藥理學(xué)總論緒言

藥理學(xué)總論緒言1、藥理學(xué)的概念：

藥理學(xué)（pharmacology)是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）間相互作用的學(xué)科。

藥物(drug)：用于預(yù)防、診斷、治療疾病及用于計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì)。

凡能影響機(jī)體器官生理功能及（或）細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇。一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)第2頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥物的分類（作用對(duì)象）：

第一類：以人體為作用對(duì)象

（1）天然存在于人體的化學(xué)物質(zhì)，如：各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)等；（2）不存在于人體的化學(xué)物質(zhì)，如各種植物成分和人工合成的化學(xué)物質(zhì)等。

第二類：以微生物、寄生蟲(chóng)和腫瘤細(xì)胞為作用對(duì)象。如各類抗菌藥和抗惡性腫瘤藥。第3頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物學(xué)？藥理學(xué)與毒理學(xué)藥物與毒物

毒物：能損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)，包括中毒量的藥物。第4頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、藥物學(xué)1.生藥學(xué)2.藥物化學(xué)3.植物化學(xué)4.藥劑學(xué)5.藥理學(xué)6.藥物治療學(xué)7.毒理學(xué)：毒物：能損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)，包括中毒量的藥物。第5頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、藥理學(xué)的任務(wù)：藥物

機(jī)體（病原體）

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，藥效學(xué)）：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理；藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，藥動(dòng)學(xué)）：研究藥物的體內(nèi)過(guò)程，即機(jī)體如何對(duì)藥物進(jìn)行處理。體內(nèi)過(guò)程治療作用及不良反應(yīng)第6頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

①闡明藥物作用及作用機(jī)制，幫助醫(yī)藥衛(wèi)生工作者正確地合理用藥，發(fā)揮藥物的最佳治療效果，防治不良反應(yīng)；②研究、開(kāi)發(fā)和評(píng)估新藥，挖掘老藥新用途③為闡明生物機(jī)體的生物化學(xué)及生理學(xué)現(xiàn)象提供重要的科學(xué)資料,為其他生命科學(xué)提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。藥理學(xué)的任務(wù)第7頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥理學(xué)的研究方法

1.

實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康的動(dòng)物和正常器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞和受體分子為對(duì)象，進(jìn)行藥效學(xué)和藥代學(xué)研究

2.

實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：是以病理模型動(dòng)物或組織器官為對(duì)象，觀察藥物治療作用；

3.

臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象，研究藥物對(duì)人體藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)第8頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥理學(xué)的進(jìn)展：

隨著科學(xué)的發(fā)展，藥理學(xué)向深度和廣度縱深發(fā)展。1.實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)：研究化學(xué)藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響；藥理學(xué)的研究方法是實(shí)驗(yàn)性的，對(duì)于新藥必須先經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)才能進(jìn)入臨床試用。2.臨床藥理學(xué)：研究化學(xué)藥物與病人各功能系統(tǒng)之間的相互作用；3.中藥藥理學(xué)：闡明中藥療效的藥理學(xué)基礎(chǔ)。我國(guó)專門記載藥物的書(shū)籍稱為本草，如《神農(nóng)本草經(jīng)》、

《新修本草》、《本草綱目》等，二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史第9頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）公元一世紀(jì)前、后的《神農(nóng)本草經(jīng)》,是世界上第一部藥典，記載了365種草藥。許多藥物的作用和應(yīng)用被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)承認(rèn)。（2）唐朝（公元659）的《新修本草》，是世界上第一部由政府頒發(fā)的藥典，比西方最早的《紐倫堡藥典》早883年。（3）1578年由李時(shí)珍編成《本草綱目》，是一部科學(xué)巨著，歷時(shí)27載，全書(shū)52卷，190萬(wàn)字。收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000條，譯成英、法、德、日、俄、拉丁等七種文字，成為世界最重要的藥物學(xué)文獻(xiàn)之一。是藥物發(fā)展史上的光輝一頁(yè)。

1.中醫(yī)中藥在藥理學(xué)中的歷史地位第10頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展

十八世紀(jì)，意大利生理學(xué)家Fontana（1720～1805）通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)千余種藥物進(jìn)行了毒性測(cè)試，得出結(jié)論認(rèn)為：天然藥物都有其活性成分，并且選擇性作用于機(jī)體某個(gè)部位而引起典型反應(yīng)。19世紀(jì)初，化學(xué)、生物學(xué)及生理學(xué)的發(fā)展：

（1）德國(guó)Serturner（1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實(shí)驗(yàn)證明有鎮(zhèn)痛作用。

（2）法國(guó)Magendi（1819）和Bernald（1856），用青蛙做的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，分別確定了士的寧作用于脊髓，筒箭毒堿作用于神經(jīng)肌肉接頭，闡明了它們的藥理特點(diǎn)，為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的實(shí)驗(yàn)方法。

第11頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Buchheim及其Schmiedberg（1832～1921）創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，分析藥物的作用部位，從而對(duì)現(xiàn)代藥理學(xué)的建立和發(fā)展作出了偉大貢獻(xiàn)。

（4）德國(guó)Domagk（1935）發(fā)現(xiàn)磺胺類可治療細(xì)菌感染。

（5）英國(guó)Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開(kāi)始將抗生素應(yīng)用于臨床，開(kāi)辟了抗寄生蟲(chóng)病和細(xì)菌感染的藥物治療，促進(jìn)了化學(xué)治療學(xué)（chemotherapy）的發(fā)展。

第12頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.從只與生理學(xué)聯(lián)系的單一學(xué)科到與多學(xué)科密切聯(lián)系的一門綜合性學(xué)科2.藥理學(xué)對(duì)藥物作用機(jī)制的研究從宏觀引入到微觀；從整體（系統(tǒng)）器官水平深入到細(xì)胞、分子（受體）和量子水平3.隨著藥理學(xué)在深度和廣度方面的進(jìn)展，產(chǎn)生了許多分支：心血管藥理學(xué)、神經(jīng)精神藥理學(xué)、生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)等。4.受體及其亞基的克隆、分子生物學(xué)的發(fā)展加深了對(duì)生命本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，加深了藥物大分子與生物大分子之間相互作用規(guī)律的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了藥理學(xué)及其它生命科學(xué)的發(fā)展?，F(xiàn)代藥理學(xué)的特點(diǎn)第13頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

人類基因組計(jì)劃和基因組藥理學(xué)

20世紀(jì)90年代初啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃的研究成果提供了許多關(guān)于基因變異與藥物個(gè)體效應(yīng)之間存在相互關(guān)系的證據(jù)。許多與藥物作用有關(guān)的基因已被克隆和鑒定，其臨床意義也逐漸被闡明。目前，國(guó)際合作的人類基因組計(jì)劃的測(cè)序工作已經(jīng)完成，后基因組(postgenome)的研究將為基因與疾病關(guān)系的闡明以及基因治療(genetherapy)奠定基礎(chǔ).基因多態(tài)性與藥物作用的個(gè)體差異的關(guān)系的研究，正在形成一門新的藥理學(xué)分支學(xué)科，即基因組藥理學(xué)(genomicpharmacology)。第14頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天第15頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天電子顯微鏡等的應(yīng)用，使對(duì)組織的觀察深入到亞細(xì)胞水平；同位素技術(shù)如液閃計(jì)數(shù)、放射免疫測(cè)定等，使對(duì)物質(zhì)測(cè)定靈敏度達(dá)到10-12mol和10-15mol水平；離心、電泳、層析、低溫等技術(shù)的突飛猛進(jìn)使得分離、鑒別、保存藥物的精細(xì)成分成為可能；單克隆技術(shù)、基因重組技術(shù)等使得基因的解析、確證、創(chuàng)新成為現(xiàn)實(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展達(dá)分子水平第16頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、關(guān)于新藥研制第17頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天新藥的藥理學(xué)研究

新藥的藥理學(xué)研究包括臨床前藥理研究和臨床藥理研究。新藥的來(lái)源無(wú)非包括：①對(duì)已知化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾；②合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；③從天然物質(zhì)中提取、分離；④應(yīng)用生物技術(shù)和基因重組方法制備。

不論從上述哪種途徑獲得的新產(chǎn)品，都必須經(jīng)過(guò)臨床前藥理試驗(yàn)和臨床藥理研究，在確認(rèn)其安全性和有效性的基礎(chǔ)上，并經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局嚴(yán)格審查、批準(zhǔn)后方可上市。第18頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天

新藥研制主要分新藥臨床前研究、新藥臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(cè)三個(gè)階段。

新藥臨床前研究?jī)?nèi)容藥物化學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究第19頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）臨床前藥理試驗(yàn)臨床前藥理研究是新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)的先決條件。是在動(dòng)物上進(jìn)行的試驗(yàn)，具體內(nèi)容包括：1.藥效學(xué)研究是指與該新藥防治作用有關(guān)的主要藥理作用研究。新藥的主要藥效學(xué)作用應(yīng)是針對(duì)臨床主要適應(yīng)證，而應(yīng)用體內(nèi)、體外兩種以上的試驗(yàn)方法，以證明受試品的作用強(qiáng)度、特點(diǎn)以及與老藥相比的優(yōu)點(diǎn)等。2.一般藥理學(xué)研究是指對(duì)新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。3.藥代動(dòng)力學(xué)研究

4.新藥毒理學(xué)研究包括全身性用藥的毒性試驗(yàn)、局部用藥的毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和藥物依賴性試驗(yàn)。第20頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）臨床藥理試驗(yàn)臨床藥理試驗(yàn)：包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)（clinicaltrials）。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)對(duì)已通過(guò)臨床前安全性和有效性評(píng)價(jià)的新藥，在健康志愿者從安全的初始劑量開(kāi)始逐步增加劑量，以觀察人體對(duì)受試新藥的耐受性，并進(jìn)行人體的藥動(dòng)學(xué)研究，以便為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供合理的治療方案。其受試人數(shù)一般在20～30人。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)在選定的適應(yīng)證者，主要觀察新藥的治療效果和不良反應(yīng)。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)，除了使用受試新藥外，通常還應(yīng)有已知活性藥物（陽(yáng)性對(duì)照）和無(wú)藥理活性的安慰劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。其病例數(shù)一般在200～300人。第21頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ⅲ期臨床試驗(yàn)為新藥上市前擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，其用藥方法類似常規(guī)藥物治療學(xué)的方法，已進(jìn)一步確定新藥的安全性和有效性。在國(guó)外，Ⅲ期臨床試驗(yàn)是上市前研究，即申請(qǐng)新藥生產(chǎn)所必須呈報(bào)的臨床試驗(yàn)資料。在我國(guó)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)新藥生產(chǎn)，在批準(zhǔn)試生產(chǎn)期間，再進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)在新藥批準(zhǔn)上市后開(kāi)始進(jìn)行，通過(guò)對(duì)大量患者的實(shí)際應(yīng)用，監(jiān)測(cè)新藥的安全性。

第22頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計(jì)申請(qǐng)證書(shū)上市ProcessofDrugDevelopment第23頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天FDA:FoodandDrugAdministration

食品和藥物管理局(美國(guó))GMP:GoodManufacturingPractice

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP:GoodSupplyingPractice

藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范GLP:GoodLaboratoryPractice

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP:

GoodClinicalPractice

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范OTC:OverTheCounter

非處方藥物

ADR:AdverseDrugReaction

藥物不良反應(yīng)第24頁(yè),共28頁(yè)，2024年2