藥理學第十一章抗腎上腺素藥

藥理學第十一章抗腎上腺素藥★抗腎上腺素藥（antiadrenergicdrugs）又稱腎上腺素受體阻滯藥（adrenoceptorblockingdrugs）。該類藥物與腎上腺素受體結合后阻礙神經(jīng)遞質或擬腎上腺素藥與受體結合，產(chǎn)生拮抗神經(jīng)遞質或擬腎上腺素藥的作用?！锔鶕?jù)藥物對α和β受體選擇性的不同α受體阻滯藥β受體阻滯藥α和β受體阻滯藥。概述第2頁,共25頁，2024年2月25日，星期天能選擇性地與α受體結合，阻斷神經(jīng)遞質或擬腎上腺素藥與α受體的結合，產(chǎn)生抗腎上腺素作用?！锓崔D興奮α、β受體的AD的升壓作用（見第八章第三節(jié)）★對主要作用于α受體的NA，僅能取消或減弱其升壓作用而無翻轉作用★主要作用于β受體的ISO的降壓效應無影響第一節(jié)α-receptorantagonists（α-receptorblockers）第3頁,共25頁，2024年2月25日，星期天分類根據(jù)對α受體的選擇性不同可分為①α1、α2受體阻滯藥如酚妥拉明②α1受體阻滯藥如哌唑嗪③α2受體阻滯藥如育亨賓。根據(jù)作用時間的長短可分為①短效類。與受體結合力弱，容易解離，所以作用維持時間短暫，又稱為競爭性α受體阻滯藥，如酚妥拉明（phentolamine）②長效類。與受體結合牢固，且不易被兒茶酚胺競爭，所以又稱為非競爭性α受體阻滯藥，如酚芐明（phenoxybenzamine）第4頁,共25頁，2024年2月25日，星期天屬短效類α受體阻滯藥，是人工合成品，藥用其磺酸鹽。【體內過程】口服生物利用度低，僅為注射給藥的20%。常作肌內或靜脈注射，體內迅速代謝和排泄，靜脈注射后2～5min起效，作用維持10～15min，口服30min后血藥濃度達到高峰，作用維持1.5h。酚妥拉明（phentolamine，立其丁，regitine）第5頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1．心血管系統(tǒng)（1）血管與血壓：阻斷α1受體，并可直接擴張血管平滑肌，導致血管舒張，血壓↓，肺動脈壓和外周阻力↓。（2）心臟：由于血管擴張、血壓下降，反射性興奮心臟，還由于其阻斷了突觸前膜α2受體，使NA釋放↑，心率↑，心輸出量↑。偶致心律失常。2．其他★擬膽堿作用，使胃腸平滑肌張力增加；★擬組胺樣作用，使胃酸分泌增加，皮膚潮紅等。【藥理作用】第6頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1．外周血管痙攣性疾病如肢端動脈痙攣性疾?。ɡ字Z病，Raynaud'sdisease）及血栓閉塞性脈管炎。2．防止組織壞死當靜脈滴注NA發(fā)生外漏時，可用該藥10mg溶于10～20ml生理鹽水中，做局部浸潤注射，防止組織壞死。3．嗜鉻細胞瘤

用于嗜鉻細胞瘤的診斷、手術前的準備以及手術過程中由于大量AD釋放，而驟發(fā)的高血壓危象?！九R床應用】第7頁,共25頁，2024年2月25日，星期天4．抗休克

★擴張小動脈和小靜脈，外周阻力↓，心輸出量↑，可改善休克時的內臟血液灌注，解除微循環(huán)障礙，★肺循環(huán)阻力↓，防止肺水腫的發(fā)生?！镒⒁猓河盟幥氨仨氀a足血容量，防止血壓過低；也可同時使用NA，防止血管過度擴張，保留心臟的興奮性，增加心輸出量?！九R床應用】第8頁,共25頁，2024年2月25日，星期天5．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭

解除心功能不全時小動脈和小靜脈的反射性收縮，使外周血管阻力、心臟前、后負荷和左心室充盈壓↓，心輸出量↑，使肺水腫和全身性水腫得以改善。6.藥物引起的高血壓【臨床應用】第9頁,共25頁，2024年2月25日，星期天★常見的不良反應有低血壓，胃腸道平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐等擬膽堿樣作用以及胃酸過多誘發(fā)潰瘍病。★由于靜脈給藥劑量過大可引起心率加快、心律失常、心絞痛和體位性低血壓，須緩慢注射或滴注?！镂秆住⑽甘改c潰瘍病、冠心病患者慎用?！静涣挤磻康?0頁,共25頁，2024年2月25日，星期天★口服僅20%～30%吸收，脂溶性高，大量分布于脂肪組織中貯存，靜脈注射1h后達最大效應，12h排泄50%，故起效慢，但作用持久，能維持3～4天?！锘咀饔猛油桌?。★常見的副作用有體位性低血壓、反射性心動過速、心律失常及鼻塞；口服可引起惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀如嗜睡、疲乏等。酚芐明（phenoxybenzamine，苯芐胺，dibenzyline）第11頁,共25頁，2024年2月25日，星期天哌唑嗪（prazosin）為人工合成品，選擇性阻滯α1受體，對腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜α2受體的阻滯作用很弱，降壓的同時不會引起NA的釋放增加而導致心率過快的現(xiàn)象，臨床用于治療高血壓（見第二十二章）。育亨賓（yohimbine）選擇性阻滯外周突觸前膜α2受體，無臨床使用價值，僅作為實驗研究藥。第12頁,共25頁，2024年2月25日，星期天?是一類能選擇地與β受體結合，從而拮抗β受體效應的藥物。★根據(jù)對受體選擇性的不同，分為非選擇性β1、β2受體阻滯藥β1受體阻滯藥★按照有無內在擬交感活性，分為有內在擬交感活性藥物無內在擬交感活性藥物第二節(jié)β-receptorantagonists（β-adrenoceptorblockingdrugs）第13頁,共25頁，2024年2月25日，星期天★口服自小腸吸收，由于脂溶性高低不同及通過肝臟時的首關消除等原因，生物利用度差異較大。如普萘洛爾、美托洛爾等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛爾、阿替諾爾生物利用度相對較高?！镏苄愿叩闹饕诟蝺却x，少量以原形從尿中排泄；而脂溶性小的主要以原形從腎臟排泄，如阿替洛爾、納多洛爾等?！镌擃愃幬锏陌胨テ诙鄶?shù)為3～6h，納多洛爾等少數(shù)藥物的半衰期可達10～20h。肝、腎功能不良者在應用該類藥物時要調整劑量。★口服同劑量普萘洛爾的患者血藥濃度可相差4倍～25倍，故臨床應用普萘洛爾必須注意劑量個體化，從小劑量開始選擇【體內過程】第14頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1．β受體阻滯作用（1）心血管系統(tǒng)：①阻斷心臟β1受體→心率↓，心收縮力↓，心輸出量↓，心肌耗氧量↓，心腔容積↑，★但不能對抗Ca2+、洋地黃和茶堿引起的心臟興奮★對正常人休息狀態(tài)時心臟的抑制作用較弱，但當心臟交感神經(jīng)張力增高時（如運動或病理情況），則對心臟的抑制作用明顯?！铴率荏w阻滯藥還能延緩心房和房室結的傳導，延長心電圖的P-R間期，延長心房和房室結傳導時間【藥理作用】第15頁,共25頁，2024年2月25日，星期天②阻斷血管β2受體，加上心臟功能受到抑制，反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎和骨骼肌等血流量減少，但外周血壓基本不變。長期應用β受體阻滯藥，收縮壓和舒張壓則可明顯降低（見第二十二章）?！舅幚碜饔谩康?6頁,共25頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】（2）支氣管平滑?。鹤钄唳?受體，使支氣管平滑肌收縮，呼吸道阻力增加。這種作用對正常人表現(xiàn)較弱，而對支氣管哮喘的患者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。（3）代謝：抑制交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解。普萘洛爾不影響正常人的血糖水平和胰島素降低血糖的作用，但能延緩使用胰島素后血糖水平的恢復，β受體阻滯藥往往還會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，對某些有低血糖或有低血糖傾向的患者應慎用或選用選擇性β1受體阻滯藥。（4）腎素：阻滯腎小球旁器細胞的β1受體，抑制腎素的釋放。第17頁,共25頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】2．內在擬交感活性有的β受體阻滯藥與β受體結合后還有激動交感神經(jīng)的效應，這種現(xiàn)象稱為intrinsicsympathomimeticactivity（

ISA）。該類藥物的內在擬交感活性效應通常較弱，被β受體阻滯作用掩蓋。當臨床應用ISA較強的藥物時，其抑制心臟和收縮支氣管作用一般較不具ISA的藥物弱。3．膜穩(wěn)定作用有些β受體阻滯藥具有降低細胞膜對離子的通透性的作用。有資料證實，β受體阻滯藥對離體心肌細胞的膜穩(wěn)定作用在高于臨床有效濃度幾十倍時才能發(fā)揮，因此認為這一作用在常用量時與其治療作用的關系不大。第18頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1．心律失常對竇性心動過速、全身麻醉藥或擬腎上腺素引起的過速型心律失常有效。2．心絞痛和心肌梗死對心絞痛有良好的療效。對心肌梗死，長期應用可降低復發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大。3．高血壓對高血壓有良好的療效，伴有心率減慢。4．其他用于甲狀腺功能亢進及甲狀腺危象時的激動不安、心動過速和心律失常等。普萘洛爾還可試用于偏頭痛、肌震顫、肝硬化的上消化道出血等的治療。噻嗎洛爾降低眼內壓，可用于青光眼。【臨床應用】第19頁,共25頁，2024年2月25日，星期天一般的不良反應有惡心、嘔吐和輕度腹瀉等消化道癥狀，停藥后迅速消失。偶見過敏、皮疹和血小板減少。1．心血管反應為嚴重的不良反應，主要表現(xiàn)為心臟抑制，如心肌收縮力↓，心率↓，心輸出量↓，冠脈血流量↓，心肌耗氧量↓↓、血壓↓等。2．誘發(fā)和加劇支氣管哮喘由于非選擇性β受體阻滯藥阻斷支氣管平滑肌上的β2受體，使支氣管痙攣，呼吸道阻力增加，可誘發(fā)或加重支氣管哮喘。而選擇性β1受體阻滯藥及具有內在擬交感活性的藥物，一般不引起上述不良反應，但對哮喘的患者仍應慎用。【不良反應】第20頁,共25頁，2024年2月25日，星期天3．反跳現(xiàn)象長期應用β受體阻滯藥可使受體上調，如突然停藥，可引起原病情加重，長期用藥者應逐漸減量后停藥。4．其他偶見眼-皮膚黏膜綜合征、幻覺、失眠和抑郁癥狀。

【禁忌癥】禁用于嚴重左室心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯和支氣管哮喘的患者。肝功能不良及心肌梗死患者慎用?！静涣挤磻康?1頁,共25頁，2024年2月25日，星期天等量的左旋和右旋異構體的消旋品，僅左旋體有阻滯β受體的活性。一、β1、β2受體阻滯藥——普萘洛爾（propranolol，心得安）【體內過程】口服首關消除率為60%～70%。口服后血漿高峰時間為1～3h，t1/2為2～5h，血漿蛋白結合率高達90%，易于透過血腦屏障和胎盤，也可分泌于乳汁中。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物90%以上從腎臟排泄。不同個體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿濃度相差可達20倍之多，因此，臨床用藥必須劑量個體化。第22頁,共25頁，2024年2月25日，星期天具有較強的β受體阻斷作用，對β1和β2受體的選擇性很低，沒有內在擬交感活性。用藥后使心率減慢，心肌收縮力和排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少【藥理作用】【臨床應用】用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等第23頁,共25頁，2024年2月25日，星期天是已知作用最強的β受體阻滯藥，無內在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。能減少房水的生成，降低眼內壓，可用于青光眼。噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安