腫瘤標志物的檢測及應用

腫瘤標志物的檢測及應用診斷腫瘤有二大類方法醫(yī)學影像學方法檢驗診斷學、核醫(yī)學方法。這里討論的腫瘤標志物的測定，就屬于這一類第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標志物（Tumormarker,TM）1978年Herberman在美國國立癌癥研究所召開的人類腫瘤免疫診斷會上提出的腫瘤標記物（tumormarker）又稱腫瘤標志物，是指特征性存在于惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞異常而產生的物質，或是宿主對腫瘤的刺激反應而產生的物質，并能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對治療反應的一類物質。存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學、生物學及化學的方法檢測第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天理想的TM特異性高，對腫瘤與非腫瘤鑒別的準確性可達100%。敏感性高，能在極早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，不漏診。在體液中的濃度應與瘤體大小、臨床分期密切相關，并可據此判斷預后。半衰期短，可根據其水平的升降監(jiān)測治療效果及腫瘤是否復發(fā)或轉移。腫瘤標記物的濃度和腫瘤轉移、惡性程度相關，可通過定量或定性檢測而協(xié)助腫瘤的分期和預后的判斷；存在于體液特別是血液中易于檢測。第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標志物的用途腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)腫瘤篩查腫瘤的診斷、鑒別診斷與分期腫瘤療效的檢測腫瘤復發(fā)的指標腫瘤的預后判斷第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天按腫瘤標記物本身的性質分類胚胎抗原蛋白類標記物糖類標記物酶類標記物激素類標記物基因類標記物其他腫瘤標記物第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天常用的腫瘤標記物第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1

胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，電泳時位于白蛋白和α1球蛋白之間，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天AFP異質體刀豆素（ConA）AFP異質體小扁豆凝集素（LCA）LCA結合型AFP≥25％，原發(fā)性肝癌<25％，良性肝病第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值正常人血清AFP值為10～30μg/L。

凡AFP>500μg/L持續(xù)1個月或AFP>200μg/L持續(xù)2個月，應高度懷疑肝癌，同時應有醫(yī)學影像學好的證據參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的好患者，應視為肝癌的高危人群當谷丙轉氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝h1癌，可取性可達100％第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天在進行肝癌診斷時，應排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會高于400μg/L3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時的肝炎病人，10％升高水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高水平<

500μg/L第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天缺點對原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對轉移性肝癌的診斷效果就更差對AFP指標陰性，臨床可疑的患者應結合其他檢查資料或多項指標聯(lián)合檢測，如同時檢測γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢互補，減少漏診第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天療效觀察和預后的評估若AFP及膽紅素同時明顯升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉，持續(xù)不降說明療效不佳第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天癌胚抗原CEA（carcinoembryonicantigen）2是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達，并分泌于體液中。

第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義惡性腫瘤的輔助診斷：CEA在中晚期腫瘤中的陽性率胰腺癌88～91％肺癌76％結腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內膜癌中也有升高

第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天CEA的優(yōu)勢

CEA是一個結腸癌標記物，CEA與CA242聯(lián)合應用目前被認為是對結腸癌的最佳標記物的搭配。在整個直腸癌治療其間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標，是發(fā)現(xiàn)復發(fā)的理想指標，其敏感性高于X線和直腸鏡。第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助

CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天預后的評估術前CEA水平正常的患者手術治愈率高，術后不易復發(fā)若術前CEA已升高者，則大多數已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經的侵犯和轉移，預后較差術后若癌癥有轉移或復發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進展而升高第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天伴CEA升高的良性疾病吸煙者潰瘍性結腸炎胰腺炎結腸息肉

第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天蛋白類標記物

正常細胞在惡變過程中必將伴隨著細胞表型及基因型的改變，導致某些與腫瘤相關的基因出現(xiàn)異常的高表達，有些表達的蛋白還可分泌進入宿主體液中。當腫瘤快速分化、增值時，一些在正常組織中不表達的蛋白類型或組分可大量出現(xiàn)，如作為細胞支架的角蛋白，可作為腫瘤標記物。第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天鱗狀細胞癌抗原SCC（squamouscellcarcinomaantigen）3

是從子宮頸鱗狀細胞癌組織中分離出來的一種糖蛋白，存在于鱗狀細胞癌的胞漿內，是一種較好的鱗癌腫瘤標志物。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高。此外汗液的污染也可引起假陽性結果。

第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義早期腫瘤SCCAg很少升高，不適用于腫瘤的普查SCCAg在小細胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高，SCCAg的檢測有助于鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌SCCAg在血液中的半衰期僅為數十分鐘，根治性腫瘤切除后，術前異常升高可在術后72h內迅速降至正常水平。姑息性切除術后，SCCAg水平可暫時性下降，但多數仍高于正常連續(xù)動態(tài)檢測SCCAg水平可以作為一項監(jiān)測肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測手術療效的敏感指標第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天SCC是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標志物，其中子宮頸癌陽性率較高。食道癌30％～39％肺鱗癌39％～78％頭頸部癌34％～78％SCC陽性率子宮頸癌45％～83％第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天糖類標記物腫瘤細胞內糖基化過程發(fā)生變異，從而導致細胞分泌性或細胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列發(fā)生改變，形成了一種和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用單克隆抗體技術檢測這些抗原，結果誕生了糖蛋白類抗原作為新一代的腫瘤標記物，遠較酶和激素類標記物敏感、特異第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天癌抗原125CA125（cancerantigen）4重要的卵巢癌相關抗原，是一種大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌。第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義卵巢癌：病人陽性率為61.4%，手術和化療有效者CA125很快下降，復發(fā)時則上升其他惡性腫瘤：乳腺癌40％,胰腺癌50％，胃癌47％，肺癌41％,結直腸癌34％，其他婦科腫瘤43％妊娠CA-125和CEA聯(lián)合測定，計算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性粘液性卵巢癌患者的陽性率則較低然而CA-125血清濃度輕微上升還可見于1％健康婦女，3～6％的良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期起始3個月、行經期、子宮內膜異位、子宮纖維變性、子宮肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。應注意排除第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天糖鏈抗原199CA199（carbohydrateantigen）4一種與胰腺癌、膽囊癌、結腸癌和胃癌相關的腫瘤標志物，又稱胃腸癌相關抗原。目前認為檢測血清CA199可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔診指標。第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義CA19-9在胰腺癌中的陽性率最高，常被認為是針對胰腺癌的一種腫瘤標記物檢測胰腺癌的治療效果及術后復發(fā)情況其他惡性腫瘤：肝膽管癌、胃癌、肝癌、直腸癌和乳腺癌的CA19-9都有升高在急性胰腺炎、膽汁淤積性膽管炎、膽道結石和肝臟疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超過120kU/L，往往是呈“一過性”升高第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天癌抗原153CA153（cancerantigen）5

分子量約為40000的糖蛋白,是一種乳腺癌相關抗原，屬糖蛋白，對乳腺癌的診斷和術后隨訪監(jiān)測有一定價值。第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義CA15-3作為乳腺癌的主要標記物原發(fā)性乳腺癌和轉移性乳腺癌可有CA15-3的升高不能用于乳腺癌的早期診斷對晚期病人，當CA15-3>100kU/L時，肯定有轉移，敏感性高于CEA、TPA胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直腸癌、肝癌中也可見到CA15-3的升高5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可見有CA15-3的升高第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天前列腺特異性抗原PSA（prostatespecificantigen）6

是一種由前列腺上皮細胞分泌的蛋白酶，主要存在于精液中，正常人血清內含量極微。分為少量的游離型PSA（f-PSA），大量的復合型PSA（c-PSA）。

第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義PSA對前列腺癌具有高度的特異性，PSA測定對包膜內癌的敏感性為70％、轉移癌為100％前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎時PSA也可輕度升高f-PSA和t-PSA的比例具有重要的診斷價值。血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點，比值<0.15時前列腺癌的可能性較大。臨床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值來鑒別良、惡性前列腺腫瘤臨床分期和預后的判斷監(jiān)測前列腺癌的復發(fā)第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天神經元特異性烯醇化酶NSE（neuronspecificenolase）7

是烯醇化酶的一種同工酶，目前認為它是小細胞肺癌和神經母細胞瘤的腫瘤標志物。第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義用于小細胞肺癌患者的療效觀察、復發(fā)預測和預后評估用于神經母細胞瘤的診斷、鑒別診斷、療效觀察、復發(fā)預測和預后評估作為精原細胞瘤的腫瘤標記，68.7%的轉移性精原細胞瘤患者在行睪丸切除術前血清NSE水平可見升高第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天β2微球蛋白

（β2-microglobulin,β2M）從腎病患者尿中分離出的一種蛋白質分子量僅為1.2kD，電泳時顯于β2M區(qū)帶，故被命名為β2微球蛋白β2M是人類白細胞抗原（HLA）的輕鏈部分，鏈內含有一對二硫鍵，β2M可與HLAⅠ類分子的重鏈非共價的結合，而存在于細胞膜上。8第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天來源β2M是人體有核細胞，主要是漿細胞，產生的一種由100個氨基酸組成的單鏈多肽低分子蛋白。體內來源于人體間質上皮和造血系統(tǒng)的正常細胞及惡性細胞均能合成β2M。第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天在相關腫瘤中的應用淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細胞白血病、淋巴細胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等中升高尤為明顯檢測腦脊液中的β2M的水平有助于對腦膜白血病的診斷在78％的膽管癌、53％的原發(fā)性肝癌、48％的胃癌、45％的大腸癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可見有升高在一些非腫瘤性疾患如腎臟疾病、肝炎、肝硬化、風濕性關節(jié)炎以及一些傳染病中也可見有β2M的升高。第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天血清鐵蛋白（SF）分子量為43-45萬的大分子蛋白，作為儲存鐵，存在于肝、脾和骨髓中。臨床為診斷隱性貧血較靈敏的指標。癌細胞具有較強合成SF的能力，可協(xié)助對腫瘤的診斷和預后估計。

9第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天人絨毛膜促性腺激素HCG（humanchorionicgonadotrophin）10是由在妊娠期有胎盤滋養(yǎng)細胞分泌的糖蛋白。含145個氨基酸，分子量45kD，半衰期12～20小時。HCG由α和β兩個亞基組成，α亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成部分，β亞基僅存在于HCG中。第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天臨床意義早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標記物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細胞癌β-HCG異常升高，可達100萬IU/L非精原細胞性睪丸癌和精原細胞瘤β-HCG也有升高乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有HCG升高此外，由于β-HCG無法穿過血腦屏障，所以一旦腦脊液中