藥品不良反應(yīng)的形勢(shì)與任務(wù)

藥品不良反應(yīng)的形勢(shì)與任務(wù)

1、法定藥品概念：藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等?！端幤饭芾矸ā犯絼t第2頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、藥的字義解釋：漢語(yǔ)—藥:治病的東西;毒死…之物如藥老鼠。聚毒藥,以共醫(yī)事?！吨芏Y·醫(yī)師》如:砒霜的治療作用英語(yǔ)—Drug:藥品;毒品;麻醉品；藥品具有兩面性,它是一把雙刃劍,能治病救人,亦能致命殺人;凡“藥”三分毒,概莫例外;藥品如水，能載舟亦能覆舟。第3頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品風(fēng)險(xiǎn)藥品的天然風(fēng)險(xiǎn)

科學(xué)意義上的藥品不良反應(yīng)

藥品的人為風(fēng)險(xiǎn)

藥品不合理使用藥品質(zhì)量問題科學(xué)的局限性非適應(yīng)癥用藥給藥劑量錯(cuò)誤聯(lián)合用藥或混合用藥特殊人群用藥

第4頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)的辨析不良事件（AE)藥品不良事件(ADE)藥品不良反應(yīng)（ADR）第5頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADR與ADE邏輯關(guān)系質(zhì)量問題藥品不良反應(yīng)

誤用、差錯(cuò)等不良事件可疑藥品不良反應(yīng)第6頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADE概念的實(shí)際意義ADE與用藥的因果關(guān)聯(lián)性常不能馬上確立。對(duì)ADE”可疑即報(bào)”最大限度降低人群用藥風(fēng)險(xiǎn)。ADE包括了偽劣藥、誤用、事故等造成的損害，可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對(duì)象。第7頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥源性疾病藥源性疾病（Drug-induceddisease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括由于超量、誤服、錯(cuò)用以及不正常使用藥物而引起的疾病。第8頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)的特點(diǎn)1、普遍性：凡“藥”三分毒,概莫例外。2、特異性：因藥而異;因人而異。3、滯后性：上市前臨床試驗(yàn)研究受限(人數(shù)、年齡、病種、病情、時(shí)間等);有一個(gè)量變過程,短則數(shù)月,長(zhǎng)則數(shù)十年,重在積累。4、長(zhǎng)期性:罕見反應(yīng)需幾十年上百年才能發(fā)現(xiàn)。5、可塑性:壞事可以變?yōu)楹檬?老藥新用;創(chuàng)制新藥6、可控性:國(guó)家、社會(huì)有關(guān)單位,包括輿論界和新聞媒體,有組織、有計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)管和宣傳教育,可將ADR減少到最低限度;第9頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)分類按報(bào)表分為：一般不良反應(yīng)新的不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)群體不良反應(yīng)可疑不良反應(yīng)第10頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率WHO評(píng)估：中國(guó)每年約有5000萬(wàn)人住院，其中至少有250萬(wàn)人(20%)是因ADR而住院，50萬(wàn)人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億。第11頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADR發(fā)生頻率描述發(fā)生頻率很常見(verycommon)>10%常見(common,frequent)>1%并

10%不常見，偶見(uncommon,infrequent)>0.1%并

1%罕見(rare)>0.01%并

0.1%極罕見(veryrare)<0.01%國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS),1995第12頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二十世紀(jì)全球嚴(yán)重藥品不良事件世界衛(wèi)生組織于上世紀(jì)七十年代指出，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。從此，藥害的嚴(yán)重性與普遍性開始公開于全世界人民的面前。僅從1922年至1979年，國(guó)外報(bào)道的重大藥害事件就有20起左右，累計(jì)死亡萬(wàn)余人，傷殘數(shù)萬(wàn)人。下面對(duì)上世紀(jì)發(fā)生的典型藥害事件做一簡(jiǎn)述。第13頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨基比林與白細(xì)胞減少癥1922～1934年，氨基比林作為一種新型的解熱鎮(zhèn)痛藥物流行于歐洲、美國(guó)，常被人們用于退熱、止痛。造成眾多用藥者粒細(xì)胞缺乏，在美國(guó)死亡1981人，在歐洲死亡200余人，然而人們并未引起重視。服用氨基比林的患者有許多人發(fā)生了口腔炎、發(fā)熱、咽喉疼痛等癥狀，血象檢查發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞大量減少。在美國(guó)到1934年有1981人死于與使用本用有關(guān)的疾病。在歐洲大約有200人死亡。第14頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二硝基酚、三苯乙醇與白內(nèi)障三十年代初期美國(guó)流行“藥物減肥”，在美國(guó)、歐洲部分國(guó)家、巴西等過許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年人們發(fā)現(xiàn)這些國(guó)家的白內(nèi)障患者大量增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚，白內(nèi)障的發(fā)生率大約在1%左右。三苯乙醇為一種降低膽固醇的藥物，于20世紀(jì)50年代后期上市，臨床上很快就發(fā)現(xiàn)該藥能引起脫發(fā)、皮膚干燥、男性乳房增大、陽(yáng)痿、視力下降、白內(nèi)障，在美國(guó)有幾十萬(wàn)人服用過此藥，引起白內(nèi)障的約千人。第15頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天萬(wàn)能磺胺1937年秋天，田納西州一個(gè)藥廠用工業(yè)溶劑二甘醇生產(chǎn)一種用于治療感染性疾病的磺胺酏劑，主要供給南方幾個(gè)州。當(dāng)年9-10月間，發(fā)現(xiàn)這些地區(qū)腎功能衰竭的病人大量增加，經(jīng)調(diào)查與服用磺胺酏劑有關(guān)。該事件最終造成358人腎衰竭，107人死亡大部分都是兒童。這就是ADR史上著名的“磺胺酏劑”事件。第16頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天氯磺羥喹與亞急性脊髓視神經(jīng)病氯磺羥喹于1933年上市，主要用于治療阿米巴痢疾并能預(yù)防旅行者腹瀉，因此很快流行到許多國(guó)家。大約在30多年以后首先在日本發(fā)現(xiàn)許多人出現(xiàn)雙足麻木、刺痛、寒冷、全身無力等癥狀，約半數(shù)左右的病人伴有不同程度的癱瘓，大約有1/4的病人出現(xiàn)視力減退。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)這是由于服用氯磺羥喹而引起的亞急性脊髓視神經(jīng)病。由于使用此藥而造成的殘疾人大約有1萬(wàn)多人，死亡約500人。第17頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天孕激素與女嬰外生殖器男性化畸形黃體酮等孕激素是上世紀(jì)三、四十年代治療習(xí)慣性流產(chǎn)等婦科疾病的常用藥物，在50年代美國(guó)霍普金斯大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多女嬰（大約有600名）出現(xiàn)外生殖器男性化畸形，并對(duì)此進(jìn)行了大量的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種異?，F(xiàn)象與女嬰的母親在孕期曾服用孕激素有關(guān)。經(jīng)過多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)孕激素能引起動(dòng)物雌性幼仔發(fā)生外生殖器雄性化現(xiàn)象。第18頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天己烯雌酚與少女陰道癌少女患陰道癌的發(fā)病率非常低，但在1966～1969年間，美國(guó)波士頓市婦產(chǎn)醫(yī)院的醫(yī)生們竟然發(fā)現(xiàn)了8例少女患有陰道癌，其比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了自然發(fā)病率。隨后進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，這些病例的發(fā)生與其母親在孕期服用己烯雌酚有密切的關(guān)系。第19頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天1961年震驚世界的“反應(yīng)?！笔录?957年德國(guó)的藥品監(jiān)管剛剛開始，將未經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證的沙利度胺作為OTC批準(zhǔn)上市，作為鎮(zhèn)靜安眠劑應(yīng)用于婦女妊娠嘔吐的治療，此后在加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲及非洲等17個(gè)國(guó)家上市使用。

1961年，澳大利亞醫(yī)生最先提出一些胎兒出生畸形，可能與婦女妊娠期間服用沙利度胺有關(guān)。當(dāng)年，三位德國(guó)醫(yī)生同時(shí)在婦科學(xué)家會(huì)議上報(bào)告了他們發(fā)現(xiàn)的畸形嬰兒，全部長(zhǎng)骨缺如，無臂和腿，手和腳直接與軀體相連，形同海豹，故稱“海豹肢畸形”。有的不僅肢體畸形，心臟、胃腸也有畸形。第20頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天我國(guó)的藥害事件70年代～80年代溫州市用四咪唑引發(fā)遲發(fā)性腦病(商品名“驅(qū)蟲凈”)。此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國(guó)其他11個(gè)省市也報(bào)告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬(wàn)）雖不算高，但可致殘致死，1982年國(guó)家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降。第21頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天我國(guó)的藥害事件90年代統(tǒng)計(jì)，我國(guó)由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180余萬(wàn)人藥物致耳聾占60％，約100萬(wàn)人并每年以2－4萬(wàn)遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬(wàn)古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。

第22頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天我國(guó)的藥害事件1988年以來，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)的較嚴(yán)重藥害事件有：

(1)乙雙嗎啉、乙亞胺致白血病、癌癥200多人(半數(shù)以上報(bào)道時(shí)已死亡)。

(2)酮康唑致嚴(yán)重肝損害30多人，死亡4人。

(3)左旋咪唑致間質(zhì)性腦炎90多人，死亡2(4)頭孢曲松鈉的病例報(bào)告為26000余份，占整體報(bào)告數(shù)量的比例接近3％，其中嚴(yán)重病例報(bào)告1173例（含死亡病例80例）。

第23頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗癌藥污染事件百人受害致殘2007年白血病人慘遭藥害，甲氨蝶呤是一種“經(jīng)典”的抗腫瘤藥物，療效確切，但毒副作用較大，曾因此一度停產(chǎn)。后來由于市場(chǎng)強(qiáng)烈要求，又恢復(fù)了生產(chǎn)。在白血病的臨床治療中，幾乎每個(gè)病人都會(huì)注射甲氨蝶呤。大小便失禁，下肢肌肉萎縮，只剩下皮包骨，腳掌變形內(nèi)彎。阿糖胞苷注射，幾個(gè)月后下肢癱瘓，大小便失禁。第24頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲氨蝶呤事件2007年8月北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用上海華聯(lián)藥品發(fā)生不良事件的報(bào)告，陸續(xù)上報(bào)到國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。此時(shí)，發(fā)生不良事件的藥品已涉及上海華聯(lián)甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑據(jù)患者們自發(fā)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)至少有193名白血病患者遭遇了這種情況，分別出現(xiàn)在上海、廣西、安徽、北京等九個(gè)省市區(qū)第25頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲氨蝶呤事件9月14日，衛(wèi)生部、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布調(diào)查結(jié)果。這兩種藥物造成的藥害事件，是因?yàn)椴糠峙萎a(chǎn)品中混入了微量硫酸長(zhǎng)春新堿——另一種不能用于鞘內(nèi)注射的抗腫瘤藥物。第26頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天齊二假藥亮菌甲素唯一幸存者來自海南萬(wàn)寧市任貞朝因使用齊二藥廠生產(chǎn)的假亮菌甲素而中毒，在接受肝腎聯(lián)合移植之后，仍因?yàn)檎婢腥?，?月23日下午3時(shí)在廣州中山三院不治身亡。第27頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天所有中毒的病人均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭自1935年起由于“二甘醇”的毒性使人死于非命曾至少有4起震驚全球的重大藥害中毒事件，近500人死亡。對(duì)64名患者注射了“齊二藥”的“亮菌甲素注射液”，導(dǎo)致14人死亡第28頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天欣弗事件安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液第29頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天欣弗事件共導(dǎo)致11人死亡，上百人病危哈爾濱一名6歲女孩導(dǎo)致死亡；湖北宜昌1人死亡；河北滄州一70多歲男性死亡；陜西咸陽(yáng)一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南張家界市一老教師注射“欣弗”后死亡，四川一老人輸液后死亡；遼寧一老人滴注欣弗身亡。安徽華源前總經(jīng)理裘祖貽因欣弗事件自殺的消息第30頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天人血白蛋白事件

5月22日至28日，6名患者在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受靜脈注射用人免疫球蛋白(PH4)(液體)（簡(jiǎn)稱球蛋白）治療時(shí)，先后死亡。第31頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天人血白蛋白事件伍紅英是“問題球蛋白事件”死亡患者萬(wàn)國(guó)明的妻子第32頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期忽略的-中藥ADRSDA-ADR中心10年收到與中藥相關(guān)的病例數(shù)和死亡人數(shù)，約占全部報(bào)告總數(shù)的5%。20世紀(jì)50年代ADR僅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年內(nèi)即達(dá)到3273例。第33頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸問題比利時(shí)醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并發(fā)腎乳頭癌”，并稱之為“中草藥腎病”（在減肥門診應(yīng)用含馬兜鈴酸廣防已1年導(dǎo)致腎癌及嚴(yán)重腎功能衰竭）。美國(guó)醫(yī)師Aschwanden（2001）發(fā)表題為“草藥有益于健康，但安全性如何？”的專題論文，要求對(duì)中藥的安全性進(jìn)行規(guī)范和評(píng)價(jià)，值得我們反思。FDA于2003年6月20日從市場(chǎng)撤出含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關(guān)木通。第34頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸問題臺(tái)灣常氏等（2001）報(bào)告自1994~1998年共20例中草藥腎病，認(rèn)為與馬兜鈴酸、植物毒素相關(guān)。我國(guó)陳文等（2001）報(bào)告自1998~2000年共58例馬兜鈴酸腎病。李曉玫等報(bào)告51例馬兜鈴酸腎病我國(guó)最早報(bào)告“木通致急性腎衰竭2例報(bào)告”是在1964年,實(shí)際是關(guān)木通。第35頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期忽略的-中藥ADR含馬兜鈴酸的中成藥，關(guān)木通41種,青木香17種，廣防已5種含馬兜鈴酸的法定藥材:有22種,涉及25種植物,如關(guān)木通、廣防己、青木香、朱砂蓮、尋骨風(fēng)、防己、漢防巳、天仙藤、細(xì)辛、馬兜鈴、山慈姑、金耳環(huán)、淮通、大百解、杜衡等第36頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸腎病的機(jī)制與防治腎毒性機(jī)制：直接毒性作用使腎小管上皮細(xì)胞萎縮、壞死，最終引起腎間質(zhì)纖維化，一般>200g易發(fā)生中毒，臨床主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性腎功能衰竭,少數(shù)為急性馬兜鈴酸腎病。馬兜鈴酸主要包括馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ,其中馬兜鈴酸Ⅰ及其代謝產(chǎn)物馬兜鈴酰胺可能是腎臟毒的主要成分。第37頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天馬兜鈴酸腎病的機(jī)制與防治目前尚無成熟的治療辦法，常用皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)進(jìn)行腎透析要注意區(qū)別木通并非是關(guān)木通，而藥店經(jīng)常將關(guān)木通作木通使用必須按說明書規(guī)的定劑量和療程服用國(guó)家局關(guān)于加強(qiáng)廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知國(guó)食藥監(jiān)注[2004]379號(hào)第38頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品是經(jīng)過嚴(yán)格審批后上市，質(zhì)量檢驗(yàn)合格，只要按照正常用法用量使用的藥品，有必要進(jìn)行不良反應(yīng)放的監(jiān)測(cè)嗎？第39頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADR監(jiān)測(cè)的必要性大部分藥理作用A型不良反應(yīng),部分B型ADR個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限臨床試驗(yàn)的局限人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新ADR,尤其C型合并用藥長(zhǎng)期使用的效果及ADRWHAT??WHAT??第40頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天ADR監(jiān)測(cè)的必要性

經(jīng)過嚴(yán)格審批后上市，質(zhì)量檢驗(yàn)合格，只要按照正常用法用量使用的藥品，有必要進(jìn)行不良反應(yīng)放的監(jiān)測(cè)嗎？藥品上市前作了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，還會(huì)有未能發(fā)現(xiàn)的ADR？有的藥品上市使用一段時(shí)間后，發(fā)布其嚴(yán)重的ADR或作出停止使用、撤出市場(chǎng)的決定，廣大患者是試驗(yàn)品嗎？第41頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)概念定義：指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)，研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素,使藥品監(jiān)督管理部門及時(shí)了解有關(guān)不良反應(yīng)的情況，并采取必要的預(yù)防措施，以保障人民用藥安全,維護(hù)人民身體健康。第42頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥品不良反應(yīng)副作用毒性作用首劑效應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)藥物依賴性致癌作用致突變作用致畸作用停藥綜合癥ADR