ReprodBiolEndocrinol.2011)

爭議第24頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘導排卵藥物的合理使用明確目的，嚴格掌握適應癥誘導排卵的監(jiān)測預防及控制誘導排卵并發(fā)癥第25頁,共62頁，2024年2月25日，星期天促排卵的監(jiān)測監(jiān)測方法：基礎體溫（BBT)測定宮頸粘液檢查B超監(jiān)測血激素測定尿LH測定第26頁,共62頁，2024年2月25日，星期天基礎體溫雙相基礎體溫單相BBT---內分泌的眼睛第27頁,共62頁，2024年2月25日，星期天BBT雙相，黃體期短BBT雙相，黃體萎縮不全BBT---內分泌的眼睛第28頁,共62頁，2024年2月25日，星期天宮頸粘液檢查——

Insler評分評分粘液量拉絲度羊齒狀結晶宮頸口0無無不定型閉1少至陰道1/4細，無分枝微開2中至陰道1/2部分分枝松3多達陰道口分枝粗大開第29頁,共62頁，2024年2月25日，星期天B超監(jiān)測—動態(tài)監(jiān)測卵泡生長發(fā)育情況正常卵泡發(fā)育及排卵：排卵特征：數小時內卵泡明顯變小，壁塌陷，形態(tài)不規(guī)則，卵泡內見密度較高光點，繼續(xù)監(jiān)測見黃體現象；20%出現盆腔少許積液卵泡發(fā)育異常：（1）小卵泡周期（2）無排卵周期排卵異常（1）黃素化未破裂卵泡綜合征（LUFS）（2）卵泡囊腫第30頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

血激素測定E2、P、LH測定的時期第31頁,共62頁，2024年2月25日，星期天誘導排卵藥物的合理使用明確目的，嚴格掌握適應癥誘導排卵的監(jiān)測預防及控制誘導排卵并發(fā)癥第32頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

誘導排卵的并發(fā)癥

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

多胎妊娠

流產

異位妊娠

黃體功能不全

出生缺陷

腫瘤……第33頁,共62頁，2024年2月25日，星期天卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

主要且嚴重的并發(fā)癥(醫(yī)源性)

總體發(fā)生率約20%中度3-6%，重度0.5-2%

我院2006-2011年IVF中、重度OHSS發(fā)生率<2%第34頁,共62頁，2024年2月25日，星期天OHSS病理生理

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）血管內皮生長因子炎性介質和細胞因子血容量下降，第三腔隙液體積聚，張力性腹水-------OHSS毛細血管通透性增加Gn及HCG的應用少尿、氮質血癥、電解質紊亂、低血容量性休克、血栓第35頁,共62頁，2024年2月25日，星期天OHSS的病理基本病理變化：卵巢增大

主要表現：雙側卵巢多個卵泡或黃素囊腫伴間質水腫第36頁,共62頁，2024年2月25日，星期天卵巢增大、肝區(qū)積液第三腔隙積液第37頁,共62頁，2024年2月25日，星期天重度OHSS，ET后65天第38頁,共62頁，2024年2月25日，星期天OHSS病情分級與治療原則

分度臨床表現和激素水平卵巢大小

治療原則

輕度輕度腹脹、下腹不適。E2>1500pg/ml直徑小于5cm觀察，對癥處理

中度腹脹加重。出現腹水。E2>3000pg/ml直徑在5~12cm之間觀察，對癥處理，必要時住院

重度明顯的腹脹，腹水和胸水，血液濃縮，電解質紊亂，少尿或無尿，嚴重者可出現DIC，低容量性休克。直徑大于12cm嚴密觀察，住院治療第39頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

B超引導下穿刺卵泡、積液

嚴密的監(jiān)控糾正低血容量降低毛細血管通透性(激素、PG拮抗劑)如發(fā)生卵巢蒂扭轉、壞死等，手術治療

OHSS的治療方法應用肝素終止妊娠第40頁,共62頁，2024年2月25日，星期天OHSS的預防

——很重要1個體化用藥2取消周期3改變hCG注射4.Coasting療法與早期卵泡抽吸術5.胚胎冷凍與靜脈輸注人血白蛋白

第41頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

多胎妊娠多胎妊娠：一次妊娠宮腔內同時有兩個或兩個以上胎兒發(fā)生率：自然受孕：1%CC促排：5-10%

Gn促排：20—40%IVF：20-50%

第42頁,共62頁，2024年2月25日，星期天雙胎三胎（其中兩胎為單卵雙胎）四胎第43頁,共62頁，2024年2月25日，星期天多胎妊娠的并發(fā)癥母體并發(fā)癥：

妊娠期高血壓疾病、妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)貧血

、羊水過多、胎膜早破

胎盤早剝、前置胎盤等

胎兒并發(fā)癥：

早產、胎兒生長受限

雙胎輸血綜合征臍帶異常、胎兒畸形等

第44頁,共62頁，2024年2月25日，星期天規(guī)范使用促排卵藥物

限制移植胚胎的數量選擇性單胚胎移植（eSET）選擇性單囊胚胚移植（SBT）凍胚ET多胎妊娠的預防第45頁,共62頁，2024年2月25日，星期天多胎妊娠的處理——減胎術減胎方式：B超引導下，經陰道或腹部，機械性或藥物性減胎時機：早發(fā)現，早減胎，孕8-12周減胎原則：首選單卵雙胎（MZ）孕囊減胎并發(fā)癥：流產(10%左右)

絨毛膜羊膜炎(偶有發(fā)生)第46頁,共62頁，2024年2月25日，星期天異位妊娠

自然妊娠異位妊娠發(fā)生率

0.3~1%再次宮外孕發(fā)生率

宮內外同時妊娠發(fā)生率

2/30000

IVF-ET

3~11%

10~20%

1%第47頁,共62頁，2024年2月25日，星期天宮內外同時妊娠B超：宮內、右輸卵管均見孕囊第48頁,共62頁，2024年2月25日，星期天宮內外同時妊娠，宮外間質部妊娠的處理

——腹腔鏡下妊娠異位病灶套扎法采用腹腔鏡下妊娠異位病灶套扎法，我們成功處理2例IVF術后宮內孕合并輸卵管間質部妊娠病人，術后成功妊娠并分娩。LangQin,ShangweiLi,a,andShiqiaoTan.

Laparoscopicloopligatureforselectivetherapyinheterotopicinterstitialandintrauterinepregnancyfollowingin-vitrofertilizationandembryotransfer.InternationalJournalofGynecology&Obstetrics

，101（1）：

80-81，2008.第49頁,共62頁，2024年2月25日，星期天流產發(fā)生率*自然妊娠：10-15%*IVF：15-23%

（Roset1996,Serour1998,Westergaard2000,KupkaandSchieve2003,Bryant2004.）危險因素

患者年齡、體重指數、多胎、胚胎染色體異常、黃體功能不足第50頁,共62頁，2024年2月25日，星期天黃體功能不足

卵泡液中GnRH抑制因子明顯增加促排卵

抽吸卵泡導致顆粒細胞過分丟失

處理：黃體支持黃體功能不足第51頁,共62頁，2024年2月25日，星期天目前沒有資料支持促排卵藥物與乳腺癌、子宮癌及卵巢癌存在必然聯系（PatDoyle等，2002；Elena等，1999；Louise等，2004；E.Gauthier等，2004，G.Chene等，2008）常見的出生缺限：

神經管畸形、消化道閉鎖和尿道下裂，發(fā)生率是正常的3倍

（A.Ericson,etal.2001）常規(guī)刺激方案較微刺激方案的胚胎非整倍體發(fā)生率升高（BaartEB,2007）腫瘤與出生缺陷第52頁,共62頁，2024年2月25日，星期天案例分析1:病史：何某，26歲，診斷為“無排卵功血”，經止血、調經后，因有生育要求于外院行促排卵治療。促排卵情況：第1周期：D5-9予CC50mg/d，未行BUS監(jiān)測，未孕第2周期：患者自己服用CC50mg/d,共20天，未行BUS監(jiān)測停經60+天BUS示：宮內早孕（四孕囊四胎芽）第53頁,共62頁，2024年2月25日，星期天分析：應用促排卵藥物時*教育并指導患者規(guī)范用藥*應用促排藥物，應在BUS監(jiān)測下進行，并參考BBT、尿LH等*對三胎以上的患者，應早發(fā)現，早減胎（孕8-12w）第54頁,共62頁，2024年2月25日，星期天案例分析2:病史：李某，25歲，外院診斷為“PCOS”，經達英-35、二甲雙胍治療3月后，因有生育要求于外院行促排卵治療。促排卵情況：D5-9予CC50mg/d，后行BUS監(jiān)測。

D15BUS示：EM5mm（單層），RO16*17mm卵泡，LO17*17mm,17*19mm卵泡當日予HCG6000uim，并囑同房。停經60+天BUS示：宮內早孕（兩孕囊三活胎）第55頁,共62頁，2024年2月25日，星期天分析：

誘發(fā)排卵周期，BUS