萘普生的生產工藝原理

萘普生的生產工藝原理目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天一、萘普生簡介本品為S構型，白色或類白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭，無味。溶于甲醇和氯仿，不溶于水。萘普生為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有明顯抑制前列腺素合成的作用，并可穩(wěn)定溶酶體活性。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準進入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應合成法第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（１）在制備11-8時，可能有哪些副產物？如何避免？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進行乙?；章视兴岣?。2、在萘環(huán)的1位先引入保護基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；纱蠓忍岣呤章?。乙?；赡墚a物：１位異構體避免措施：第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（２）Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時，常會有11-8副產物生成。第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天工藝路線評價:優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備11-8反應收率偏低，副反應也較難控制，所用溶劑毒性大。第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、氰乙酸乙酯縮合法總結：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣，收率較低。第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3、腈醇法總結：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒。第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4、二氯卡賓法總結：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天5、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經濟性好！第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應機理如何分析？首先發(fā)生的是a-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經1,2-芳基重排得到萘普生甲酯?？偨Y：本工藝原料易得，收率高，產品質量好，成本低國內已經成功應用于生產。第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、直接羧烷基化法總結：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通病，

位置異構體難以避免。第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天小結：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產。第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學純度大于98%）總結：本法操作簡單，但是經過酯化、析晶、重結晶、水解四步操作，總收率較低。第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、生物酶法利用生物酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學異構體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。總結：本法立體選擇性強，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應用前景。但能否用于工業(yè)化生產，主要取決于酶的成本及其回收利用。第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離總結：色譜分離法具有快速、準確、靈敏度高的特點。但是需要特定設備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4、非對映異構體結晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性有機含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進行分離得到左旋體和右旋體總結：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天三、萘普生的不對稱合成1、分子內的不對稱誘導合成評價：L-酒石酸酯價廉易得，各步反應條件溫和，產率高而且光學收率也很高。國外已應用于工業(yè)生產。第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（2）不對稱的甲?；?5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天小結：目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成本低、產物光學純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點。因此，無論從經濟效益，還是從環(huán)境保護來看，這種技術是生產萘普生的最佳選擇。第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)生產工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應機理如何分析？反應中可能的副產物有哪些？第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（二）可能的副產物分析：因為1位電子云密度較高，反應中極化的氯分子首先進攻1位碳。然后，很快失去一個質子，得１－氯－２－甲氧基萘。第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價：此法在1位上引入封閉基團氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成6位丙?；a物。第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（二）反應條件及影響因素1、反應必須在無水條件下進行2、本反應選擇硝基苯作為溶劑，反應效果好，并且有利于萘環(huán)6位?；a物的形成第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備（一）工藝原理第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天反應機理分析：副產物分析：第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己環(huán)的制備（一）工藝原理第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（二）反應條件及其影響因素本反應為可逆反應，如何提高縮酮的收率？答：新戊二醇應過量，以保證反應完全，酮與新戊二醇配比為１:１.５,。此外，反應時間直接決定縮酮反應是否完全，縮酮不完全對萘普生的質量和收率均有很大影響。生產中以ＴＬＣ跟蹤指示反應終點。第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天五、（±）-萘普生的制備（一）工藝原理第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天反應機理分析：第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（二）反應條件及影響因素（1）重排反應必須在無水條件下進行（2）催化劑對重排反應的影響催化劑可以是Ａｇ＋，Ｃｕ＋，鹵化鋅，氧化鋅，羧酸鋅鹽，氧化亞銅和乙酸鉀等。第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（三）離去基團對反應的影響在2-鹵代縮酮的重排反應中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團活性越高，越有利于芳基遷移。同時，催化劑能強化離去基的吸電子效應，從而加速離去基的離去。第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（四）縮酮結構對反應的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉化為易于重排的SP3雜化碳原子，然后通過路易斯酸對ａ－取代基的碳－雜鍵的極性作用，促使１,２－芳基遷移。第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天副產物分析：重排時也可以發(fā)生縮酮烷氧基的遷移第41頁,共46頁，2024年2月25日，星期天如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產物，反應收率很高環(huán)狀縮酮不發(fā)生烷氧基遷移，是因為相當于由六元環(huán)向七元環(huán)的擴環(huán)，這對烷氧基遷移是不利的過程。第42頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（五）芳基遷移對反應的影響1,2-芳基重排反應屬于親核重排反應，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。第43頁,共46頁，2024年2月25日，星期天六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B第44頁,共