藥劑學(xué)第二章藥物溶液的形成理論

藥劑學(xué)第二章藥物溶液的形成理論目錄135藥用溶劑的種類及性質(zhì)藥物的溶解度與溶出速度藥物溶液的性質(zhì)與測定方法第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容提要

藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，藥用溶劑的選擇有一定的要求。尤其是注射用非水溶劑，其種類、用量均受限制。藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。因此，本章對藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測定方法等進行了討論；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度、澄明度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)合藥典的要求對其測定方法及原理作簡要說明，而有些內(nèi)容在其它相關(guān)章節(jié)里進行介紹。

第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥用溶劑的種類和性質(zhì)藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，以溶液狀態(tài)使用的制劑：注射劑；內(nèi)服的有：合劑、芳香水劑、糖漿劑、溶液劑和酊劑等；外用的有：洗劑、搽劑、灌腸劑、含漱劑、滴耳劑、滴鼻劑等；高分子溶液第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一、藥用溶劑的種類（一）水水是常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要制成注射用水、純化水與制藥用水使用。（二）非水溶劑醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1.醇類如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數(shù)能與水混合。2.二氧戊環(huán)類如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3二氧戊環(huán)等，能與水、乙醇、酯類混合。3.醚類如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。4.酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天5.酯類如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。6.植物油類如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。7.亞砜類

如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。

第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二、藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。

（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得：

ε=C/C0介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。C0—電容器在真空時的電容值，常以空氣為介質(zhì)測得的電容值代替，通常測空氣的介電常數(shù)接近于1。第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一些溶劑的介電常數(shù)（20℃）溶劑介電常數(shù)溶劑介電常數(shù)H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0

沒有啊沒有啊沒有啊沒有啊沒有啊沒有啊第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑的介電常數(shù)（近似值）溶劑溶質(zhì)

極80水無機鹽,有機鹽水性50二醇類糖,鞣質(zhì)肥溶遞30甲醇,乙醇蓖麻油,蠟性減20醛,酮,氧化物樹脂,揮發(fā)油遞

5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蠟,烴類,汽油減↓0礦物油,植物油

↓

第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二、藥用溶劑的性質(zhì)溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）溶解度參數(shù)(solubilityparameter)△Ei是分子間的內(nèi)聚能；Vi是物質(zhì)在液態(tài)時的摩爾體積；δ是溶解度參數(shù)。ΔHv是摩爾氣化熱；R是摩爾氣體常數(shù)；T是熱力學(xué)溫度。兩組分的溶解度參數(shù)越接近，他們越能互溶。

i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2由于整個生物膜的

i平均值(21.07±0.82與正辛醇的

i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。

第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一些溶劑與藥物的溶解度參數(shù)

液體V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2正己烷131.614.93乙醚104.815.75環(huán)己烷108.716.77四氯化碳97.117.80甲苯106.818.20乙酸乙酯98.518.20苯89.418.61氯仿80.719.02第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天丙酮74.020.04二硫化碳60.020.46正丁醇91.523.11正辛醇157.721.07醋酸57.626.59乙醇58.526.59甲醇40.729.66二甲基亞砜71.326.591,2-丙二醇73.630.27甘油73.336.20水18.047.86第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天一些藥物的摩爾體積與溶解度參數(shù)

晶體V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2苯甲酸10421.89咖啡因14428.84對羥基苯甲酸甲酯14524.14萘12319.64苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲22922.30第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度溶解度(solubility)系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定溶劑中達飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。有兩種表示方法：

1.溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示；

2.溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。一、藥物的溶解度藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。（一）藥物溶解度的表示方法第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天例如咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因時溶液達到飽和。各國藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國藥典、默克索引(TheMerkIndex)、專門性的溶解度手冊等。對一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實驗測定。第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（二）溶解度的測定方法1.藥物的特性溶解度及測定方法藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。對新化合物而言更有意義。第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1.藥物的特性溶解度及測定方法特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。具體方法：

在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線2表明藥物純度高，無解離與締合，無相互作用；直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)。

特性溶解度測定曲線第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2.藥物的平衡溶解度及測定方法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度S并對配制溶液濃度C作圖，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點A，即為該藥物的平衡溶解度。第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天平衡溶解度的測定曲線★★★★★★★C00S0SA第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天注意事項：無論測定哪種溶解度都需在低溫（4~5℃）和體溫（37℃）兩種條件下進行；如考察穩(wěn)定性對溶解度的影響，應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫攪拌并考慮藥物達到溶解平衡的時間；取樣溫度與測試溫度應(yīng)一致，并濾除未溶的藥物。第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

相似相溶氫鍵對藥物的溶解度影響較大藥物分子與溶劑（極性）分子的氫鍵有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。（三）影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法溶解度藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天2.溶劑化作用和水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強，一般單價陽離子結(jié)合4個水分子。藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。無定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。3.多晶型的影響第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無水物<有機化物的順序排列4.溶劑化物第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天藥物溶劑化對藥物熔點和溶解度的影響

藥物溶劑熔點/℃25℃溶解度/mg/ml氨芐青霉素（無水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

戊醇（7：1）--0.33保泰松（無水物，Ⅳ型）1052.13

（無水物，Ⅲ型）932.34

異丁醛（Ⅰ型）802.89

環(huán)己烷（Ⅱ型）902.80①括號中為溶劑與藥物的摩爾比或晶型

第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天對于可溶性藥物，粒子大小對溶解度影響不大，而對于難溶性藥物，粒子半徑大于2000nm時粒徑對溶解度無影響，但粒子大小在0.1~100nm時溶解度隨粒徑減少而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系。5.粒子大小的影響第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天6.溫度的影響溫度對溶解度影響取決于溶解過程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當(dāng)△Hs>0時，溶解度隨溫度升高而升高；如果△Hs<0時，溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)

式中：S1

、S2—分別在溫度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩爾氣體常數(shù)。第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（1）pH值的影響有機弱酸、弱堿及其鹽類在水中的溶解度受pH值影響很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)

弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)7.pH值與同離子效應(yīng)（2）同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解時的最高pH第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。8.混合溶劑的影響第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。（2）潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。8.混合溶劑的影響第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（1）加入助溶劑：助溶（hydrotropy)系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡(luò)合物。助溶劑常分為兩大類：

ⅰ某些有機酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等。

ⅱ酰胺類化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。9.添加物的影響第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天常見的難溶性藥物與其應(yīng)用的助溶劑

藥物助溶劑碘碘化鉀，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）咖啡因苯甲酸鈉，枸櫞酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉，菸酰胺可可豆堿水楊酸鈉，苯甲酸鈉，菸酰胺茶堿二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸鈉蘆丁乙醇胺鹽酸奎寧烏拉坦，尿素核黃素菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸鈉，水楊酸鈉，磷酸酯，PAS-Na，Vc-Na，吡嗪酰胺，四甲基尿素

，烏拉坦對羥基苯甲酸甲酯、丙酯菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天安絡(luò)血水楊酸鈉，菸酰胺，乙酰胺氫化可的松苯甲酸鈉，鄰、對、間羥苯甲酸鈉，菸酰胺，二乙胺去氧甾醇苯甲酸鈉，鄰、對、間羥苯甲酸鈉葡萄糖酸鈣乳酸鈣，α-糖酸鈣，枸櫞酸鈉，NaCl氯霉素N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，琥珀酸鈉四環(huán)素，土霉素水楊酸鈉，對羥基苯甲酸鈉，菸酰胺鏈霉素蛋氨酸，甘草酸紅霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸安定水楊酸第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（2）加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。9.添加物的影響第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：①可防止藥物被氧化，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護；②防止藥物的水解，可能是因為膠束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的

H+或OH-接近藥物的緣故。9.添加物的影響（2）加入增溶劑：第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天①增溶劑的種類：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長，其增溶量越多；對極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。

影響增溶的因素：第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天②藥物的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入順序一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。④增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時變混濁。

影響增溶的因素：第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天二、藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。溶出過程包括溶解和擴散兩個過程，固體藥物的溶出速度主要受擴散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

（一）藥物溶出速度的表示方法當(dāng)Cs

》C時(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不變dC/dt=κ此時的溶出條件稱為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。κ為特性速度常數(shù)，是指單位時間單位面積藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時，應(yīng)考慮溶出對藥物吸收的影響。第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)Noyes-Whitney方程分析：1.固體的表面積

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤濕劑以改善固體粒子的分散度，增加溶出界面，這些都有利于提高溶出速度。2.溫度

溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴散增強、粘度降低，溶出速度加快。二、藥物的溶出速度（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天3.溶出介質(zhì)的性質(zhì)常用溶出介質(zhì)：新鮮蒸餾水、不同濃度的鹽酸、不同PH的緩沖液或加入少量表面活性劑。4.溶出介質(zhì)的體積溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度(C)高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。5.擴散系數(shù)藥物在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。6.擴散層的厚度擴散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。擴散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴散層薄，溶出速度快。第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測定方法半透膜一側(cè)的溶劑透過半透膜進入溶液側(cè)，最后達到滲透平衡時兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmoticpressure)，此時兩側(cè)的濃度相等。滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天用冰點降低法可間接求得滲透壓。滲透壓比率：供試品與0.9%NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。滲透壓比=OT/OS式中：OT—測得藥物溶液的滲透摩爾濃度；

OS—測得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時為高滲溶液，小于1時低滲溶液。（二）滲透壓的測定方法第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天（三）毫滲透壓摩爾濃度比的測定毫滲透壓摩爾濃度比=QT/QSQT-測得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；QS-測得標(biāo)準(zhǔn)溶液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。滲透壓等于1時為等滲溶液滲透壓大于1時為高滲溶液滲透壓小于1時為低滲溶液第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天測定裝置滲透壓計或精密的貝克曼溫度計測定。測定法用一定體積新鮮制備的蒸餾水調(diào)節(jié)儀器的零點，然后先用標(biāo)準(zhǔn)溶液校正儀器，再測定供試品溶液的滲透壓濃度。（四）等張溶液第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5~8.0，胃液的pH值約為0.9~1.2，膽汁的pH值約為5.4~6.9，血漿的pH為7.4；一般血液的pH值低于7.0或超過7.8會引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過高pH值的液體輸入體內(nèi)。二、藥物溶液pH與pKa值測定（一）藥物溶液的pH值第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.35~7.45淚液7.40髓液7.35~7.45唾液6.35~6.85眼玻璃液7.40胃液0.9~1.2胰液7.5~