免疫細胞膜分子

關于免疫細胞膜分子概述組織相容性抗原：通過移植鑒定與組織相容性有關的抗原。代表同種特異性。主要組織相容性抗原系統(tǒng)MHS：能引起較強移植排斥反應的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：表達于脊椎動物有核細胞表面的一類具有高度多態(tài)性、含有多個基因座位，緊密連鎖的基因群。第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原。第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)MHC的基因構成與功能一.小鼠H-2復合體定位：第17號染色體構成：K、I、S、D/L等位基因區(qū)I第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：

K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈，各含20個以上的復等位基因，決定排斥反應是否發(fā)生。

Ⅱ類基因：

I位點I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈

I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：

S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫應答基因，immuneresponsegene),位于Ⅰ區(qū)

Ia抗原（I區(qū)相關抗原，Iregionassociatedantigen),Ir基因編碼產(chǎn)物第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天二.人類HLA復合體

定位：第6號染色體短臂分成三類基因區(qū)：

Ⅰ類基因：經(jīng)典—B、C、A位點非典型—E、F、G位點等產(chǎn)物能調節(jié)NK殺傷活性。

Ⅱ類基因：經(jīng)典—DP、DQ、DR位點非典型—DN、DM、DO位點等

Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等36

第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天LMP巨大多功能蛋白酶基因largemultifunctionalprotease降解內源性抗原肽。

TAP抗原肽運載體基因transportersofantigenpeptides內源性抗原提呈，將抗原肽轉運至內質網(wǎng)。第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Tapasin:TAP結合蛋白Cyp21:2l-羥化酶第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

（一）HLA-Ⅰ類分子的分布、結構和功能

1.分布：有核細胞、血小板和網(wǎng)織紅細胞表面。

2.存在形式：膜結合：不同的組織細胞表達Ⅰ類分子的量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟

(其次)，神經(jīng)組織(很少)?？扇苄裕捍嬖谟谘?、初乳和尿液等體液中。

瘧原蟲---紅細胞第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.結構：

二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆

鏈（重鏈）：

340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---

1、

2功能區(qū)，抗原結合部位；

3功能區(qū)，CD8分子結合部位；跨膜區(qū)胞內區(qū)

◆

2-微球蛋白（

2m）：分子量12kDa，不是MHC編碼的產(chǎn)物，由15號染色體基因編碼。(小鼠12號）它以非共價鍵與重鏈的胞外部分相互作用，不插入細胞膜而游離于細胞外，以非共價鍵附著于α3功能區(qū)上。β2微球蛋白與α1、α2、α3片段的相互作用對維持I類分子天然構型的穩(wěn)定性及其分子表達十分重要。

第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天長2.5nm、寬lnm、深1.1nm的槽狀結構，可與伸展的8肽或螺旋12肽組成的抗原多肽結合。第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

3.生物學功能：（1）參與內源性抗原的遞呈（誘導對病毒感染細胞和腫瘤細胞的殺傷和溶解）；6種MHC-I

（2）作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細胞的活化或抑制；（5）誘導同種移植排斥反應。誘導宿主抗移植物第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

（二）HLA-Ⅱ類分子的分布、結構和功能

1.分布：（1）APC---B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；

（2）激活的T細胞，精子和血管內皮細胞。

第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

2.結構：兩條異質多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：各230Aa

鏈：

1和

2功能區(qū)

鏈：

1和

2功能區(qū)

1和

1---抗原肽結合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；

2---CD4分子結合部位。第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天MHC-Ⅱ類分子結合的抗原肽較大，可達14個氨基酸的肽鏈。

α1和β1

第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

3.生物學功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應答調節(jié)---Ir基因產(chǎn)物調節(jié)；(immuneresponsegene,免疫相關基因).其編碼的抗原為Ia抗原(Iregionassociatedantigen),主要分布在B。（5）誘導同種移植排斥反應。移植物抗宿主同種異型抗原，可誘導同種反應的發(fā)生，典型的例子是體外的同種異型混合淋巴細胞反應和體內同種移植排斥反應。在這兩種情況下，反應性T細胞對非已MHC抗原的識別不受自身MHC限制。第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天免疫調節(jié)非T細胞（M?

、B細胞等）在體外能誘導自身T細胞發(fā)生增殖反應，稱為自身混合淋巴細胞反應（auto—logousmixedlymphocytereaction，AMLR）。在AMLR中非T細胞表面的刺激決定簇是HLA—DQ抗原。自身反應性T細胞激活后可表達HLA—DR抗原，后者又可作為刺激決定簇激活某些T細胞。一般認為，AMLR代表體內免疫細胞間的一種調節(jié)機制，有助于維持免疫自穩(wěn)，第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天受者第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天環(huán)孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)HLA多態(tài)性的遺傳特點一、單倍型遺傳

HLA復合體是緊密連鎖的，連鎖在一條染色體上的等位基因的特殊組合稱為一個單倍型（haplotype）。當親代的遺傳信息傳給子代的時候，HLA單倍型作為一個單位遺傳下去，子女的HLA染色體中，其中一個單倍型與父親相同，另一個與母親相同。

第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天在兄弟姐妹之間比較HLA單體型型別只會出現(xiàn)下列三種可能性：①兩個單體型完全相同的機率為25％。②兩個單體型完全不同的機率為25％。③有一個單體型相同的機率為50％。這一遺傳特點可應用于器官移植中供者的選擇和法醫(yī)中的親子鑒定。

第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

二、多態(tài)性：指隨機婚配的群體中存在兩種以上的等位編碼基因，原因——復等位基因（基因型可達108之多）數(shù)目2991

共顯性表達（表型的多樣化，達到107數(shù)量級）共有224個基因座位,其中128個為功能性基因,96個為假基因

A基因---約55種；

B基因---約50種；

C基因---約10種；

DR基因---約23種；

DQ基因---約9種；

DP基因---約6種。第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天三、連鎖不平衡性（linkagedisequilibrium）

HLA復合體上各等位基因都有各自的基因頻率。實際上，連鎖的基因不是隨機組合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。在HLA復合體中已發(fā)現(xiàn)有50對以上等位基因顯示連鎖不平衡。

PA2=0.30，PB46=0.05，理論PA2B46=0.015，實際P=0.04多態(tài)性與連鎖不平衡以一對矛盾形式在群體中存在。多態(tài)性使群體中的個體保持其個體特異性以相互區(qū)別，連鎖不平衡則造成某些個體間的相似甚至完全相同。

第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)HLA在醫(yī)學上的意義

一.器官移植移植成敗的關鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。HLA-II相匹配比I重要，DP對移植物長期存活有重要意義。例：腎移植---HLA－DR

、B、A。

第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

二.HLA與疾病的關系R.R(relativerisk，相對危險率)=R.R值越大相關性越強。>3有意義具有疾病相關HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發(fā)生該種疾病的機會。舉例：（1）91%以上的北美白人強直性脊柱炎與B27

（2）胰島素依賴性糖尿病（IDDM）與DR3、DR4

某些基因的存在反映了個體易感或抵抗某些疾病的傾向，而這些基因不一定是直接引起疾病的遺傳因素。(P+具有某種抗原的病人數(shù)，P-不帶此抗原的病人數(shù)

C+帶正常，C-不帶）。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。HLA-B27見于48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見于2%美國黑人對照者，則RR=45。P+×C-P-×C+第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天余60種疾病第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天強直性脊柱炎腰段強直性脊柱炎。椎體呈方形，小關節(jié)間隙狹窄或消失，關節(jié)面模糊不清。椎旁韌帶骨花練成竹節(jié)樣第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

三.HLA與腫瘤的關系

1.惡性腫瘤細胞---HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏，腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。實際應用：INF-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達

增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。

2.自身免疫?。篏raves病患者的甲狀腺上皮細胞、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽管上皮細胞、I型糖尿病患者的胰島β細胞等均可發(fā)現(xiàn)HLA-II類抗原異常表達。其機制可能是局部感染誘生IFN-γ,后者誘導II類抗原表達。

ThMHC與信號傳遞第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

四.HLA檢測在法醫(yī)學上的應用在基因和所編碼產(chǎn)物二個水平同時檢測HLA基因型，可進行親子關系及死亡者身份等方面的法醫(yī)學鑒定。

在中國人中,單獨使用HLAＡ,Ｂ,Ｃ分型排除親子關系的概率可達90%左右,超過ABO,MN,P,Rh,Lewis等11個紅細胞血型系統(tǒng)及Gm,Km,Bf,HP等8個血清型系統(tǒng)的總排除概率80%。1876年,Lombroso某些人具有犯罪本質,但并非所有該本質的都犯罪。實驗組HLAA3抗原頻率比正常對照組明顯增高,推測具有HLAA3基因座的人可能較對照組的人具有暴力傾向。HLAB15抗原頻率低于正常對照組的抗原頻率,即攜有該抗原的人群可能不易犯罪。第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天五.HLA分型在人類學研究方面的應用

HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達特點不同。如：中國人和日本人中A1極少;白種人極多；黑種人獨具AW43，卻無A11及B27。第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天一、器官移植排斥的類型

二、移植排斥的機制第四節(jié)移植免疫1954年，JosephE.Murray成功地進行第一例腎移植，NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988Elion(1/3),GeorgeH.Hitchings(1/3)免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)azathioprine。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天一、器官移植排斥的類型（一）宿主抗移植反應（hostversusgraftreaction，HVGR）受者對供者組織器官產(chǎn)生的排斥反應稱為宿主抗移植物反應。根據(jù)移植與宿主的組織相容程度，以及受者的免疫狀態(tài)，移植排斥反應主要表現(xiàn)為三種不同的類型。第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.超急排斥（hyperacuterejection）(1)一般在移植后24小時發(fā)生。(2)主要由于ABO血型抗體或抗MHC-I類抗體引起的。受者反復多次接受輸血，妊娠或既往曾做過某種同種移植，其體內就有可能存在這類抗體。(3)超急排斥一旦發(fā)生，無有效方法治療，終將導致移植失敗。第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.急性排斥（acuterejection）是排斥反應中最常見的一種類型，一般于移植后數(shù)天到幾個月內發(fā)生，進行迅速。細胞免疫應答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）細胞和CD8+Tc細胞是主要的效應細胞。第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.慢性排斥（chronicrejection）一般在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，主要病理特征是移植器官的毛細血管床內皮細胞增生，使動脈腔狹窄，并逐漸纖維化。慢性免疫性炎癥是導致上述組織病理變化的主要原因。第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天(二)移植物抗宿主反應（graftversushostreaction，GVHR）GVHR的發(fā)生需要一些特定的條件：宿主與移植物之間的組織相容性不合；移植物中必需含有足夠數(shù)量的免疫細胞；宿主處于免疫無能或免疫功能嚴重缺損狀態(tài)。GVHR主要見于骨髓移植后。此外，脾、胸腺移植時，以及免疫缺陷的新生兒接受輸血時，均可發(fā)生不同程度的GVHR。第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天二、移植排斥的機制（一）移植排斥的遺傳學基礎主要組織相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的動物中有不同的命名。人為人類白細胞抗原，即HLA抗原。小鼠為H-2抗原。狗為DL-A，雞為B系統(tǒng)。黑猩猩為ChLA等。引起移植免疫應答的抗原稱為移植抗原，又稱組織相容性抗原。根據(jù)抗原性的強弱及引起移植排斥反應的強度，組織相容性抗原又可分為主要組織相容性抗原和次要組織相容性抗原。第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天其他同種異型抗原人類ABO血型抗原某些組織特異性抗原移植排斥反應強度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內皮細胞（VEC）特異性抗原皮膚的SK抗原:SK抗原常與自身MHC抗原結合，以復合物的形式存在，可通過直接識別的方式激發(fā)受者T細胞介導的免疫應答，導致移植排斥反應的發(fā)生。第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.HLA及HLA抗原與移植排斥有關的主要是HLA-I類、II類基因編碼的HLA-I、II類抗原，這些分子都是糖蛋白。

HLA-I類抗原廣泛分布于白細胞等所有的有核細胞表面。HLA-II類抗原分布較局限，主要存在于B細胞、單核巨噬細胞系統(tǒng)的細胞，上皮細胞及內皮細胞表面。第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2.H-2和H-2抗原I類分子是Tc細胞識別的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一樣，小鼠H-2類抗原廣泛分布于各種組織、細胞的膜表面，不同的是小鼠成熟紅細胞表面也有H-2抗原，而人紅細胞表面不存在HLA抗原。H-2II類抗原也是選擇性地存在于B細胞和抗原呈遞細胞上。其它少數(shù)細胞，如內皮細胞、精子和激活的T細胞上也有H-2II類抗原的表達。II類抗原與處理過的外源性抗原肽結合，對激活TH細胞具有重要作用。因此也是移植排斥的重要抗原。第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3.次要組織相容性抗原某些純系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或從雌鼠移植到雄鼠的移植物不會受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相當高的排斥發(fā)生率。所以對這種不相容性的最簡單的解釋就是，Y染色體可以編碼一種決定組織相容性的抗原，即H-Y抗原，屬次要組織相容性抗原。次要組織相容性抗原可引起程度不同的，較弱的移植排斥反應，因此除同卵雙生子之間的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相當比例的排斥反應發(fā)生。第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天(二)、移植排斥的免疫學基礎同種異基因器官移植后，由于供、受者之間的組織相容性抗原不同，它們可以刺激相互的免疫系統(tǒng)，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1.細胞在移植排斥中的作用細胞免疫應答是移植排斥的主要機制；CD4+的TD細胞和CD8+的Tc細胞是主要的效應細胞。2.抗體在移植排斥中的作用抗體激活補體參與移植排斥抗體通過ADCC作用參與移植排斥增強抗體與移植排斥抗體參與排斥反應，但在某些條件下可保護移植物不被排斥，這種抗體稱為增強抗體?？膳c移植物上的抗原結合，但不激活補體，也不產(chǎn)生細胞毒，并可阻斷其它抗體或免疫效應細胞對移植物的攻擊，從而可防止或延緩排斥反應的發(fā)生，此類抗體又稱為封閉抗體.抗體還可與移植物釋放的大量可溶性抗原結合，形成免疫復合物，可封閉移植物抗原，從而阻止受者免疫細胞對移植物抗原的識別和攻擊，使移植排斥減弱或不產(chǎn)生，這種作用稱為免疫增強作用

第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

第五節(jié)其他細胞膜分子一、白細胞分化抗原二、粘附分子三、促有絲分裂原受體四、IgFc受體五、細胞因子受體六、羊紅細胞受體七、補體受體八、內分泌激素、神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽受體第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天本章學習要點：

1．MHC、HLA的概念；

2．HLA復合體的定位﹑結構及其編碼的產(chǎn)物；

3．HLA-I﹑II類抗原的分子結構﹑分布和主要功能；

4．HLA的醫(yī)學意義。第52頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)移植排斥的防止(不講）一、HLA配型器官移植的供、受者之間組織相容性程度越高，器官存活的機率就越大。因此，在器官移植前，慎重選擇供者是至關重要的。一般供者的ABO血型必需與受者一致，這是比較容易做到的。此外，供者的HLA組織型別也應盡可能與受者相近。一般有親緣關系的供、受者之間HLA型別相近的機會大