慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展

關(guān)于慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展HBV感染的流行情況

?全世界HBV感染者:3.5億

?中國HBV感染者:1.2億

?

慢性乙型肝炎:3000萬

?20%可發(fā)展為肝硬化

?1%－5%可發(fā)展為肝癌

第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎的特點(diǎn)慢性乙型肝炎HBV持續(xù)復(fù)制肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

慢性乙型肝炎的抗HBV治療

一.干擾素α

二.核苷類似物

三.免疫調(diào)節(jié)劑(一)非特異性免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑、中藥等。(二)HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑

Pre-S2和S蛋白疫苗

CTL多肽疫苗

DNA疫苗第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝

病情進(jìn)展的主要病因第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天HBeAg和肝癌的關(guān)系肝癌累積發(fā)生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210臺(tái)灣對(duì)11893例乙肝病人的長(zhǎng)期隨訪,研究HBeAg和肝癌的關(guān)系第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;肝硬化例數(shù)

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)

(+)2 134 6.8 3.5(+)

(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天抗病毒治療的一般適應(yīng)證

ALT≥2×ULN如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；ALT<2×ULN肝組織學(xué)：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；

具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結(jié)果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療。應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

干擾素治療慢性乙型肝炎普通

干擾素

聚乙二醇干擾素第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天普通

-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg陰性干擾素未治療12%對(duì)15個(gè)RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個(gè)月病人比例％第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天普通

-干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝薈萃分析HBVDNA-nALT兩者都應(yīng)答HBsAg-干擾素6-12個(gè)月對(duì)照組28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835患者%第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a和普通干擾素治療比較25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率n=46n=51n=51n=51HBVDNA轉(zhuǎn)陰率ALT正常率HBeAg轉(zhuǎn)換率25%25%n=46n=46n=51n=46第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天PEG-IFN

-2a治療的聯(lián)合應(yīng)答率*

顯著優(yōu)于普通干擾素12%28%24%?獲得應(yīng)答的病人*(%)4.5MIUIFN-2an=51n=46所有劑量組n=143?P=0.036Cooksleyetal.JVH2003第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天干擾素治療能顯著減輕肝組織炎癥Knodell指數(shù)下降Hepatology,1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景資料42例慢性乙肝患者6MU,tiw×24月隨訪12月以上*治療組治療前后對(duì)比P=0.01治療前治療后干擾素對(duì)照組治對(duì)照組療組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組對(duì)照組第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天干擾素治療患者的生存率更高累積生存率(%)02468 10 12

(年份)5075100治療組P=0.018對(duì)照組隨訪時(shí)間（年）Hepatology,1999,29:971-975第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天干擾素治療患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率降低HCC累積發(fā)病率(%)502502468 10 12

(年份)對(duì)照組P=0.013

治療組隨訪時(shí)間（年）Hepatology,1999,29:971-975第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天干擾素治療慢性乙型肝炎

根據(jù)5項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪（5-10年）研究結(jié)果：

干擾素治療完全應(yīng)答者的長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答率：80%-90%,HBsAg陰轉(zhuǎn)率：25%-65%，但亞洲患者極少陰轉(zhuǎn)

KorenmanJetal,AnnInternMed1991;114:629LauDT,etal,Gastroenterology1997;113:1660niederau,cetal,NEnglJMed1996;334:1422LokASF,etal,Gastroenterology1993;105:1833LinSM,etal,Hepatology1999;29:976

NEngJMed1996;334:1422Gastroenterology1997;113:1660Hepatology1997;26:1338Hepatology1999;30:257Gastroenterology1993;105:1833Hepatology1999;29:971Hepatology1997;26:1621第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天干擾素治療慢性乙肝小結(jié)持久完全應(yīng)答率：20-40%

幾點(diǎn)共識(shí)：

●

適應(yīng)證：ALT升高(>3-5

ULN)、HBeAg和HBVDNA陽性的慢性乙型肝炎

●

禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化

●

不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

●

劑量和療程：5MUtiw,療程：6個(gè)月

●

完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效

●

干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生

●

不良反應(yīng)較多、較大

第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結(jié)果27375456633842656977010203040506070809012345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT

1

ULN(n=41)ALT

2

ULN(n=26)第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒學(xué)應(yīng)答病毒反彈755025N=940/7肝癌應(yīng)答者中第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天拉米夫定長(zhǎng)期治療可延緩疾病進(jìn)展

野生型

(n=221)YMDD變異

(n=209)(49%)隨機(jī)化之后的時(shí)間(月)0510152025061218243036安慰劑(n=215)YMDD變異

野生型安慰劑5%13%21%疾病進(jìn)展的患者比例%第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT復(fù)常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(PCR方法<1000copies/mL)%第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝

5年研究結(jié)果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA

<1000拷貝/mLALT

正?；委煏r(shí)間(周)48961441924896144192n: 6958696555645364595567%24069%240第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天恩替卡韋治療48周時(shí)

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天恩替卡韋治療48周時(shí)組織學(xué)改善情況ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝

48周和96周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換比例P=0.33LVDETV患者比例％48周時(shí)96周時(shí)第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥

HBeAg陽性慢性乙肝患者累積e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%）GLOBE與015研究中，HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用替比夫定或拉米夫定治療2年。在這兩項(xiàng)研究接受替比夫定治療的患者中入組847名患者繼續(xù)替比夫定治療2年（2303研究），統(tǒng)計(jì)HBeAg陽性且未出現(xiàn)基因型耐藥患者中累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。替比夫定治療至4年患者的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐年增加第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天替比夫定一年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)25%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)*亞洲人群數(shù)據(jù)目前中國上市的核苷（酸）類似物共有四種。我們對(duì)其大型臨床研究中1年的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。素比伏?顯示出了高e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的優(yōu)勢(shì)。1年均為ITT分析，非頭對(duì)頭比較第