藥理學(xué)第血液系統(tǒng)藥

藥理學(xué)第血液系統(tǒng)藥作用于血液及造血器官的藥物一、抗凝血藥凝血過程內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：12個(gè)，前激肽釋放酶（Pre-K），激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肝素heparin〔來源和化學(xué)〕

存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，呈強(qiáng)酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)。分子量5～30ku〔體內(nèi)過程〕

高極性大分子，不易通過生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。T1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)。均勻分布于血漿、白細(xì)胞，能進(jìn)入胎盤、乳汁。第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天〔藥理作用〕

1.抗凝作用體內(nèi)、體外均有抗凝作用，延長(zhǎng)凝血時(shí)間。尚抑制血小板聚集。肝素的生物活性依賴于AT-Ⅲ，AT-Ⅲ與凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka及纖維蛋白溶酶緩慢結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制其活性。肝素與AT-Ⅲ結(jié)合后，使其構(gòu)形改變，活性部位充分暴露，與上述凝血因子的反應(yīng)速度提高1000倍。第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

肝素通過AT-Ⅲ滅活因子Ⅱa、ⅨaⅩa時(shí)，必須同時(shí)與AT-Ⅲ及因子結(jié)合；低分子量肝素滅活Ⅹa時(shí)，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可。第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2.降血脂作用釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎作用、抗血小板聚集和釋放、降低血液黏度及促纖溶作用。第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天〔應(yīng)用〕1.防治血栓形成和栓塞；2.心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治；3.各種原因所致的DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對(duì)已經(jīng)形成的血栓無效；4.體外抗凝心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查，血液透析等。第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天〔不良反應(yīng)〕1.自發(fā)性出血老年婦女、腎衰者易發(fā)生；嚴(yán)重出血的特效解救藥：魚精蛋白。2.長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)，偶有過敏。3.禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、高血壓者。第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天低分子量肝素LMWH

low-molecular-weightheparins

分子量5-6ku。作用特性：選擇性對(duì)抗凝血因子Ⅹa活性，對(duì)其他因子影響小。與肝素比較，優(yōu)點(diǎn)：

1)抗血栓作用比較強(qiáng)，而抗凝血作用比較弱。因?yàn)榉肿恿吭?ku以下的肝素，每個(gè)分子只含有16-20個(gè)單糖，這個(gè)長(zhǎng)度不足以與凝血酶結(jié)合，只能抑制因子Xa，但仍然有與ATⅢ結(jié)合所必須的五糖序列。

第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2)t1/2較長(zhǎng)，生物利用度大，劑量可以固定，可皮下注射，用法較簡(jiǎn)單；3)與血小板的親和力比較低，對(duì)血小板的功能影響比較小，并發(fā)血小板減少和出血的副作用比較少。4）比較安全，不必為防止出血而經(jīng)常進(jìn)行劑量監(jiān)測(cè)。

相同處：出血，血小板減少，過敏，禁忌證，過量解救藥。常用制劑：依諾肝素

enoxaparin替地肝素

tedelparin弗西肝素

fraxiparin第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天香豆素類coumarins

華法林

warfarin

雙香豆素

dicoumarol

醋硝香豆素

acenocoumarol〔體內(nèi)過程〕

華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合，t1/240h。雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天〔作用〕1.體外無抗凝作用，2.顯效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)?！沧饔脵C(jī)制〕拮抗Vit.K的作用。

肝臟合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)必須在氫醌型VK存在下，經(jīng)羧化酶作用，使谷氨酸的殘基

羧化，上述凝血因子才能活化。羧化反應(yīng)后，氫醌型VK轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧型VK，環(huán)氧型VK再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型VK，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止Vit.K的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉停驍嗔薞it.K的再利用，影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。對(duì)已經(jīng)具有活性的凝血因子無作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效－－顯效慢；停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需時(shí)間－－作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天〔應(yīng)用〕

防治血栓栓塞性疾病〔不良反應(yīng)〕1.過量出血2.皮膚壞死

3.致畸影響胎兒骨骼發(fā)育〔藥物相互作用〕

1.增強(qiáng)其作用藥：

1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細(xì)菌，使Vit.K生成減少；

2)阿斯匹林降低血小板聚集－協(xié)同作用；

3)保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來，游離型增多；第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

2.減弱其作用藥肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代謝。枸櫞酸鈉－－體外抗凝劑（sodiumcitrate）

其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中Ca2+，使凝血過程受阻。輸血時(shí)作為抗凝劑，2.5%枸櫞酸鈉10ml放入100ml血中。第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天二、抗血小板藥（一）抑制血小板代謝藥環(huán)加氧酶抑制藥

阿斯匹林aspirin[藥理作用和機(jī)制]:

使環(huán)加氧酶活性中心部位絲氨酸殘基發(fā)生不可逆乙?；磻?yīng)而抑制環(huán)加氧酶的活性,減少TXA2合成,發(fā)揮抗血小板聚集作用.

小劑量特異性抑制血小板的環(huán)加氧酶,減少TXA2產(chǎn)生,抑制血小板聚集.

大劑量可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中的環(huán)加氧酶,減少PGI2合成,促進(jìn)血小板聚集和釋放反應(yīng).第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（一）抑制血小板代謝藥2.TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制藥

雙嘧達(dá)莫dipyridamole（潘生丁persantin）

作用機(jī)制:1)可逆性抑制磷酸二酯酶,使血小板中的cAMP↑，2)增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2↑活性，3)輕度抑制血小板環(huán)加氧酶使TXA2合成↓,降低血小板的黏附,聚集及釋放功能.第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物

噻氯匹定

ticlopidine抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。

氯吡格雷

clopidogrel第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（三）凝血酶抑制藥

阿加曲斑

argatroban阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過量無對(duì)抗劑。水蛭素

hirudin直接與凝血酶的催化點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性。

基因重組水蛭素lepirudin

預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa受體）的配體有纖溶酶原、血管性血友病因子和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。

GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

GPⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體：阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）

非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等。抑制血小板聚集作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天三、纖維蛋白溶解fibrinolytics

使纖溶酶原→纖溶酶→降解纖維蛋白和纖維蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也稱血栓溶解藥（thrombolytics）。鏈激酶streptokinase

與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解。第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

治療血栓栓塞性疾病。i.v.治療A、V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞的冠脈再通，用于心梗早期治療。不良反應(yīng)：出血，用對(duì)羧基芐胺對(duì)抗，也有藥熱、皮疹等過敏反應(yīng)。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者。

尿激酶urokinase

可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。應(yīng)用、禁忌同鏈激酶，無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過敏者。第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天阿尼普酶

anistreplase

是鏈激酶以1:1分子比例與人賴－纖溶酶原形成的復(fù)合物，第二代溶栓藥。阿尼普酶在體內(nèi)去?；；c纖溶酶原的活性中心成可逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性。特點(diǎn)：易進(jìn)入血塊與纖維蛋白結(jié)合。用于急性心梗和其他血栓性疾病?？梢痖L(zhǎng)時(shí)間血液低凝狀態(tài)。第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天重組葡激酶

staphylokinase

從金黃色葡萄球菌中分離出來的一種能特異溶解血栓的酶類物質(zhì)。現(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制得。與血栓中的纖溶酶原親和力較高，在血栓部位與纖溶酶原結(jié)合，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。用于急性心梗等血栓性疾病，不良反應(yīng)同鏈激酶。第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天組織型纖溶酶原激活劑（

t-PA）激活內(nèi)源性纖溶酶原→纖溶酶。t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原→纖溶酶。比激活血循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。對(duì)阻塞血管的再通率高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應(yīng)小。

單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥。第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天四、促凝血藥

維生素K

K1植物性食物中

K2腸道細(xì)菌和腐敗魚粉

K3K4

脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收人工合成，水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收

參與肝臟合成凝血因子，是γ羧化酶的輔酶，使凝血因子具有活性，與Ca2+結(jié)合再與血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行。第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天K3腦室內(nèi)注射有明顯鎮(zhèn)痛作用，能被納洛酮拮抗，并與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象。用于凝血酶原過低引起的出血，預(yù)防長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的VK缺乏癥。

凝血酶

thrombin

直接作用于血液中纖維蛋白原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而止血。促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷愈合。第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天五、抗貧血藥不同病因引起的貧血有：1、缺鐵性貧血（irondeficiencyanemia）治療措施是補(bǔ)充鐵劑。2、巨幼紅細(xì)胞貧血（megaloblasticanemia）：治療措施是補(bǔ)充葉酸和維生素VB12。3、再生障礙性貧血（aplasticanemia）：骨髓造血功能減退或衰竭引起，無確實(shí)有效的藥物。第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天五、抗貧血藥

鐵劑

ironpreparations

合成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白。用于缺鐵性貧血的治療。不良反應(yīng)有胃腸道刺激癥狀、便秘；小兒誤服1g以上可致急性中毒。

葉酸

folicacid

在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，是一碳單位的傳遞體，參與多種生化反應(yīng)。葉酸缺乏最明顯影響胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，導(dǎo)致第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天DNA合成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。

治療各種巨幼紅細(xì)胞貧血，以葉酸為主，輔以VB12。

葉酸對(duì)抗藥甲氨碟呤、乙氨嘧