-骨轉(zhuǎn)移專家共識課件

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽診療進展及專家共識西京醫(yī)院腫瘤科薛

妍HELP

DEFENDYOUR

PATENTSINDEPENDENCEWHENBONE

METASTASESSTRIKE全球5年的患病人數(shù)腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率中位生存時間疾病×10001%

2F

2-6骨髓瘤18370-956-54乳腺癌4,40665-7519-25前列腺癌2,36965-7512-53肺癌1,36230-406-7膀胱癌1,1104015黑色素瘤64314-456腎

癌58620-25121.Ferlay

J,et

al.IARC

GLOBOCAN2002.Cancer

Incidence,Mortality,and

Prevalence

Worldwide.2.Coleman

RE.Cancer

Treat

Rev.2001;27:165-176.3.Coleman

RE.Cancer.1997;80(suppl):1588-1594.

..ZHe

sain

J,et

M,etal.

nltJClin

J

OnOcn

l2.

001

199:

95-

872.2533.:3;;ocuskri骨轉(zhuǎn)移是常見疾病骨轉(zhuǎn)移如不經(jīng)治療，

SRE

將十分常見*唑來膦酸和帕米膦酸研究中安慰劑組數(shù)據(jù)1.Kohno

N,etal.JCllnOncol.2005;23:3314-3321;2.Saad

F,etal.J

NatlCancer

Inst.2004;96:879-882;3.BerensonJR,etal.J

Clln

Oncol.1998;16:593-602;4.Rosen

LS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.70

安慰劑組*6050403020100非小細胞肺癌種其他實體瘤

4S

R

E息

者

比

例多發(fā)性骨髓瘤3前列腺癌2乳腺病46%50%51%,

%49%乳腺癌患者每年可能發(fā)生多次骨相關事件■乳腺癌1■腫癌和其他實體瘤2■多發(fā)性骨髓瘤3

Ⅱ前列腺癌42.201.471雙L膦ipt酸on鹽A

t究al中C

r劑2

0

;8據(jù)8:1082-

1090;2.Rosen

LS,et

al.Cancer.2004;100:2613-2621;ce慰an安,e研3.Berenson

JR,et

al.J

Clin

Oncol.1998;16:593-602;4.Saad

F,et

al.J

Natl

Cancer

Inst.2004;96:879-882.3.702.714.03.02.01.0平均SRE次數(shù)/年腫瘤患者0.0骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生各種骨相關事件風險68%70%60%50%40%30%20%10%0%口全部SRE口病理性骨折

口

骨放療口骨手術口脊髓壓迫帕米膦酸研究中安慰劑組，

N=384LiptonA,etal.Cancer.2000;88(5):1082-1090.52%43%11%3%24個月隨訪S

R

E

發(fā)

生

率

%病理性骨折顯著降低生存率1.291.521.2

1.4

1.6

1.8

2風險比死亡率升高乳腺癌

52%

<.010

0.2

0.4

0.60.8死亡率降低風險增加前列腺癌29%Saad

F

etal.Cancer.2007;110(8):1860-1867.P值.04活

得

好

否

?活

得

否

?雙膦酸鹽是腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的基礎藥物一預防骨相關事件(

SRE)·

預防首次S

RE

和SRE復發(fā)·

延緩首次SRE

的發(fā)生時間一緩解并控制骨痛·減少鎮(zhèn)痛藥的用量，減少為緩解骨痛進行的放療次數(shù)→

雙膦酸鹽改善患者的生活質(zhì)量雙膦酸鹽在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療中的地位雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究回顧HELP

DEFENDYOUR

PATENTSINDEPENDENCEWHENBONE

METASTASESSTRIKE唑

來

膦

酸

4mg,靜脈輸注15min,每4周，共12個月隨機分組

n=114

安慰劑，靜脈輸注15min,

每4周，共12個月1501研究---日本人群唑來膦酸對照安慰劑主要

：組與安慰劑組骨相關事件

次要終點：至少發(fā)生一次SRE的患者比例

至首次SRE時間Andersen-Gill

多事件分析多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究Kohno

N,et

al.J

Clin

Oncol.2005;23(15):3314-3321(SRE)發(fā)生率比值唑來膦酸顯著降低SRE

年發(fā)生率1.1△43%0.630全部患者Kohno

N,et

al.J

Clin

Oncol.2005;23(15):3314-3321唑來膦酸組

□安慰劑組1.

20.80.60.40.2RR:0.57P=0.016S

R

E

發(fā)

生

率

,

次

/

年唑來膦酸顯著降低發(fā)生SRE

的患者比例△39%29.8605040

%3020100口

安

慰

劑(N

=113)

口唑來膦酸4mg(N

=114)KohnoN,etal.JClin

Oncol.2005;23(15):3314-3321P=.00349.6唑來膦酸治療顯著減少各種SRE

風險P=.00129..8全部SREs唑來膦酸4

mg(n

=114)■安慰劑(n=113)KohnoN,etal.JClin

Oncol.2005;23(15):3314-3321.50r45403530252015-105011.3.脊髓壓迫病理性骨折

骨放療.8骨手術患者以高鈣血癥38.

98.

8唑來膦酸顯著推遲首次SRE

發(fā)生1.00.9

0.80.70.60.50.40.30.20.10Kohno

N,et

al.J

Clin

Oncol.2005;23(15):3314-3321中位時間天NR360100150200

250300350400開始用藥后的時間，天一

唑

來

膦

酸

4

mg安慰劑未

發(fā)

生

S

R

E

的

息

者

比

例

(

%

)P值

.004500唑來膦酸顯著降低平均復合BPI

疼痛評分自研究開始的時間，周*P<.05KohnoN,et

al.J

Clin

Oncol.2005;23(15):3314-33210.80.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.00增加骨痛

減輕骨痛★★8一唑來膦酸一

一安慰劑較基線變化的平均值大12*24★48323616

2044402852★2·

唑來膦酸顯著減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE

的發(fā)生·

唑來膦酸可顯著緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛·

唑來膦酸安全性與安慰劑相似(數(shù)據(jù)未顯示)1501研究結論Kohno

N,et

al.J

Clin

Oncol.2005;23(15):3314-33210

13月

2

5月核心分析

最終分析雙盲、雙模擬研究，旨在證實：與帕米膦酸二鈉相比，唑來膦酸具有非劣性優(yōu)勢主要終點：發(fā)生骨相關事件(SRE)的患者比例或百分比次要終點：至首次骨相關事件(SRE)的時間；骨相關事件年發(fā)病率(SMR);

多事件分析等Lee

S.Rosen

et

al.Cancer

2003;98:1735-44F564

唑

來

膦

酸

4mg,1

次13

—

4周n

=526

唑來膦酸8

/4mg,

1次/3

—

4周n=558

帕米膦酸二鈉90mg,1次/3

-

4周三組均每日口服維生素D400IU

及鈣500mgO10

研究---唑來膦酸對照帕米膦酸1

,

1

3

0

例

V

期

乳

腺

癌

患

者51

8

例多

發(fā)

性

骨

簡

瘤

患

者隨機化分組唑來膦酸減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE

發(fā)生唑來膦酸4

mg■帕米膦酸二鈉90

mg47%LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44P=NS43%6050403020100乳腺癌激素治療發(fā)生骨

相

關

事

件(

S

R

E

)的比

例

%乳腺癌化療42%44%唑來膦酸顯著減少乳腺癌患者骨相關事件年發(fā)病率

(SMR)SMR:SRE

次數(shù)/年Lee

S.Rosen

et

al.Cancer

2003;98:1735-44唑來膦酸

4

mg(n=378)帕米膦酸二鈉90

mg(n=388)1.61.41.20.80.60.40.205749SMR(SRE次數(shù)/年)所

有SRE(不包括HCM)所

有SRE(包括HCM)0.910.9□唑來膦酸有效延緩所有患者SRE

的發(fā)生Lee

S.Rosen

et

al.Cancer

2003;98:1735-44開始治療后的時間(日)乳

腺

癌

患

者(n=1,130)0.799—

F

—20%

0.025所有患者(n=1,648)0.84116%

0.030有利于唑來膦酸有利于帕米膦酸二鈉多事件分析---唑來膦酸顯著降低乳腺癌患者SRE

發(fā)生

危

險

達

2

0

0

/

0唑來膦酸顯著降低骨相關事件(SRE)發(fā)

險達20%,優(yōu)于帕米膦酸

降低

P值險鈉危二危險比生危Lee

S.Rosen

et

al.Cancer

2003;98:1735-44(95%可信區(qū)間)唑來膦酸血清肌酐升高患者百分比與帕米膦酸相當*修改研究方案，將唑來膦酸的輸注時間由5分鐘延遲至15分鐘Lee

S.Rosen

et

al.Cancer

2003;98:1735-44分鐘輸注時腎功能減退的患者比例與帕米膦酸二鈉相當10.Z9.3唑來膦酸

4

mg帕米膦酸二鈉90mg)%6

肌

酐升高的患者分唑來膦酸4mg151050比(血

清15010研究小結·

唑來膦酸可有效治療和預防乳腺癌骨相關事件(SRE)-唑來膦酸減少SRE患者比例和延遲SRE發(fā)生時間與帕米膦

酸二鈉療效相當-多事件分析：唑來膦酸更顯著降低骨相關事件(

SRE)

發(fā)

生

危

險

達

2

0

%·唑來膦酸耐受性良好，安全性與帕米膦酸二鈉90

mg

相當·唑來膦酸給藥時間大大縮短，15分鐘即可方便輸入LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識—雙膦酸鹽規(guī)范化治療ZOM-PM001/01-3/2010一

了解中國《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病臨床診療專家共識》在醫(yī)生中的認知和執(zhí)行情況一

了解中國腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診治水平-

為中國腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者提供更好的治療與服務讓更多的患者實現(xiàn)帶瘤生存、正常生活的理想目標揚帆計劃---中國雙膦酸鹽規(guī)范化治療調(diào)研患者入選標準：2008年1月以來就診并愿意接受雙膦酸鹽治療和持續(xù)隨訪的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者由相關科室醫(yī)師對病人進行診斷分析并治療，然后填寫《骨轉(zhuǎn)移病人診療情況調(diào)查表》,每家中心共收集100例有效調(diào)研問卷-

覆蓋全國30多個一、二級城市；共有53

家中心和120

家分中心參與

截止到2009年8月31日，共完成3223

例腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者調(diào)研表調(diào)查方法調(diào)研項目·

腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷現(xiàn)狀·

雙膦酸鹽的用藥選擇·

雙膦酸鹽的用藥時機·

雙膦酸鹽的治療時間結果-1、原發(fā)腫瘤類型本次調(diào)查的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，主要涉及的瘤種是肺癌，乳腺癌和前列腺癌，分別為肺癌37%、

乳腺癌31%、

前列腺癌9%9%前列腺癌6%胃腸道癌60%40%20%0%3%肝/腎癌3%骨髓瘤37%31%其他腫瘤原發(fā)腫瘤不明肺癌

乳腺癌7%

5%·

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅有8

3

%

的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過X線/CT/MRI

明確診斷100%號50%結果-2、規(guī)范骨轉(zhuǎn)移診斷方法0%ECT+X

線/CT/MRI+

其它

X

線/CT/MRI+

其它

單用ECT號其它惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷程序a:骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)：骨疼痛、活動障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等。b:

中晚期惡性腫瘤及高風險發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。c.

由于

PET—CT檢查費用昂貴，因此不推薦作為常規(guī)檢查。確診檢查●

X平片或CT

掃描

或●

MR掃描或●

PET-CT

選

擇

查骨活檢惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病臨床診斷與治療總論(2008年版)●常規(guī)檢查：全

面體檢，血常

規(guī)、血生化、

血鈣和電解質(zhì)●選擇檢查：骨

代謝生化指標確診惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)或中晚期惡性腫瘤篩檢放射性核素骨顯像(ECT)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷治療前評估及治療見

(MBD-2)ECT(

一)

→

局部癥狀密切觀察

定期復診AECT(+)無有未確診骨轉(zhuǎn)移一骨轉(zhuǎn)移A·

ECT

是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法，但不作為轉(zhuǎn)移性骨腫瘤

的診斷依據(jù)一放射性核素骨顯像診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

敏感性為62%~98

%,

假陰性率3%~8%;

特異性66.7%~70

%,

假陽性33~40%·

進

一

步確診尚需根據(jù)情況選擇X線平片、或MR掃描，或CT掃描

等方法檢查，必要時還可考慮骨活檢放射性核素全身骨顯像

(ECT)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病臨床診斷與治療總論(2008年版)結果-3、雙膦酸鹽藥物的選擇本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者選擇使用含氮雙膦酸鹽藥物其他藥物治療(N=0)唑來膦酸鹽、依班膦酸鹽(N=2583)腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人(N=3223)雙膦酸鹽治療

(N=3223)帕米膦酸鹽

(N=629)氯屈膦酸鹽(N=11)高鈣血癥

乳腺癌氯膦酸鹽帕米膦酸唑來膦酸伊班膦酸歐洲批準=√全球批準=

√雙膦酸鹽的適應癥多發(fā)性骨髓瘤

前列腺癌其他實體瘤Novartisdata

on

file三代雙膦酸鹽降低骨相關事件風險比較坐來膦酸

4

mg(Kohno2005)帕米膦酸90

mg(Aredia

protocols

18&19)依班膦酸6

mg(Body2003)依班膦酸50

mg(Body2004)口服氯曲膦酸1,600

mg(Kristensen

1999)(Paterson

1993)(Tubiana-Hulin2001)P值.001<.001.04.08.031.8

2.0

<.000010.590.770.820.860.690.830.92風險降低23%18%14%31%17%8%0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.421%PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;與安慰劑相比結果全部1.6。常用于骨轉(zhuǎn)移治療的雙膦酸鹽藥物的用量與用法一

氯膦酸1600mg/

日，口服；或氯膦酸鹽注射液

300

mg/日

，

靜脈注射，>2小時，連續(xù)5天，之后改為口服制劑；一帕米膦酸90

mg,

靜脈注射>2小時，每3-4

周重復；

一

唑來膦酸4mg,靜脈注射>

15

分鐘，每3-4周重復；

一

伊班膦酸

6mg,

靜脈注射，每3-4

周重復。·建議根據(jù)患者的具體情況，如腎功能、胃腸功能、給藥途徑及患者意愿決定藥物的選擇及給藥途徑雙膦酸鹽藥物劑量及選擇惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病臨床診斷與治療總論(2008年版)·推

薦X線/CT/MRI

等影像學檢查有骨破壞時開始使用靜脈雙膦酸鹽。推薦每3-4周使用靜脈唑來膦酸(4mg

via

15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90

mg

via

2-hour

infusion)一

未推薦曰服雙膦酸鹽·雙膦酸鹽應持續(xù)使用直至患者不能耐受或一般狀況顯著下降2003年ASCO

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南HillnerB,etal.JClinOncol.2003;21:4042-4057.○乳腺癌：

優(yōu)先考慮使用含氮雙膦酸鹽用于骨相

關事件的預防○雙膦酸鹽治療是控制癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛癥狀的主

要手段專家組推薦用藥——2008年雙膦酸鹽國際指南M.Aapro,et

al,Annals

of

Oncology

19:420-432,2008■在所有腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，23%的患者發(fā)生了SRE,

其中93%的患者發(fā)生了SRE后才開始使用雙膦酸鹽治療■

在沒有發(fā)生SRE的這部分患者中，

37%

的患者在骨轉(zhuǎn)移確診后延遲使用了雙膦酸

鹽(平均延遲3個月以上)

.腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者(N=3223)至少有1次SRE

感者

沒

有SRE

患者(N=745)

(N=2478)BP

→SRE

SRE

→

BP

骨轉(zhuǎn)移/BP同日

骨

轉(zhuǎn)

移

-

BP(N=55)(N=690)(N=1410)

(N=839)結果-4、規(guī)范雙膦酸鹽治療專家觀點推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛ECT異常，又線片、CT或MRI證實有骨轉(zhuǎn)移ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞存在骨轉(zhuǎn)移風險(乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高)的患者雙膦酸鹽的用藥時機惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關疾病臨床診斷與治療總論(2008年版)There

isa

paucityofdataforoptimal

useofBP,mainlyregarding

initiationandtreatmentduration.Tomaximize

thebenefitofBPtreatment,thepanel

suggested

the

startoftherapyassoonasbonemetastases

are

diagnosed

by

radiographictechniques,even

iftheyareasymptomatic.骨轉(zhuǎn)移診斷后就開始接受雙膦酸鹽治療，即便確診時沒有癥狀

一M.Aapro,et

al開始使用雙膦酸鹽的時機——2008年雙膦酸鹽國際指南M.Aapro,et

al,Annals

of

Oncology

19:420-432,2008基線無骨痛時使用唑來膦酸獲益更多(乳腺癌)基線無骨痛癥狀ZoledronicacidPamidronate40

—35-30

|25-20-15-10-5-0Costa

L,et

al.Presented

at:31st

Annual

European

Society

for

Medical

Oncology,2006.Abstract

178P.·

基

線有骨痛者后續(xù)更易發(fā)生SRE□Zoledronicacid

□Pamidronate基線有骨痛癥狀Patientswithan

SRE,%Patientswithan

SRE,%結果-5:長期雙膦酸鹽治療有效延緩SRE

發(fā)生745例發(fā)生SRE

患者中，603例(80%)完成0-5個月的雙膦酸鹽治療■

但隨著雙膦酸鹽治療時間的延長，患者SRE

的發(fā)生也越晚Infavorofzoledronicacid

In

favor

of

pamidronate*AsdeterminedbyAndersen-Gillmultipleeventanalysis.Zheng

M,etal.Presentedat:9thSt.GallenInternationalConsensus

ConferenceonPrimaryTherapyofEarly

BreastCancer,2005.Poster104.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移唑來膦酸長期治療獲益更持久患者在其唑來膦酸治療的第二年，

SRE

發(fā)生風險仍然低于帕米膦酸治療組*

Riskreduction

Pvalue總的25個月隨訪(核心期+擴展期)0

0.2

0.4

Relative

risk0.59741%

.026試驗擴展期(13-25月)1.2

1.4

1.6

1.8

20.60.8.0250.79920%治療中發(fā)生了SRE,(乳腺癌)患者仍能從唑來膦酸治療中獲益Riskreduction

P

value29%

.01531%

.0451.2

1.4

1.61.8

2Infavorof

pamidronateRelative

riskIn

favor

of

zoledronic

acid對照帕米膦酸，唑來膦酸更多減少1/3的第二次SRE

發(fā)生風險**AsdeterminedbyAndersen-Gillmultipleeventanalysis.Zheng

M,et

al.Presented

at:9th

St.Gallen

International

Consensus

Conference

on所有SREs除了首次SREPrimaryTherapyofEarly

BreastCancer,2005.Poster104.0

0.2

0.4

0.6

0.80.7110.690持續(xù)使用唑來膦酸減少SRE

累積發(fā)生率SRE=骨相關事件Cookand

Lawlessapproach,Pooledstratifiedmultlipleeventanalysis,AsCO2003.累

積SRE

發(fā)生率，(nY100

例患者隨機后月數(shù)其他實體瘤前列腺癌·用藥時間：至少6個月·

停藥指征-用藥過程中監(jiān)測到嚴重不良反應，且明確與雙膦酸鹽相關-

一般狀況顯著下降或不能耐受，醫(yī)生判斷患者不能繼續(xù)從治療中受益?zhèn)渥ⅲ航?jīng)其他治療骨痛緩解不是停藥指征用藥持續(xù)時間乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識2008版·

推薦X線/CT/MRI等影像學檢查有骨破壞時開始使用靜脈雙膦酸鹽·推薦每3-4周使用靜脈唑來膦酸(4mg

via15-minute

infusion)或帕米膦酸(90

mgvia2-hourinfusion)一

未推薦口服雙膦酸鹽。

雙膦酸鹽應持續(xù)使用直至患者不能耐受或一般狀況顯著下降2003年ASCO

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南HillnerB,etal.JClin

Oncol.2003;21:4042-4057.BenefitofBPtherapywithZOLand

IBA

inbreast

cancer

has

beenshownforatreatmentdurationof

upto

2

years.sincetheriskofSREsisgoingtocontinue,theexpertpanel-intheabsenceofsupporting

data-recommendscontinuation

oftherapy

beyond2yearsbutalwaysbasedonanindividualriskassessment·乳腺癌患者接受唑來和伊班膦酸治療的兩

年內(nèi)

都

可獲益?！?/p>

由于SRE的風險在兩年后仍繼續(xù)存在，盡管缺乏數(shù)據(jù)，但仍繼續(xù)使用雙膦酸鹽。一M.Aapro,et

alM.Aapro,et

al,Annals

of

Oncology

19:420-432,2008使用雙膦酸鹽的持續(xù)時間2008年雙膦酸鹽國際指南Becauseof

theimportanceofcontinuingBPtreatmenttopreventfurtherSREs,discontinuationof

therapyshouldbelimitedtopatientswhocannottolerateBPtherapy.○由于使用雙膦酸鹽對于預防進一步的骨相關并發(fā)癥

的重要性，停止使用雙膦酸鹽應：○僅僅限于那些無法耐受雙膦酸鹽治療的病人。一M.Aapro,et

al使用雙膦酸鹽的持續(xù)時間2008年雙膦酸鹽國際指南·

研

究

設

計-接受氯膦酸鹽或帕米膦酸治療同時發(fā)

生骨相關事件

(SRE)或出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移進

展的患者-接受唑來膦酸治療：4mg/月，共3個月-

研究終點：BPl評分；生活質(zhì)量；骨

標記物·

結

果-

疼痛顯著改善(P<0.001)-1

3(41.9%)例患者疼痛緩解-NTX與基線比較顯著降低(P

=0.028)即使其他雙膦酸鹽治療失敗，換用唑來膦酸仍可獲益2m*eC二Jc

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要onet.Ofsmenwthacanodbes簽基三

Phase

II

Trial

Evaluating

the

Palliative

Benefit

of

Second-Line

Zoledronic

Acid

in

Breast

Cancer

Patients

With

Either

aSkeletal-RelatedEventorProgressiveBoneMetastasesDespiteFirst-LineBisphosphonateTherapyre

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等維

維Clemons

M,et

al.J

Clin

Oncol,2