合成抗菌藥抗病毒藥

關(guān)于合成抗菌藥抗病毒藥化學(xué)治療藥抗腫瘤藥抗病毒藥抗艾滋病藥抗生素抗菌藥抗真菌藥抗寄生蟲藥第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天學(xué)習(xí)提要掌握磺胺類抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系及代表藥物磺胺甲噁唑和甲氧芐啶熟悉代謝拮抗的概念及其在磺胺類抗菌藥的應(yīng)用掌握喹諾酮抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系及代表藥物環(huán)丙沙星、左氧氟沙星熟悉抗結(jié)核藥物的分類及代表藥物異煙肼和利福平熟悉抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)分類，作用機(jī)制掌握抗真菌唑類藥物的構(gòu)效關(guān)系及代表藥物酮康唑和氟康唑結(jié)構(gòu)第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天磺胺藥的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)療法的新紀(jì)元使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑開辟了從副作用發(fā)現(xiàn)新藥的途徑以磺胺為標(biāo)志，藥物化學(xué)進(jìn)入黃金時代磺胺類藥物第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1932年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染1933年發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例百浪多息成為鏈球菌感染的處方藥1939年，獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎磺胺藥發(fā)現(xiàn)GerhardDomagk第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌活性2、百浪多息在體外無效，只有在動物體內(nèi)顯效3、從服藥病人的尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺4、磺胺在體內(nèi)外均有抑菌作用發(fā)現(xiàn)磺胺藥第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1908年，磺胺已經(jīng)被合成——染料中間體1946年，共合成了5500余種磺胺類化合物1948年，抗菌理論專著面世20余種在臨床上使用發(fā)現(xiàn)磺胺的飛速發(fā)展磺胺藥第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗作用機(jī)制Bell-Roblin：分子大小、電荷分布極為相似磺胺藥第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天二氫喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶對氨基苯甲酰谷氨酰胺二氫葉酸四氫葉酸輔酶F前體一碳轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)++提供一碳單位外源性二氫葉酸（人及其他動物）葉酸還原酶磺胺類藥物嘌呤嘧啶PABA偽磺胺藥作用機(jī)制第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制PABA和葉酸PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料葉酸是微生物生長的必要物質(zhì)也是人體必要物質(zhì)干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝：人體可從食物中攝取二氫葉酸；微生物對磺胺類藥物都敏感，且只能靠自身合成二氫葉酸磺胺藥第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（lethalsynthesis）,從而影響細(xì)胞的生長。代謝拮抗抗代謝物的設(shè)計：生物電子等排原理磺胺藥第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天磺胺藥磺胺嘧啶Sulfadiazine（SD）4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解酸堿性磺胺嘧啶理化性質(zhì)磺胺藥第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天磺胺嘧啶理化性質(zhì)磺胺藥酸堿性磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀抗菌、收斂抑制綠膿桿菌燒傷、燙傷創(chuàng)面抗感染磺胺嘧啶鋅燒傷、燙傷創(chuàng)面抗感染第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天磺胺藥磺胺甲噁唑sulfamethoxazole4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺1962年問世長效磺胺藥多與抗菌增效劑合用——復(fù)方新諾明第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天合成通法磺胺藥對乙酰氨基苯磺酰氯與雜環(huán)縮合第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系磺胺藥其他芳環(huán)或引入其他基團(tuán)活性降低或喪失單取代活性增加雜環(huán)取代更好改變藥動學(xué)性質(zhì)與氨基必須對位其他酰胺基團(tuán)活性降低可成鹽游離氨基或潛在的游離氨基是活性關(guān)鍵pKa在6.5-7.0，抑菌活性最強(qiáng)第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用時間短效：磺胺異噁唑中效：磺胺嘧啶長效：磺胺地托辛分類作用部位全身：磺胺異噁唑腸道：酞磺胺噻唑外用：磺胺醋酰鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)N1-取代N4-取代N1，N4-取代磺胺藥第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天抗菌增效劑代表藥物抗菌增效劑甲氧芐啶Trimethoprim（TMP）5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制二氫喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶對氨基苯甲酰谷氨酰胺二氫葉酸四氫葉酸輔酶F前體一碳轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)++提供一碳單位外源性二氫葉酸（人及其他動物）葉酸還原酶磺胺類藥物磺胺增效劑×嘌呤嘧啶PABA偽與磺胺藥連用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍與人的二氫葉酸還原酶的親和力比微生物弱上萬倍，所以影響小、毒性弱抗菌增效劑第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天合成路線抗菌增效劑第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天代謝:口服后幾乎可完全迅速吸收，分布于全身組織和體液應(yīng)用：與磺胺藥合用，呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎、敗血癥同類藥物：抗菌增效劑復(fù)方新諾明第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)重點(diǎn)藥物：磺胺類抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系抗代謝學(xué)說磺胺藥作用機(jī)制和抗菌增效劑增效原理第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天簡介1962年-1978年合成十多萬個喹諾酮類化合物十多種常用的喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。喹諾酮類喹諾酮類抗菌藥第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1萘啶酮酸先導(dǎo)化合物抗革蘭陰性菌2堿性、水溶性增加，抗菌活性增加抗革蘭陰性、陽性菌、綠膿桿菌3組織滲透性、藥代動力學(xué)強(qiáng)活性、廣譜喹諾酮類發(fā)現(xiàn)與發(fā)展第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星ciprofloxacin1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代--7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹諾酮類第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星哌嗪基氟原子二氫吡啶酮藥效基本結(jié)構(gòu)喹諾酮類第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星喹諾酮類第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天溶于醋酸，藥用鹽酸鹽環(huán)丙沙星喹諾酮類靶點(diǎn)：DNA回旋酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IV以氫鍵結(jié)合，使活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻兩性化合物第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天環(huán)丙沙星喹諾酮類脂肪烴——乙基、乙烯基、氟乙基；脂環(huán)烴——環(huán)丙基；芳基——苯基、2,4-二氟苯基空間位阻靶點(diǎn)結(jié)合部位抗菌活性必需氨基電性效應(yīng)和立體效應(yīng)F>Cl>CN>=NH2>=H五/六元雜環(huán)取代哌嗪取代基F,OCH3,Cl,NO2,NH2光毒性第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天金屬螯合光毒性藥物相互反應(yīng)中樞滲透性7-大體積取代基：T1/2增加X=N，生物利用度提高R1=環(huán)丙基，分布體積增加第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類左氧氟沙星levofloxacin第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天喹諾酮類總結(jié)喹諾酮抗菌藥的發(fā)展歷程、結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)藥物：第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天結(jié)核病結(jié)核桿菌：有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。結(jié)核病：癆病/“白色瘟疫”，是一種古老的傳染病，還是一種人畜共患傳染病.曾在全世界廣泛流行，曾經(jīng)是危害人類的主要?dú)⑹?。解放后人們的生活水平不斷提高，科學(xué)進(jìn)步，結(jié)核已基本控制。隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病又卷土重來，發(fā)病率愈演愈烈

世界衛(wèi)生組織于1993年宣布“全球結(jié)核病緊急狀態(tài)”，確定每年3月24日為“世界防治結(jié)核病日”本病病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床表現(xiàn)：多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物tuberculostatics第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天分類鏈霉素卡那霉素利福平合成抗結(jié)核藥物抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核藥物第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天異煙肼isoniazid4-吡啶甲酰肼雷米封（rimifon）抗結(jié)核藥物對結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，為抗結(jié)核病的首選藥物之一。特別適用于結(jié)核性腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作用，減少耐藥性。口服后迅速被吸收，食物可以干擾或延誤吸收，因此應(yīng)空腹使用。第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天還原性弱氧化劑會氧化本品與硝酸銀作用，析出銀H2NNHCOCH3乙酰肼肝毒性與銅、鐵、鋅離子等金屬離子配位螯合避免與金屬器皿接觸口服，空腹服用食物和耐酸藥物會干擾吸收抗結(jié)核藥物異煙肼第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天合成構(gòu)效關(guān)系R3=H有

抗結(jié)核活性R3=烷基、芳烷基無抗結(jié)核活性R1，R2=H、烷基、芳烷基有抗結(jié)核活性抗結(jié)核藥物異煙肼第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MetabolismofIsoniazid肝毒性第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天臨床上用其右旋體（活性為左旋體的200~500倍）。作用強(qiáng)度和鏈霉素相似，小于異煙肼。主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的結(jié)核病。可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。

鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride抗結(jié)核藥物第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

利福平

Rifampin

抗結(jié)核活性比利福霉素SV高32倍，但細(xì)菌對其耐藥性出現(xiàn)較快。在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾吸收，應(yīng)空腹服用。由于代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈桔紅色?？菇Y(jié)核藥物第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天淺表真菌感染皮膚、黏膜、皮下組織居住環(huán)境較差氣候潮濕生活質(zhì)量低下衛(wèi)生條件不好真菌感染深部真菌感染黏膜深部、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨骼抗生素免疫抑制劑白血病、艾滋病抗真菌藥物Antifungaldrugs第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天抗真菌藥物分類化學(xué)結(jié)構(gòu)1、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物2、唑類抗真菌藥物3、烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑4、不影響麥角甾醇的藥物第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天唑類抗真菌藥物簡介近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥——麥角甾醇生物合成抑制劑60年代末期問世——克霉唑、咪康唑隨后大量唑類藥物被開發(fā)淺表性真菌感染口服治療全身性真菌感染抗真菌藥物第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天唑類抗真菌藥的作用機(jī)制抑制真菌細(xì)胞中麥角甾醇的生物合成。第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

克霉唑Clotrimazole為廣譜抗真菌藥，主要用于治療皮膚念珠菌感染、黏膜念珠菌感染、陰道念珠菌感染所致的陰道炎。對滴蟲性陰道炎也有效?？诜蜢o脈注射給藥時，在體內(nèi)很快代謝失活，僅外用。

唑類抗真菌藥物第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天咪康唑Miconazole

為廣譜抗真菌藥，殺菌作用比克霉唑強(qiáng)，用于治療皮膚、粘膜真菌感染。第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

酮康唑Ketoconazole廣譜高效的咪唑類抗真菌藥物，口服生物利用度較好。既可以用于淺表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可口服又可外用。副作用較大，臨床應(yīng)用受到了限制。第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天氟康唑fluconazole輝瑞，80年代α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1-(1,2,4-三氮唑基)-甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇第50頁,共56頁，2024年2月25日，星期天對真菌的細(xì)胞色素P450有高度選擇性抑制麥角甾醇的生物合成作用部位14-甲基化甾醇與蛋白結(jié)合率較低生物利用