藥物化學(xué)解痙藥及肌肉松弛藥物

藥物化學(xué)解痙藥及肌肉松弛藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥localanesthetics組胺H1受體拮抗劑histamineH1receptorantagonists腎上腺素受體激動劑adrenergicreceptoragonists抗膽堿藥anticholinergicdrugs擬膽堿藥cholinergicdrugs第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概述第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)乙酰膽堿(Ach)遞質(zhì)(transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）化學(xué)遞質(zhì)–絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維遞質(zhì)第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿的生物合成

在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天乙酰膽堿的生物合成

第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5

）

煙堿型受體（N受體:N1，N2）

乙酰膽堿受體的分類第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天M受體（毒蕈堿型受體）對毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器的細胞膜上心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3）腺體分泌增加（M1、M3）瞳孔縮?。∕3）老年癡呆（M1）第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天N受體（煙堿型受體）對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上N1受體位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶

第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天本節(jié)要點抗膽堿類藥物的分類和作用重點藥物硫酸阿托品結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、構(gòu)效及中樞作用比較軟藥苯磺酸阿曲庫銨抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性

M受體拮抗劑解痙藥N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑)降壓藥N2受體拮抗劑

(神經(jīng)肌肉阻斷劑)肌松藥第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體–抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療散瞳內(nèi)臟絞痛等（平滑肌痙攣）消化性潰瘍一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天分類：

生物堿類

硫酸阿托品，東莨菪堿合成類溴丙胺太林，哌侖西平，苯海索一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天一）顛茄科生物堿類M受體拮抗劑

歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine一）顛茄科生物堿類M受體拮抗劑

第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)和命名

-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate

典型藥物第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

結(jié)構(gòu)特點：

莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體莨菪烷典型藥物第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪醇(Tropane)3α位羥基莨菪醇（endo-)3β位羥基偽莨菪醇(exo-)莨菪醇典型藥物第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪酸（托品酸，Tropicacid）

α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化托品酸典型藥物第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪堿即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化（-）-莨菪堿典型藥物第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-（-）-莨菪堿S-（-）-莨菪堿典型藥物第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine來源目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得典型藥物第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天A以左旋體供藥用B分子中無手性中心，無旋光活性C分子中有手性中心，但因有對稱因素為內(nèi)消旋，無旋光活性D為左旋莨菪堿的外消旋體EAtropine水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些敘述與Atropine相符第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)堿性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate

典型藥物第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1叔胺：堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色

2、酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸

阿托品理化性質(zhì)典型藥物第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天作用

臨床用于散瞳平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛有機磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒解救等由于藥理作用廣泛常引起多種不良反應(yīng)硫酸阿托品AtropineSulphate

典型藥物第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Atropine缺點具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對M1和M2受體都有作用做成季銨鹽難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Atropine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿氫溴酸山莨菪堿654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine類似物第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天中樞作用

東莨菪堿

Atropine

山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系

第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天極性與血腦屏障氧橋

→親脂性↑→中樞作用↑羥基

→極性↑→中樞作用↓構(gòu)效6，7位氧橋使中樞作用增強；6位羥基使中樞作用減弱；結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天二）合成M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到：叔胺類和季胺類藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯

?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)或碳環(huán)n=2酯基

醚

也可去掉-H

-OH

-CH2OH

-CONH2叔胺或季胺

第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1、叔胺類

非酯鍵的抗膽堿藥

屬于中樞抗膽堿藥

–因親脂性較大，易進入中樞

–用于抗震顫麻痹奧芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登二）合成M受體拮抗劑第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2、季胺類

做成季銨鹽

–難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛（Probanthine）呫噸環(huán)

氨基乙醇酯季胺二）合成M受體拮抗劑第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天溴丙胺太林PropanthelineBromide

作用較強的外周抗M膽堿作用較弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性典型藥物第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天溴丙胺太林的合成醚化脫水環(huán)合還原氰基取代氰基水解酯化季銨化第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天合成M受體拮抗劑的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物

–哌侖西平和替侖西平

----選擇性拮抗胃腸道M1受體

–對平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。

N2受體拮抗劑神經(jīng)肌肉阻斷劑，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)肌肉阻斷劑——肌松藥

neuromuscularblockingagents中樞性肌松藥

–氯唑沙宗外周性肌松藥去極化型（depolarizing）非去極化型（nondepolarizing）非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控，比較安全臨床用肌松藥多為非去極化型第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨

甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天d-TubocurarineChloride一、生物堿類：右旋氯筒箭毒堿

非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用。結(jié)構(gòu)特點：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12個原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基一、生物堿類：右旋氯筒箭毒堿

非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝

第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Hofmann消除反應(yīng)

生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連結(jié)第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

“軟藥”二、四氫異喹啉類非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天苯磺阿曲庫銨代謝特點：軟藥在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)

典型藥物第52頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

第53頁,共58頁，2024年2月25日，星期天苯磺阿