藥品注冊(cè)檢驗(yàn)管理相關(guān)問(wèn)題研究2024

相關(guān)問(wèn)題研究中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)工作委員會(huì)（RDPAC）2023.12第一章概要 01 第二章研究計(jì)劃與方法 05 07 15 21 23 24 25 252.3優(yōu)化二次檢驗(yàn)相關(guān)程序，合理配置檢 25 26 264.優(yōu)化藥品注冊(cè)檢驗(yàn)程序規(guī)范 28 30概要準(zhǔn)復(fù)核，是指對(duì)申請(qǐng)人申報(bào)藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性、檢驗(yàn)方法的可行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。樣品檢驗(yàn)，是指按照申請(qǐng)人申報(bào)或者藥品審評(píng)中心核定的藥品質(zhì)量是我國(guó)藥品審評(píng)中心進(jìn)行藥品審評(píng)的重要依據(jù)，也是保證藥品上市后順利開(kāi)展監(jiān)督檢驗(yàn)的技術(shù)隨著新《藥品注冊(cè)管理辦法》的實(shí)施，我國(guó)目前我國(guó)的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)工作在幾方銜接與合作過(guò)程中還存在不同程度的問(wèn)題，影響著藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的效率與效果，有時(shí)甚至形成藥品審評(píng)注冊(cè)的瓶頸，亟待優(yōu)化。為此，中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)根據(jù)國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》的文件精神，本著對(duì)藥品審評(píng)審批工作就是要強(qiáng)基礎(chǔ)、補(bǔ)短板、破瓶頸、促提升的原則，認(rèn)為有必要開(kāi)展相關(guān)研究，對(duì)標(biāo)國(guó)際通行規(guī)則，進(jìn)一步提升藥品監(jiān)管工作科學(xué)化、法治化、國(guó)際化、現(xiàn)代化水平。故本研究首先對(duì)歐美日的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)管理情況進(jìn)行梳理，分析國(guó)內(nèi)外管理的異同點(diǎn)，同時(shí)對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)各方進(jìn)行充分調(diào)研，掌握目前國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)管理體系存在的主要問(wèn)題并進(jìn)行深入分析，最終達(dá)到為相關(guān)部門(mén)提出結(jié)合我國(guó)國(guó)情與藥品注冊(cè)檢驗(yàn)現(xiàn)發(fā)展階段的短期與從二十世紀(jì)八十年代至今，中國(guó)建立起了強(qiáng)大、專(zhuān)業(yè)的藥品監(jiān)管隊(duì)伍。注冊(cè)檢驗(yàn)工作歷經(jīng)多次變革，從最初的臨床申請(qǐng)和上市申請(qǐng)均需注冊(cè)檢驗(yàn)，到現(xiàn)在除疫苗外的其他藥品臨床研究階段可豁免注冊(cè)檢驗(yàn)，上市注冊(cè)申請(qǐng)需要注冊(cè)檢驗(yàn)，以及上市后藥學(xué)重大變更視審評(píng)需要開(kāi)展國(guó)由CDE根據(jù)注冊(cè)審評(píng)的需要啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，由監(jiān)管部門(mén)抽樣檢驗(yàn)。日本的現(xiàn)行法規(guī)中沒(méi)有在實(shí)際執(zhí)行中，美國(guó)FDA除了對(duì)部分高風(fēng)險(xiǎn)生物制品（例如疫苗、血液制品等）在審評(píng)FDA可在審評(píng)中的現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)要求現(xiàn)場(chǎng)抽樣送FDA實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。歐盟與美國(guó)相似，也是有因觸發(fā)注冊(cè)檢驗(yàn)的做法。日本上市許可申請(qǐng)未設(shè)置注冊(cè)檢驗(yàn)的流程，但要求上市許可持有人必須在日本境內(nèi)實(shí)驗(yàn)室（上市許可持有人自有實(shí)驗(yàn)室或委外實(shí)驗(yàn)室）完成批檢驗(yàn)放行，持有人對(duì)放正視注冊(cè)檢驗(yàn)在注冊(cè)審評(píng)中的重要地位，在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)順利完成不同實(shí)驗(yàn)室之間的檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移并獲得準(zhǔn)確、公正的檢驗(yàn)結(jié)果并非易事，檢驗(yàn)工作的開(kāi)展受到諸多因素的影響，包括樣品的準(zhǔn)備、運(yùn)輸、清關(guān)（進(jìn)口藥品）、申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)撰寫(xiě)的規(guī)范性、檢測(cè)項(xiàng)目設(shè)定的科學(xué)性和可操作性、儀器設(shè)備的通用性、標(biāo)準(zhǔn)品和特殊試劑的可及性等。由此可見(jiàn)，注冊(cè)檢驗(yàn)是一個(gè)系統(tǒng)課題組通過(guò)對(duì)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、境內(nèi)外企業(yè)的調(diào)研和定性訪談，收集到存在于注冊(cè)檢驗(yàn)中幾個(gè)較給各方都帶來(lái)困擾，需要投入額外財(cái)力物力完成，極大地降低了工作效率并延長(zhǎng)了審評(píng)批準(zhǔn)時(shí)限，還會(huì)帶來(lái)不少諸如送檢樣品和對(duì)照品的提供等次生問(wèn)題，亟待解決。（2）各方普遍反映的另一大問(wèn)題即是對(duì)藥品上市后變更的補(bǔ)充申請(qǐng)過(guò)多啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的問(wèn)題，特別對(duì)于企業(yè)在對(duì)已上市品種做優(yōu)化提升時(shí)引發(fā)的補(bǔ)充申請(qǐng)，高比例的注冊(cè)檢驗(yàn)導(dǎo)致藥學(xué)變更的審評(píng)時(shí)限過(guò)長(zhǎng)，從而影響藥品的市場(chǎng)持續(xù)供應(yīng)，也無(wú)疑會(huì)妨礙企業(yè)的優(yōu)化提升盡快實(shí)現(xiàn)。（3）注冊(cè)檢驗(yàn)的多方之間溝通交流不通暢，缺乏明確的溝通機(jī)制和高效透明的信息化溝通平臺(tái)。（4）注冊(cè)樣品隨著制藥行業(yè)的發(fā)展和與國(guó)際的接軌，國(guó)內(nèi)外企業(yè)在研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制方面的技術(shù)水冊(cè)管理辦法》引入上市許可持有人制度，與國(guó)際上通行的管理模式協(xié)調(diào)一致，上市許可持有人應(yīng)切實(shí)履行責(zé)任和義務(wù)，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的全生命周期管理，包括生產(chǎn)和質(zhì)量放行檢驗(yàn)等重要工作內(nèi)容。從國(guó)家監(jiān)管層面考慮，強(qiáng)化上市許可持有人的職責(zé)。通過(guò)加大核查和基于風(fēng)險(xiǎn)的檢驗(yàn)而增不可否認(rèn)，注冊(cè)檢驗(yàn)在當(dāng)下仍然是注冊(cè)審評(píng)中的重要一環(huán)，是確立中國(guó)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、完成檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移并為將來(lái)的市場(chǎng)放行檢驗(yàn)（生物制品、疫苗、化藥首批進(jìn)口）和市場(chǎng)監(jiān)督抽驗(yàn)做準(zhǔn)備的一個(gè)重要步驟。為與該目標(biāo)更好的相匹配，注冊(cè)檢驗(yàn)工作的開(kāi)展可具有一定靈活性，例如前置檢驗(yàn)就是一個(gè)較好的舉措，但現(xiàn)在對(duì)前置檢驗(yàn)設(shè)定過(guò)多的限制條件，使前置檢驗(yàn)對(duì)縮短審評(píng)時(shí)限的價(jià)值非常有限。因此，設(shè)置科學(xué)、靈活的前置檢驗(yàn)要求就非常必要。例如在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的確定以及檢驗(yàn)樣品的具代表性的條件下即可開(kāi)展前置檢驗(yàn)，而并非機(jī)械地要對(duì)于上市后變更的注冊(cè)檢驗(yàn)，在企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管控能力和職責(zé)承擔(dān)能力提升的大環(huán)境下，降低啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的比例。建議明確上市后變更啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的條件，建立上市后變更啟動(dòng)檢驗(yàn)的清單并公示，對(duì)于必須開(kāi)展注冊(cè)檢驗(yàn)的上市后變更申請(qǐng)開(kāi)通前置檢驗(yàn)通道。對(duì)于已啟動(dòng)前置檢企業(yè)可能會(huì)采用括號(hào)法來(lái)確定需重新評(píng)估和驗(yàn)證的批次。因此，變更研究和驗(yàn)證獲得的樣品批次數(shù)量很難滿足中國(guó)藥檢批次的要求，即通常不會(huì)立即得到不同生產(chǎn)產(chǎn)地的多個(gè)規(guī)格及包裝形式的各3個(gè)批次的樣品。為此，企業(yè)往往需要等待一段時(shí)間湊足批次再在中國(guó)遞交變更申請(qǐng)。這在一定程度上阻礙了一些產(chǎn)品的上市后持續(xù)優(yōu)化工藝以及質(zhì)量控制變更的實(shí)施。建議對(duì)于上市后變更的藥檢批次可考慮與產(chǎn)品經(jīng)科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后確定相應(yīng)的驗(yàn)證批次即可，不絕對(duì)化地總之，建議落實(shí)基于風(fēng)險(xiǎn)和審評(píng)需要的有因注冊(cè)檢驗(yàn)，針對(duì)分析方法變更和高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品（2）加強(qiáng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)各方的溝通交流，減少二次檢驗(yàn)的發(fā)生，加注冊(cè)檢驗(yàn)工作是一個(gè)復(fù)雜并需要多方協(xié)作的工作，透明互信的溝通交流機(jī)制，是順利開(kāi)展同步上市惠及中國(guó)患者的目標(biāo)難以達(dá)成。對(duì)于注冊(cè)檢驗(yàn)過(guò)程中遇到的各種問(wèn)題，例如：擬訂注訪者都認(rèn)可注冊(cè)檢驗(yàn)過(guò)程中溝通的重要性，無(wú)論是藥檢機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)環(huán)節(jié)還是CDE的檢驗(yàn)報(bào)告審評(píng)環(huán)節(jié)，哪個(gè)環(huán)節(jié)遇到問(wèn)題就應(yīng)由其快速發(fā)起并組織溝通交流。檢驗(yàn)過(guò)程中的問(wèn)題，則由檢通信息化平臺(tái)是最為緊急而重要的舉措。我們也欣喜地得知這個(gè)溝通交流平臺(tái)已經(jīng)在著手建立總之，注冊(cè)檢驗(yàn)管理工作的改善迫在眉睫，但過(guò)程也會(huì)相當(dāng)艱難與復(fù)雜，涉及上位法規(guī)建設(shè)以及操作層面的諸多細(xì)節(jié)。我們不僅要大處著眼，還要小處著手。既要有中長(zhǎng)期改革方向的考慮，也可有短期目標(biāo)。結(jié)合行業(yè)的發(fā)展和中國(guó)監(jiān)管模式的進(jìn)步，注冊(cè)檢驗(yàn)應(yīng)加快國(guó)際化進(jìn)程科學(xué)設(shè)置注冊(cè)檢驗(yàn)樣品和材料要求等等，共同實(shí)現(xiàn)高效注冊(cè)檢驗(yàn)，以支持審評(píng)需要，并最終實(shí)研究計(jì)劃與方法1）采用文獻(xiàn)研究法。首先開(kāi)展文獻(xiàn)查閱工作。對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)及管理情況等2）調(diào)研訪談法?；趯?duì)國(guó)內(nèi)外藥品注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)法規(guī)和文件的了解，針對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)涉及的主要合作3方：境內(nèi)境外企業(yè)、藥檢機(jī)構(gòu)和審評(píng)中心分別設(shè)計(jì)調(diào)查織相關(guān)部門(mén)和專(zhuān)家與企業(yè)、藥檢機(jī)構(gòu)和藥審中心代表召開(kāi)訪談或座談會(huì)，廣泛收集藥品注冊(cè)檢3）歸納整理對(duì)比分析法。將座談或訪談、調(diào)查問(wèn)卷中收集到的各種問(wèn)題和改進(jìn)建議進(jìn)行歸納整理，從問(wèn)題表象追蹤分析產(chǎn)生的根源，對(duì)所收集的建議進(jìn)行合理性可行性篩選并進(jìn)行綜對(duì)國(guó)內(nèi)外與藥品注冊(cè)檢驗(yàn)管理體系相關(guān)的法分別對(duì)送檢方/檢驗(yàn)方/審評(píng)方開(kāi)展深入調(diào)對(duì)收集到的問(wèn)題進(jìn)行歸納整理并追蹤產(chǎn)生問(wèn)對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)進(jìn)行梳理對(duì)比，對(duì)差異從向管理層：提交對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)管理體系及國(guó)內(nèi)外與藥品注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)的主要法規(guī)或文件梳理以及差異點(diǎn)分析藥品注冊(cè)檢驗(yàn)在我國(guó)藥品申報(bào)注冊(cè)的審評(píng)審批過(guò)程中有為更好地讓注冊(cè)檢驗(yàn)順應(yīng)我國(guó)的藥品注冊(cè)監(jiān)管形勢(shì)并與之共同協(xié)調(diào)發(fā)展，本課題組縱向整理了我國(guó)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的起源、法規(guī)沿革和檢驗(yàn)管理的發(fā)展歷史，同時(shí)橫向?qū)Ρ攘水?dāng)前我國(guó)與其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)要求，以期在理解我國(guó)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)要求形成脈絡(luò)的基礎(chǔ)我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)上市的行政許可措施即“藥品注冊(cè)”始于1963年，在《關(guān)于藥政管理的但此時(shí)尚未統(tǒng)一要求開(kāi)展與審批相應(yīng)的藥品檢驗(yàn)。與審批相應(yīng)的藥品檢驗(yàn)要求即“藥品注冊(cè)檢[3]進(jìn)一步提出：藥檢所應(yīng)積極協(xié)作和支持新藥的檢驗(yàn)方法研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定，新藥的臨床試驗(yàn)、驗(yàn)證或試用需經(jīng)藥檢所確定臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或臨床試用標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)行核對(duì)試驗(yàn)，藥檢所在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工作中做出顯著成績(jī)的應(yīng)予以獎(jiǎng)勵(lì)。可見(jiàn)，我國(guó)建立藥品監(jiān)督管理制度之始，藥品監(jiān)督管理部門(mén)設(shè)立或指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)揮著極其重要的監(jiān)管支持和技術(shù)支持作用。多數(shù)省級(jí)以及省級(jí)以下藥檢所自上世紀(jì)六十年代開(kāi)始陸續(xù)設(shè)立，形成了覆蓋全國(guó)的官方藥檢專(zhuān)業(yè)技術(shù)力量，各級(jí)藥檢所對(duì)藥品生產(chǎn)、供應(yīng)單位的檢驗(yàn)部門(mén)進(jìn)行業(yè)務(wù)技術(shù)指導(dǎo)，幫助其提高藥檢技術(shù)水平[2]。在藥品研制生產(chǎn)的審批過(guò)程中，藥檢所承擔(dān)了核定和制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的責(zé)任，不但是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審核者，往往也是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)際撰寫(xiě)者。而當(dāng)時(shí)的行業(yè)狀況是，自五十年代初制藥行業(yè)完成了國(guó)有和國(guó)營(yíng)化后，整個(gè)行業(yè)在國(guó)家計(jì)劃指揮下開(kāi)展藥品研制、生產(chǎn)和供應(yīng)工作，藥檢所集中的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員深度參與制藥行業(yè)的各項(xiàng)活動(dòng)，并在其中發(fā)揮了把控藥品質(zhì)量的關(guān)鍵把關(guān)作用。上述藥檢所的責(zé)任和職能，是八十年代前我國(guó)制藥行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r的必然八十年代后，隨著多種所有制經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，制藥行業(yè)有了更多的發(fā)展驅(qū)動(dòng)力，與之相適應(yīng)[4]的實(shí)施為標(biāo)志，我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)上市的行政管理規(guī)范為“藥品注冊(cè)”并隨之規(guī)范了藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的管理，包括樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。新藥臨床研究、新藥生產(chǎn)、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品、進(jìn)口藥品等藥品注冊(cè)申報(bào)需進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)，樣品檢驗(yàn)不符合申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)的、或者標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核結(jié)果認(rèn)為申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法控制質(zhì)量的，不能獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。注冊(cè)批準(zhǔn)后，發(fā)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)即藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。2005年《藥品注冊(cè)管理辦法》[5]進(jìn)一步規(guī)定了補(bǔ)充申請(qǐng)的注冊(cè)檢驗(yàn)要求，持有新藥證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)批準(zhǔn)文號(hào)、變更藥品規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地、國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等的補(bǔ)充申請(qǐng)，要求進(jìn)行藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。至此，絕大多數(shù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)類(lèi)型均被要求開(kāi)展藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。隨著我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的總量快速上升（藥審中心2003年承辦各類(lèi)注冊(cè)申請(qǐng)8,472件，至2006年上升為），對(duì)此，2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》[7]免除了臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)的注冊(cè)檢驗(yàn)（生物制品除外免除生物制品的新藥生產(chǎn)的注冊(cè)檢驗(yàn)等，使注冊(cè)檢驗(yàn)影響審評(píng)時(shí)限的問(wèn)題有所緩解。但在工作程序上注冊(cè)檢驗(yàn)仍需在注冊(cè)受理后審評(píng)過(guò)程中開(kāi)展，存在檢驗(yàn)和審評(píng)不能平行開(kāi)展的問(wèn)題，且未收到檢驗(yàn)報(bào)告就不能完成技術(shù)審評(píng)進(jìn)入綜合評(píng)價(jià)，實(shí)操中未收到檢驗(yàn)報(bào)告前不發(fā)出補(bǔ)充資料通知書(shū)，等待檢驗(yàn)報(bào)告期間隨著我國(guó)制藥行業(yè)從過(guò)度重復(fù)的仿制藥開(kāi)發(fā)迅速改道向全球創(chuàng)新前進(jìn)，新技術(shù)快速涌現(xiàn)和應(yīng)用，藥品質(zhì)量研究、質(zhì)量管理從理念到實(shí)踐均在持續(xù)更新發(fā)展，這從““藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)”的補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)發(fā)給藥品上市許可持有人的經(jīng)核準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”[9]，意味著申請(qǐng)人是藥品研制的主體，藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的形成過(guò)程不應(yīng)是簡(jiǎn)單的被藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)給予技術(shù)指導(dǎo)、審核和修改，藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)也不應(yīng)是藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的“實(shí)際撰寫(xiě)人”。面對(duì)行業(yè)的新形勢(shì)新需求，近年的藥監(jiān)改革也在不斷的相應(yīng)調(diào)整藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的管理方式。2020年修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》[10]體現(xiàn)核并提出意見(jiàn)，但不修改申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，通過(guò)注冊(cè)檢驗(yàn)“前置”優(yōu)化了上市注冊(cè)申請(qǐng)的檢驗(yàn)經(jīng)過(guò)近三年的實(shí)踐積累，注冊(cè)檢驗(yàn)中一些較為突出的問(wèn)題仍有待繼續(xù)調(diào)整改進(jìn)，例如上市后藥學(xué)變更補(bǔ)充申請(qǐng)過(guò)多地啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，尤其對(duì)不改變藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法、未產(chǎn)生超出現(xiàn)有藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)控制范圍的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的藥學(xué)變更（工藝變更、原輔包供應(yīng)來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等）啟動(dòng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的頻率還是過(guò)高；以及迫切需要在藥品審評(píng)部門(mén)、藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和藥品注冊(cè)申請(qǐng)人三方之間建立“基于審評(píng)需要的”注冊(cè)檢驗(yàn)技術(shù)交流和問(wèn)題解決樣品批次/規(guī)格/包裝形式等差異的可代表性問(wèn)題等。在完善歷經(jīng)四十多年形成的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)體系時(shí)，既應(yīng)意識(shí)到調(diào)整改進(jìn)工作的持續(xù)性和漸進(jìn)性，亦應(yīng)認(rèn)識(shí)到滿足行業(yè)發(fā)展需要的必要2.我國(guó)與其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)要前監(jiān)管實(shí)踐的對(duì)比，提煉在藥品注冊(cè)檢驗(yàn)方面的差異，以供我國(guó)持續(xù)調(diào)整和改進(jìn)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)門(mén)藥品審評(píng)中心決定是否啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)。中檢院或CDER/CBER決定是否啟動(dòng)注冊(cè)不適用[15]。無(wú)注藥品注冊(cè)管理辦法[10]：申請(qǐng)人完成支持藥品上市的藥學(xué)相關(guān)研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后，可以在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出藥品注冊(cè)檢驗(yàn)；申請(qǐng)人未在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理前提出藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的，在藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理后四十日內(nèi)由藥品審評(píng)中心啟動(dòng)21CFR314.50(e)[12]：申請(qǐng)人必的地點(diǎn)。FDA通常要求申請(qǐng)人直接向兩個(gè)或多個(gè)監(jiān)管方實(shí)驗(yàn)室提交樣品，實(shí)驗(yàn)室對(duì)樣品進(jìn)行所有必要的檢驗(yàn)，并驗(yàn)證申請(qǐng)人的分析程序。提供擬上市藥品、藥品所用原料藥、標(biāo)準(zhǔn)品和空白（藥典收載標(biāo)準(zhǔn)品除外）每檢項(xiàng)3次[12]：申請(qǐng)人必須按FDA要求提供樣品到其規(guī)定的地點(diǎn)。FDA通常要求申請(qǐng)人直接向兩個(gè)或多個(gè)監(jiān)管方實(shí)驗(yàn)室提交樣品，實(shí)驗(yàn)室對(duì)樣品進(jìn)行所有必要的檢驗(yàn)，并驗(yàn)證申請(qǐng)人的分析程序。提供擬上市藥品、藥品所用原料藥、標(biāo)準(zhǔn)品和空白（藥典收載標(biāo)準(zhǔn)品除外）每檢項(xiàng)3次檢驗(yàn)量的代表性樣品以確定原料藥和藥品是否符…用于引入或交付以引入州際商業(yè)的產(chǎn)品的代表性樣品；提交樣品代表性批次的檢驗(yàn)結(jié)果總結(jié)…。Regulation(EC)No726/2004[13]：CHMP可要求官方藥檢實(shí)驗(yàn)室室檢驗(yàn)藥品及其原料、中間產(chǎn)物或其他組材，確保制造商所用和申報(bào)資料所述質(zhì)控方法符合要求。申請(qǐng)時(shí)不提供樣品，一旦審審評(píng)員/聯(lián)合審評(píng)員應(yīng)制樣本數(shù)量、批次數(shù)量、檢項(xiàng)及方法和標(biāo)準(zhǔn)）并成員國(guó)實(shí)驗(yàn)室。EMA與結(jié)果報(bào)EMA、審評(píng)員和CHMP評(píng)估報(bào)告時(shí)參考。不適用[15]。無(wú)注(2023-11-13).https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-[15]ActonSecuringQuality,Efficacy臨床試驗(yàn)申請(qǐng)：為確保臨床試驗(yàn)60工作日內(nèi)完成下審評(píng)時(shí)限僅30天，不啟動(dòng)注評(píng)申報(bào)資料I和II情形為不啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，僅基于本的臨床試驗(yàn)報(bào)告制度下審評(píng)時(shí)限不啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，僅基于申報(bào)資料審上市許可申請(qǐng)：需啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，申請(qǐng)人可提出前置檢驗(yàn)。與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的同品種檢項(xiàng)和方法一致的可不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中可能抽樣檢驗(yàn)[10][18]。實(shí)際申請(qǐng)中往往基于復(fù)核意見(jiàn)、審評(píng)意見(jiàn)等二次注冊(cè)檢化學(xué)藥品NDA審評(píng)期間CDER通常不要求檢驗(yàn)（肉毒桿菌素等CBER在生物制品BLA審評(píng)期間可在批簽發(fā)體系下要求檢驗(yàn)高風(fēng)險(xiǎn)制品（如疫苗、血漿分餾制品特征明確的生物制品（重組蛋白制品、單克隆抗體等）批簽發(fā)，動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，只有審評(píng)員/聯(lián)合審評(píng)員在審評(píng)期間基于風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)為有必要的情況下，才會(huì)要求提供有關(guān)的樣本。這相當(dāng)于在審評(píng)期間是否啟動(dòng)檢查的決定上市許可申請(qǐng)：不啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)。上市許可注冊(cè)程序中并未設(shè)置注冊(cè)檢驗(yàn)地\標(biāo)準(zhǔn)變更補(bǔ)充申請(qǐng)啟規(guī)范性文件。受理時(shí)開(kāi)上市后變更：除需要批簽發(fā)的生物制品的重大變更按批簽發(fā)流程上市后變更：不啟動(dòng)注冊(cè)上市后變更：不啟上對(duì)比所示，我國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)將藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程作為核準(zhǔn)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)技術(shù)支撐，在當(dāng)前監(jiān)管實(shí)踐中，進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核研究工作具有為口岸藥品檢驗(yàn)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，使制藥企業(yè)遵循我國(guó)的監(jiān)管要求的歷史意義[20]；但其他ICH國(guó)家和地區(qū)并不將藥品注冊(cè)檢驗(yàn)作為常規(guī)的注冊(cè)管理要求，僅在涉及批簽發(fā)或者有因的特別情形下在注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中要另一方面，我國(guó)的藥品上市后監(jiān)管以藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)為判定假藥、劣藥的依據(jù)，假藥、劣藥市后監(jiān)管的重要措施。因此，在藥品注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中會(huì)格外關(guān)注核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)在上市后品注冊(cè)檢驗(yàn)管理的調(diào)整改進(jìn)的借鑒意義時(shí)，也需進(jìn)一步研究其上市后藥品檢驗(yàn)的要求。如下表求各級(jí)藥檢機(jī)構(gòu)對(duì)藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)，進(jìn)口藥品由口岸藥檢機(jī)構(gòu)抽查檢驗(yàn)。首次境內(nèi)銷(xiāo)售的藥品、NMPA規(guī)定的生物制品等在指定藥檢機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)[22]。有口岸藥監(jiān)要求對(duì)處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)地變更疫苗、血液制品等實(shí)施批FDA在現(xiàn)場(chǎng)檢查/調(diào)查時(shí)CFR610.2[16]，曾要求生驗(yàn)室逐批檢驗(yàn)即批簽發(fā)，需豁免則由CBER主任決明確的生物制品（重組蛋白、單克隆抗體等）批簽發(fā)，僅部分生物制品需批按歐盟集中程序批準(zhǔn)上市后，通常在批準(zhǔn)上市后第3年進(jìn)行官方檢驗(yàn)。通常每年檢測(cè)40個(gè)產(chǎn)品。除此之外，官方的年度檢驗(yàn)批簽發(fā)管理相關(guān)指南，預(yù)防用生物制品和人血制品即批簽發(fā)。一成員國(guó)批簽發(fā)即可在歐盟各成員國(guó)銷(xiāo)產(chǎn)品上市后藥檢機(jī)構(gòu)會(huì)從市場(chǎng)流通環(huán)節(jié)獲取樣品進(jìn)行質(zhì)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，不得出廠。應(yīng)當(dāng)檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷(xiāo)售藥品屬法律規(guī)定的行刑藥品持有人對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行。不符合國(guó)家藥未要求企業(yè)進(jìn)行上市后注211.165Testingandreleasefordistribution中要求，對(duì)于每批藥品，在放行之前，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室確定是否符合藥品的最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括每種活性成分的鑒別和含量。應(yīng)確定并記錄公司采用的測(cè)試方法的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異性和可重復(fù)性。不符合既定標(biāo)準(zhǔn)格以及任何其他相關(guān)質(zhì)量控制品進(jìn)口）[26]，除非達(dá)成雙邊互認(rèn)協(xié)議或工業(yè)產(chǎn)品合格評(píng)定和驗(yàn)收協(xié)議，藥品從成員國(guó)之外實(shí)物進(jìn)口通關(guān)后須經(jīng)持有人的質(zhì)量受權(quán)人認(rèn)證放行以確認(rèn)生產(chǎn)符合歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)，并在歐盟境內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)已確認(rèn)符合上市許可的質(zhì)有人即藥品生產(chǎn)上市商（醫(yī)薬品の製造販売業(yè)者）是日本境內(nèi)的實(shí)體（特例境外持有人必須指定境內(nèi)代理人負(fù)生產(chǎn)上市責(zé)任[28]持有人或其指定的GMP場(chǎng)所負(fù)責(zé)藥品批放行認(rèn)定。由持有人或者持有人委外場(chǎng)所進(jìn)行藥品批檢驗(yàn)，上市許可申請(qǐng)中注明檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室并由持有人按日本GMP問(wèn)答，符合相應(yīng)條件時(shí)，可接受減少檢驗(yàn)（此處指的是工廠穩(wěn)定性研公開(kāi)，可能不適用于HA對(duì)上市品質(zhì)量監(jiān)管情形日本和藥品進(jìn)口來(lái)源國(guó)之間簽訂了互認(rèn)協(xié)議并符合相應(yīng)條我國(guó)投入巨大的行政和技術(shù)資源、由官方藥檢機(jī)構(gòu)開(kāi)展上市藥品的質(zhì)量抽查檢驗(yàn)。相較之?在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段，我國(guó)與美國(guó)、歐洲和日本基本一致，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審評(píng)過(guò)程中均不要求開(kāi)展藥品注冊(cè)檢驗(yàn)（疫苗等特殊情形除制品外的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的注冊(cè)檢驗(yàn)[7]，再到2018年免除試驗(yàn)申請(qǐng)的注冊(cè)檢驗(yàn)[18]，是一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)考慮逐步探索、逐步放開(kāi)的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程既行業(yè)更有序的發(fā)展現(xiàn)狀能夠支撐基于風(fēng)險(xiǎn)考慮采取的更高效的監(jiān)管措施，取消注冊(cè)檢驗(yàn)，顯著地加快了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審評(píng)審批速度（從2017?在上市許可申請(qǐng)階段，1978年至今，上市許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)我國(guó)一直將藥品注冊(cè)檢驗(yàn)尤其是標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的實(shí)驗(yàn)研究作為核定藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)依據(jù)[3]。雖然通過(guò)工作程序的調(diào)整和優(yōu)化，將注冊(cè)審評(píng)和注冊(cè)檢驗(yàn)由依次串行調(diào)整為大致的同時(shí)并行開(kāi)展，并且允許將注冊(cè)檢驗(yàn)前置于上市許可申請(qǐng)?zhí)峤磺伴_(kāi)展[10]，但囿于實(shí)驗(yàn)研究客觀上的耗時(shí)周期、尤其是新分析方法轉(zhuǎn)移時(shí)不可避免的實(shí)驗(yàn)室適用性探索過(guò)程，藥品注冊(cè)檢驗(yàn)仍是制約上市許可審評(píng)審即啟動(dòng)批簽發(fā)程序的生物制品外，F(xiàn)DA在上市許可審評(píng)過(guò)程中鮮少實(shí)際啟動(dòng)檢驗(yàn)。檢查時(shí)要求現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)或者抽樣送往FDA實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、以及在上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間2）歐盟與美國(guó)相似，歐盟雖有藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的法律依據(jù)，但實(shí)踐中注冊(cè)檢驗(yàn)并非常規(guī)措施而是有因觸發(fā)的特別措施。審評(píng)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題啟動(dòng)檢驗(yàn)與審評(píng)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題啟動(dòng)檢查的嚴(yán)重程度相當(dāng)，并且一旦基于審評(píng)要求啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，審評(píng)員需制定具體的檢驗(yàn)要）（市后持有人必須在日本境內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室（持有人的自有實(shí)驗(yàn)室或者委外實(shí)驗(yàn)室）完成批檢驗(yàn)放行，持有人有責(zé)任管理批檢驗(yàn)放行的實(shí)驗(yàn)室，且在上市許可申請(qǐng)中注明該實(shí)驗(yàn)?在上市后變更階段，我國(guó)自2005年明確提出了上市后補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的注冊(cè)檢驗(yàn)要求（改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、持有新藥證書(shū)申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)等補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行核查并抽取檢驗(yàn)樣品，修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核）[5]，但藥監(jiān)改革新法規(guī)修訂實(shí)施后，尚未制定對(duì)上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的細(xì)則要求，已發(fā)布的已上市藥品藥學(xué)變更指導(dǎo)原則[32][33]對(duì)大多數(shù)藥學(xué)變更均要求在研究資料中提供檢驗(yàn)報(bào)告，但該要求應(yīng)為如前所述，美國(guó)、歐盟和日本均不對(duì)上市后變更啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)。基于風(fēng)險(xiǎn)的考慮和開(kāi)展注冊(cè)檢驗(yàn)的目的，建議減少啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的上市后變更事項(xiàng)，尤其是對(duì)于不改變藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的檢項(xiàng)及檢驗(yàn)方法、未產(chǎn)生超出現(xiàn)有藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)控制范圍的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的藥學(xué)變更（工對(duì)于已有藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生改變必須對(duì)其科學(xué)合理性重新復(fù)核、或者已有藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不足以檢出變更產(chǎn)生的新的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化的情形，若確需通過(guò)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)研究支持藥品審評(píng)，則建議基于審評(píng)需要提出針對(duì)性的注冊(cè)檢驗(yàn)要求，制定結(jié)構(gòu)化的檢驗(yàn)要求細(xì)則以便持有人能夠據(jù)此預(yù)見(jiàn)可能需要啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的檢項(xiàng)和內(nèi)容，并能夠據(jù)此在提交變更補(bǔ)充申請(qǐng)前此外，除了上述質(zhì)控技術(shù)因素外，還建議將藥品研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)因素納入啟動(dòng)藥品注?在藥品上市流通過(guò)程中，我國(guó)更加依賴(lài)各級(jí)藥檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行上市藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)和口岸藥檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥品進(jìn)口通關(guān)抽查檢驗(yàn)。相較而言，美國(guó)、歐盟和日本更強(qiáng)調(diào)藥品持有人的責(zé)全面實(shí)施藥品上市許可持有人制度，包括藥品年度報(bào)告在內(nèi)的一系列藥品全生命周期監(jiān)管措施日益調(diào)整完善、持有人主體責(zé)任的監(jiān)管要求逐步制定實(shí)施、質(zhì)量授權(quán)人的理念和制度持續(xù)落實(shí)提高、企業(yè)的質(zhì)量意識(shí)和管理水平不斷改進(jìn)加強(qiáng)，在當(dāng)前的監(jiān)管基礎(chǔ)和行業(yè)水平下，可以進(jìn)一步調(diào)整藥品上市流通過(guò)程的檢驗(yàn)要求，建議監(jiān)管部門(mén)集中有限的檢驗(yàn)資源，加強(qiáng)對(duì)持有人的事中事后監(jiān)管，通過(guò)落實(shí)持有人責(zé)任的方式調(diào)整監(jiān)管措施，分散藥品注冊(cè)[34]藺娟,喬利濤,李源等.現(xiàn)階段藥品課題組對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)方進(jìn)行調(diào)研，以定性和定量相結(jié)合的方式分析目前藥品注冊(cè)檢心多部門(mén)人員（包括合規(guī)處、質(zhì)量部、化藥藥學(xué)一部、化藥藥學(xué)二部、生物制品藥學(xué)部和中藥藥學(xué)部）召開(kāi)了現(xiàn)場(chǎng)座談會(huì)，從審評(píng)的角度了解和分析問(wèn)題原因。課題組對(duì)上述調(diào)研結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)反饋：有時(shí)首次藥檢還沒(méi)有結(jié)束就收到了二次藥檢通知件，但首檢和二檢分屬兩件注冊(cè)檢品，需要重復(fù)檢驗(yàn)，分別寫(xiě)復(fù)核意見(jiàn)，浪費(fèi)人力物力。另外，申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)撰寫(xiě)不規(guī)對(duì)境外企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示：藥品注冊(cè)檢驗(yàn)過(guò)程中二次檢驗(yàn)（從送樣到檢驗(yàn)完成）所需時(shí)而影響患者更早的獲益。企業(yè)反饋引發(fā)二輪藥檢的主要問(wèn)題分為以下幾類(lèi)：1）擬定注冊(cè)質(zhì)量請(qǐng)人提交的檢驗(yàn)方法不完整（53.57%）或樣品、試劑、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不符合要求（14.29%致藥審部門(mén)反映：不少申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置不全面，不能對(duì)產(chǎn)品的特性和質(zhì)量進(jìn)行有效控制。藥檢機(jī)構(gòu)提交的實(shí)驗(yàn)復(fù)核意見(jiàn)有些過(guò)于簡(jiǎn)單，對(duì)藥審部門(mén)評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)助力不夠，甚至還綜上，二次檢驗(yàn)問(wèn)題藥檢藥審方面與企業(yè)所面臨的困擾不同。相比境內(nèi)企業(yè)，境外企業(yè)感（1）溝通交流不充分最易導(dǎo)致二檢產(chǎn)生。對(duì)于溝通交流現(xiàn)狀的調(diào)研顯示：被調(diào)研的檢驗(yàn)交流平臺(tái)的必要性，全部調(diào)研對(duì)象都認(rèn)為十分必要。其中，被調(diào)研的境外企業(yè)認(rèn)為相比于創(chuàng)新），溝通交流不夠順暢的原因可能是：1）檢驗(yàn)時(shí)限較短，任務(wù)量多等資源限制，導(dǎo)致檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)無(wú)暇與企業(yè)進(jìn)行充分溝通，檢驗(yàn)中存在的技術(shù)問(wèn)題無(wú)法及時(shí)解決；2）定性訪談中檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥審部門(mén)也無(wú)法在審評(píng)期間對(duì)檢驗(yàn)相關(guān)的問(wèn)題及時(shí)與檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通；3）部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和企業(yè)反饋目前缺少藥審部門(mén)，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及申請(qǐng)人的三方及時(shí)交流機(jī)制，導(dǎo)致檢驗(yàn)任務(wù)和問(wèn)題只（2）申請(qǐng)人能力欠缺或責(zé)任落實(shí)不到位。調(diào)研統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人申報(bào)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目或限度制定的不完整、不合理，在審評(píng)期間發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，被要求完善申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，這是導(dǎo)致二次檢驗(yàn)導(dǎo)致部分境外企業(yè)遞交的申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)中有些檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法或限度與國(guó)內(nèi)要求不同。2）由于部驗(yàn)要求的情形。3）還有些申請(qǐng)前置注冊(cè)檢驗(yàn)的產(chǎn)品，由于檢驗(yàn)和審評(píng)同步進(jìn)行，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核方面更有可能遭遇檢驗(yàn)與審評(píng)的觀點(diǎn)不一致，從而觸發(fā)檢驗(yàn)完成后甚至尚未完成時(shí)審評(píng)就根據(jù)前期行業(yè)反饋目前上市后藥學(xué)變更極易觸發(fā)注冊(cè)檢驗(yàn)，導(dǎo)致藥學(xué)變更的時(shí)長(zhǎng)與新藥上（1）關(guān)于前置檢驗(yàn)的范圍問(wèn)題。定性訪談中藥審中心審評(píng)員、部分藥檢機(jī)構(gòu)和企業(yè)都認(rèn)為前置檢驗(yàn)范圍需要擴(kuò)大，應(yīng)允許補(bǔ)充申請(qǐng)和原料藥開(kāi)展前置檢驗(yàn)，允許申報(bào)者選擇是否進(jìn)行（2）關(guān)于啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的問(wèn)題。境外企業(yè)反饋主要以藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更（94%生產(chǎn)和輔料（30.91%）來(lái)源、工藝和標(biāo)準(zhǔn)變更；最后是有效期延長(zhǎng)和貯藏條件改變（18.18%）。其與藥審中心反饋的補(bǔ)充申請(qǐng)啟動(dòng)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)通常為變更處方工藝、變更生產(chǎn)場(chǎng)地、變更質(zhì)量（3）關(guān)于上市后變更藥品《檢驗(yàn)通知書(shū)》相關(guān)問(wèn)題。調(diào)研顯示企業(yè)認(rèn)為《檢驗(yàn)通知書(shū)》的模板信息不夠充分，未明確是需要樣品檢驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，還是二者均需要確是僅檢驗(yàn)變更涉及的有關(guān)項(xiàng)目還是全檢（94%）以綜上，關(guān)于藥品上市后變更注冊(cè)檢驗(yàn)的問(wèn)題，主要集中在注冊(cè)檢驗(yàn)啟動(dòng)條件，啟動(dòng)時(shí)間及行業(yè)對(duì)于上市后變更啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)反饋較多，原因是藥品的上市后變更尤其是重大藥學(xué)變更可能會(huì)影響藥品安全和有效性，為此監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于一旦涉及重大藥學(xué)變更基本都要求啟動(dòng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。但一般對(duì)于變更是否需要注冊(cè)檢驗(yàn)，企業(yè)內(nèi)部會(huì)進(jìn)行充分的評(píng)估后做決策，以切關(guān)于前置檢驗(yàn)范圍擴(kuò)大，實(shí)操中已有部分企業(yè)能夠評(píng)估補(bǔ)充申請(qǐng)是否需要檢驗(yàn)，為此有部分企業(yè)的補(bǔ)充申請(qǐng)會(huì)提前開(kāi)展前置檢驗(yàn)。但是因?yàn)楫?dāng)前的前置檢驗(yàn)范圍主要是新藥上市不包含補(bǔ)充申請(qǐng)，導(dǎo)致審評(píng)員收到相關(guān)資料后由于后續(xù)合規(guī)問(wèn)題難于處理，為此可能影響部分開(kāi)展前此外，由于啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的原則不清晰，尤其是涉及樣品進(jìn)口的申請(qǐng)人無(wú)法提前進(jìn)行相關(guān)準(zhǔn)備工作，包括：預(yù)定檢驗(yàn)所需樣品、設(shè)備/儀器、物料等，對(duì)于全球供應(yīng)管理下的境外生產(chǎn)藥品而言，海外生產(chǎn)產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)用樣品訂購(gòu)周期更長(zhǎng)，嚴(yán)重影響了注冊(cè)檢驗(yàn)的進(jìn)度，從而影響變更的審批時(shí)限，進(jìn)而造成已上市產(chǎn)品的斷貨，尤其在遭遇疫情、戰(zhàn)爭(zhēng)等不可抗力影響境上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)受理時(shí)出具的《檢驗(yàn)通知書(shū)》，及審評(píng)過(guò)程中出具的補(bǔ)充資料通知書(shū)涉及檢驗(yàn)要求尚無(wú)具體內(nèi)容描述，僅標(biāo)注為：?jiǎn)?dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)，或是需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，對(duì)于特殊情況下可以?xún)H開(kāi)展“單項(xiàng)檢驗(yàn)”的沒(méi)有說(shuō)明。對(duì)于由于原液/原料藥的變更也不明確是否會(huì)觸發(fā)制劑注冊(cè)檢驗(yàn)的啟動(dòng)。在這種情況下，藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)默認(rèn)以最嚴(yán)格、最全面的全檢以及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)課題組的調(diào)研結(jié)果，發(fā)現(xiàn)關(guān)于注冊(cè)檢驗(yàn)問(wèn)題樣品和對(duì)照品問(wèn)題反饋也較多。其中對(duì)樣：（聲明責(zé)任自負(fù)的情況下，可視情況受理；89%藥檢機(jī)構(gòu)認(rèn)為在CDE審評(píng)過(guò)程中給企業(yè)的補(bǔ)充資料需要復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)，如企業(yè)申明責(zé)任自負(fù)、檢驗(yàn)報(bào)告僅用于CDE意見(jiàn)答復(fù)，可酌情受理原期后重新檢測(cè)仍合格的聲明，也可視情況受理。（2）關(guān)于樣品批次。在樣品檢驗(yàn)功能可以弱藝的穩(wěn)定性；2）檢驗(yàn)1批與檢驗(yàn)3批成本和所費(fèi)時(shí)間相差不大，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題再增加，實(shí)驗(yàn)再次啟動(dòng)，會(huì)浪費(fèi)檢驗(yàn)資源和降低效率；3）不合格的檢品，并非3批同時(shí)不合格，減少批次后不對(duì)境內(nèi)企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示1）88%的境內(nèi)企業(yè)認(rèn)為在側(cè)重標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核功能的注冊(cè)檢驗(yàn)業(yè)聲明責(zé)任自負(fù)的情況下，可視情況受理；85%的境內(nèi)企業(yè)認(rèn)為在CDE審評(píng)過(guò)程中給企業(yè)的補(bǔ)充資料需要復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)，如企業(yè)申明責(zé)任自負(fù)、檢驗(yàn)報(bào)告僅用于CDE意見(jiàn)答復(fù)，可酌情受復(fù)驗(yàn)期后重新檢測(cè)仍合格的聲明，也可視情況受理。（2）關(guān)于樣品的批次問(wèn)題。在樣品檢驗(yàn)一般注冊(cè)檢驗(yàn)的樣品都已經(jīng)具備成熟且較為穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)規(guī)模，申報(bào)資料數(shù)據(jù)也能充分體現(xiàn)批間質(zhì)量一致性，因此首檢可以酌情減少批次。另外，通過(guò)對(duì)比首檢批次藥檢機(jī)構(gòu)和企業(yè)提交的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性，可以輔助注冊(cè)檢驗(yàn)結(jié)果的判斷。還有企業(yè)說(shuō)明后續(xù)有上市后抽檢對(duì)境外企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示：91%企業(yè)承諾承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，使樣品少于兩個(gè)檢驗(yàn)周期；對(duì)于批次問(wèn)題85%企業(yè)愿意在特殊情況下，承諾承擔(dān)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管方可接受少于3個(gè)批次的樣?關(guān)于注冊(cè)檢驗(yàn)問(wèn)題樣品批次、效期和包裝的問(wèn)題，境內(nèi)企業(yè)在調(diào)研中效期問(wèn)題反饋較多，境外企業(yè)上述三個(gè)問(wèn)題反饋都比較多可能是因?yàn)橄Ｍ麑?shí)現(xiàn)全球同步遞交和多規(guī)格樣品一次性提交的訴求越來(lái)越高，但實(shí)際操作目前要求較難滿足導(dǎo)致。為此課題組又進(jìn)一步調(diào)研境根據(jù)《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序》（試行）第三十四條要求，“藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理前及受理時(shí)啟動(dòng)的注冊(cè)檢驗(yàn)，中藥、化藥需要商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的三批樣品，生物制品原則上需要商業(yè)規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品，特殊情形的除外?！盿.企業(yè)已經(jīng)完成了有注冊(cè)批的生產(chǎn)（商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)和商業(yè)化工藝，但未到商業(yè)化規(guī)），續(xù)制造生產(chǎn)的產(chǎn)品，注冊(cè)批產(chǎn)品完全是在商業(yè)化儀器上生產(chǎn)，只是生產(chǎn)的樣品時(shí)間段c.對(duì)于濃度相同、原輔料等比例、僅裝量不同的多規(guī)格樣品，企業(yè)提供三個(gè)批次的困難性相應(yīng)也更高。另在實(shí)操層面上，對(duì)于某些適用人群較少的規(guī)格，可能也因?yàn)槟甓壬媳壤贤耆恢?，只在最后的劑量上不同，因此產(chǎn)品的質(zhì)量差異很小。對(duì)每個(gè)規(guī)格總之，在現(xiàn)有的法規(guī)要求下，企業(yè)為了同時(shí)滿足中國(guó)法規(guī)的要求以及達(dá)到企業(yè)內(nèi)部生產(chǎn)成本的控制，只能等到工藝性能驗(yàn)證完成，采用三批工藝驗(yàn)證批的樣品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。為了能收集到三批樣品，企業(yè)需要等待較長(zhǎng)時(shí)間（至少幾個(gè)月以上如此企業(yè)同理，對(duì)于上市后變更，部分產(chǎn)品因?yàn)槭袌?chǎng)需求較少，年度排產(chǎn)少（例如：兒童用藥、治品，如果使用了括號(hào)法去做變更后的工藝驗(yàn)證，有些產(chǎn)品生產(chǎn)周期長(zhǎng)，則很難湊齊變更后各個(gè)雖然企業(yè)會(huì)盡量根據(jù)上述要求，提供覆蓋2業(yè)面臨的情況卻是比較復(fù)雜的，比如：部分產(chǎn)品因?yàn)槭袌?chǎng)需求較少，年度排產(chǎn)少（例如：兒童但在實(shí)際工作中，有時(shí)無(wú)法按上述要求提供注冊(cè)檢驗(yàn)用樣品。例如：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、處方工藝和直接接觸藥品的包裝材料均與擬上市產(chǎn)品一致，送檢樣品僅在包裝規(guī)格（例如：膠囊/），?對(duì)于注冊(cè)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)反饋問(wèn)題較多，主要是因?yàn)榫惩庖话惆凑諒?fù)驗(yàn)期進(jìn)行管理。用于定量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其復(fù)驗(yàn)周期一般根據(jù)公司內(nèi)部的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和內(nèi)部管理要求確定，例如一年藥監(jiān)部門(mén)需要委托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)行協(xié)同抽樣，但常會(huì)因?yàn)閮傻貐f(xié)調(diào)問(wèn)題導(dǎo)致工作拖延，使藥檢機(jī)構(gòu)不能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)收到檢驗(yàn)用樣品，從而延遲注冊(cè)檢驗(yàn)的完成，還可能理體系的思考與建議藥品注冊(cè)檢驗(yàn)適用于藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展的，以支撐藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)為目的的樣品檢行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。樣品檢驗(yàn)，是指按照申請(qǐng)人申報(bào)或者藥品審評(píng)中心核定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的同品種藥品使用的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法一致的，可以不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，只課題組通過(guò)定性和定量相結(jié)合的方式調(diào)研目前藥品注冊(cè)檢驗(yàn)問(wèn)題。通過(guò)綜合分析，主要集藥檢機(jī)構(gòu)與企業(yè)面臨的問(wèn)題有些許差異。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)反饋：有時(shí)首次了二次藥檢通知件，但首檢和二檢分屬兩件注冊(cè)檢品，需要重復(fù)檢驗(yàn)，分別寫(xiě)復(fù)核意見(jiàn)，浪費(fèi)人力物力。另外，申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)撰寫(xiě)不規(guī)范不準(zhǔn)確是藥檢機(jī)構(gòu)不能正確理解申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)復(fù)核無(wú)法順利進(jìn)行的一個(gè)主要原因。境內(nèi)和境外企業(yè)面臨問(wèn)題較為相似。其中境外企業(yè)調(diào)研反饋，藥品注冊(cè)檢驗(yàn)過(guò)程中二次檢驗(yàn)（從送樣到檢驗(yàn)完成）所需時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，其中48%的調(diào)研對(duì)在調(diào)研中有部分藥檢機(jī)構(gòu)反饋目前上市后變更的注冊(cè)檢驗(yàn)較多，且復(fù)核工作量與檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)人力配置嚴(yán)重不匹配。同時(shí)也有多家企業(yè)反饋目前的上市后變更檢驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)偏長(zhǎng)。根據(jù)《藥品注更簡(jiǎn)化的思路。并且目前的前置檢驗(yàn)不包含補(bǔ)充申請(qǐng)，導(dǎo)致上市后變更需要檢驗(yàn)的時(shí)限大大延優(yōu)化藥品注冊(cè)檢驗(yàn)程序 優(yōu)化藥品注冊(cè)檢驗(yàn)優(yōu)化藥品注冊(cè)檢驗(yàn)程序 優(yōu)化藥品注冊(cè)檢驗(yàn)主要包含樣品與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)接收和MAH跨省委托生產(chǎn)的問(wèn)題。目前的樣品與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)接收要求，在某些情況下導(dǎo)致企業(yè)很難在時(shí)限范圍內(nèi)遞交符合監(jiān)管要求的樣品。MAH制度下，上市許可持有人和委托生產(chǎn)企業(yè)有時(shí)不在一個(gè)省內(nèi)，跨省委托生產(chǎn)的持有人所在地藥監(jiān)部門(mén)需要委托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)行協(xié)同抽樣，但常會(huì)因?yàn)閮傻貐f(xié)調(diào)導(dǎo)致藥檢機(jī)構(gòu)不能在規(guī)加強(qiáng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)加強(qiáng)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)優(yōu)化二次檢驗(yàn)的流程，優(yōu)化二次檢驗(yàn)的流程，以上境外企業(yè)（50.91%）曾被要求進(jìn)行二次檢驗(yàn)。而二檢檢驗(yàn)被觸發(fā)后，由于境外企業(yè)在短期充足）的注冊(cè)檢驗(yàn)用樣品以及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并且境外企業(yè)沒(méi)有途徑按照首次檢驗(yàn)的情況和/或意見(jiàn)修改擬定標(biāo)準(zhǔn)和方法。導(dǎo)致二次檢驗(yàn)（從送樣到檢驗(yàn)完成）所需時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，其中因此，避免二次檢驗(yàn)的發(fā)生，能夠加速新藥上市過(guò)程，使患者更早受惠。在“如何避免啟動(dòng)二次檢驗(yàn)”的建議調(diào)研中，在遇到二檢問(wèn)題的82.8%的境內(nèi)企業(yè)和100%的境外企業(yè)都認(rèn)調(diào)研中檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)建議：要加強(qiáng)幾方溝通，能合并完成的檢驗(yàn)工作盡量在首檢中一次完成，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)圍繞檢驗(yàn)方法可行性進(jìn)行評(píng)估，審評(píng)部門(mén)應(yīng)圍繞藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性和質(zhì)控指標(biāo)的合理性進(jìn)行評(píng)估。由于藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的特殊性，需要檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)與企業(yè)和審評(píng)部門(mén)進(jìn)行行）》明確了藥審中心與中檢院建立審評(píng)與檢驗(yàn)的工作銜接機(jī)制和定期溝通交流機(jī)制，但未明確藥審中心和藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)銜接過(guò)程中的相關(guān)職責(zé)。在新注冊(cè)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ降恼{(diào)整下，藥審中心和藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在的一系列溝通協(xié)調(diào)問(wèn)題亟待解決。因此，在建立藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)與各藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)溝通銜接工作程序時(shí)候，應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化落實(shí)《注冊(cè)管理辦法》中關(guān)于藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)和各藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的相關(guān)職責(zé)要求，完善藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)與藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的銜接工作程序，確定共性問(wèn)為構(gòu)建起高效的溝通交流機(jī)制，建議建立以檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)為核心的交流機(jī)制，可參考藥審中心進(jìn)行分類(lèi)，并依據(jù)會(huì)議分類(lèi)建議相應(yīng)的形式（如：面對(duì)面/視頻/電話/書(shū)面）及達(dá)成會(huì)議紀(jì)要記錄要求等。同時(shí)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可對(duì)每季度溝通交流問(wèn)題進(jìn)行記錄和匯總，并就業(yè)界的共性問(wèn)題，發(fā)布Q&A形式供業(yè)界參考執(zhí)行，從而減少不必要的溝通，同時(shí)提高溝通效率。課題組為進(jìn)一步幫助溝通交流機(jī)制的構(gòu)建，調(diào)研了藥審中心、藥檢機(jī)構(gòu)和行業(yè)的訴求，依據(jù)結(jié)果從關(guān)于溝通交流的啟動(dòng)節(jié)點(diǎn)，行業(yè)希望在各環(huán)節(jié)均應(yīng)建立靈活的溝通交流方式。但考慮到監(jiān)管部門(mén)反饋的資源有限，為此課題組建議可從注冊(cè)檢驗(yàn)開(kāi)始前和注冊(cè)檢驗(yàn)完成后形成復(fù)核意見(jiàn)期間反饋較多的兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，建立雙方溝通交流程序。例如：在注冊(cè)檢驗(yàn)開(kāi)始前與申辦方進(jìn)行適當(dāng)溝通，了解標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核關(guān)鍵點(diǎn)；在實(shí)驗(yàn)中如遇到操作問(wèn)題及時(shí)與申辦方相關(guān)人員溝通；為注冊(cè)檢驗(yàn)結(jié)果支持審評(píng)需要，可在出具檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)可與藥審中心進(jìn)行溝通。如果遇到一些特殊問(wèn)題時(shí)，可進(jìn)行三方的溝通?；蛟谀膫€(gè)環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題就由其作為溝通交流的發(fā)起方，此建議藥檢機(jī)構(gòu)100%支持，境內(nèi)企業(yè)97%的支持。原因是發(fā)現(xiàn)問(wèn)題發(fā)起者往往更熟悉問(wèn)題的詳細(xì)情關(guān)于溝通交流的內(nèi)容，境外企業(yè)迫切希望在檢驗(yàn)前對(duì)擬定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，包括擬定的檢驗(yàn)項(xiàng)目以及限度設(shè)定的合理性（96%）和檢驗(yàn)方法的中國(guó)藥典轉(zhuǎn)換問(wèn)題方面（93%）進(jìn)行溝通。檢驗(yàn)結(jié)果、復(fù)核意見(jiàn)、二次藥檢的必要性和必須的檢項(xiàng)進(jìn)行溝通交流。期望藥審部門(mén)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)建高效的溝通交流需要信息化平臺(tái)建設(shè)[38]。定性訪談中6家藥檢機(jī)構(gòu)都提及應(yīng)建立藥品審評(píng)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)的信息化建設(shè)，或在藥審中心網(wǎng)站構(gòu)建檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的“交流之窗”，建立順暢高效的溝通機(jī)制。為此，平臺(tái)應(yīng)包含數(shù)據(jù)共享、詳細(xì)藥檢流程的進(jìn)展與信息交流等功能。尤其重要的是信息交流功能，在檢驗(yàn)時(shí)如果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可隨時(shí)通過(guò)信息平臺(tái)的交流功能與企業(yè)和藥審中心負(fù)責(zé)審評(píng)的老師進(jìn)行溝通，并且所有溝通記錄可留存，方便后續(xù)梳理常未來(lái)對(duì)于低級(jí)別的溝通交流問(wèn)題采用AI回答，對(duì)于高級(jí)別的采用會(huì)議形式溝通，進(jìn)一步促進(jìn)上述建議課題組已在《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)規(guī)范（試行）》進(jìn)行適當(dāng)修改，詳細(xì)關(guān)于如何減少二次藥檢，除上述溝通交流減少二次藥檢的發(fā)生，在填寫(xiě)調(diào)研問(wèn)卷的境內(nèi)企業(yè)中：1）82.8%的企業(yè)認(rèn)為申辦方應(yīng)跟蹤注冊(cè)檢驗(yàn)進(jìn)程，當(dāng)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)積極協(xié)調(diào)各部門(mén)之間的溝通交流，力爭(zhēng)將問(wèn)題解決在首檢期間；2）77.6%的企業(yè)認(rèn)為申報(bào)方應(yīng)根據(jù)工藝處方及劑型特點(diǎn)制訂出科學(xué)合理，規(guī)范清晰的申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，并核對(duì)提交藥檢機(jī)構(gòu)的資料與提交CDE資料的一致性；3）53.4%的企業(yè)認(rèn)為申辦方應(yīng)未雨綢繆，對(duì)困難盡量做出預(yù)判并備好備足檢驗(yàn)用關(guān)于二檢產(chǎn)生的其他問(wèn)題課題組進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)品和不同情形的原因不同。創(chuàng)新藥在NDA階段可能還處于探索研究階段，隨著對(duì)檢驗(yàn)方法的認(rèn)識(shí)不斷加深，在審評(píng)期間可能會(huì)由于注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的限度的修訂導(dǎo)致二次檢驗(yàn)；進(jìn)口藥（5.1類(lèi)和5.2類(lèi)）觸發(fā)二檢，最主要原因可能由于各國(guó)藥典、相關(guān)指導(dǎo)文件和監(jiān)管部門(mén)對(duì)于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求不同，導(dǎo)致部分檢驗(yàn)項(xiàng)目、方法或限度要求不同。此外，還有其他原因，例如：申請(qǐng)人能力欠缺或責(zé)任落實(shí)不還有些申請(qǐng)前置注冊(cè)檢驗(yàn)的產(chǎn)品，由于檢驗(yàn)和審評(píng)同步進(jìn)行，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核方面更有可能遭充分的溝通和業(yè)務(wù)培訓(xùn)可以避免二次檢驗(yàn)的發(fā)生。在檢驗(yàn)完成時(shí)形成復(fù)核意見(jiàn)期間，合作三方溝通可以澄清并明確檢驗(yàn)結(jié)果、復(fù)核意見(jiàn)、二次藥檢必要性和必須的檢項(xiàng)（100%）。關(guān)于溝通平臺(tái)建立請(qǐng)見(jiàn)溝通交流章節(jié)。開(kāi)展業(yè)務(wù)培訓(xùn)是因?yàn)槟壳熬硟?nèi)企業(yè)有時(shí)會(huì)用不成熟的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)申報(bào)注冊(cè)，境外企業(yè)可能對(duì)中國(guó)的法律法規(guī)不了解不熟悉的情況導(dǎo)致申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)或資料不符合國(guó)內(nèi)的要求。為此，對(duì)于申請(qǐng)人自身原因的問(wèn)題需要定期開(kāi)展相關(guān)培訓(xùn)，提升申請(qǐng)人能力，且對(duì)于二次藥檢建議需要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，只有產(chǎn)品在安全、有效和質(zhì)量可控性具有重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)啟動(dòng)。對(duì)于無(wú)重大風(fēng)險(xiǎn)的情形，如尚不存在影響產(chǎn)品安全、有效的檢驗(yàn)項(xiàng)目缺失、限度指標(biāo)調(diào)整或方法建立不當(dāng)?shù)葐?wèn)題，監(jiān)管方可以根據(jù)綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和企業(yè)承諾，允許企業(yè)在新藥批準(zhǔn)后以補(bǔ)充申請(qǐng)形式申報(bào)（96.43%保證更好的產(chǎn)品供應(yīng)。建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)目前二次檢驗(yàn)啟動(dòng)情況進(jìn)行整理匯總，并與相關(guān)利益方討論，依據(jù)風(fēng)建立藥品注冊(cè)二次檢驗(yàn)相關(guān)程序，合理配置檢驗(yàn)資源。目前關(guān)于二檢問(wèn)題并沒(méi)有相關(guān)配套文件，其要求與首次檢驗(yàn)一致，導(dǎo)致檢驗(yàn)周期加長(zhǎng)，影響藥品注冊(cè)上市。部分檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)反饋在開(kāi)展首次注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)，有時(shí)會(huì)遇到申請(qǐng)人接到CDE的補(bǔ)充資料通知。按照現(xiàn)行的工作程序，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)只能將首次注冊(cè)檢驗(yàn)的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核意見(jiàn)提交CDE后，才能進(jìn)入發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)的申請(qǐng)受理流程。為此建立相關(guān)程序文件十分重要，尤其應(yīng)明確如何靈活對(duì)樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)要求（93.43%）、檢驗(yàn)周期（75%）和檢驗(yàn)通知書(shū)如何列明檢項(xiàng)等。由于企業(yè)難以在短期內(nèi)效期可以滿足一個(gè)檢驗(yàn)周期，可將二次檢驗(yàn)任務(wù)仍分配至首次檢驗(yàn)的藥檢所并允許啟用留樣完完善上市后變更注冊(cè)檢驗(yàn)機(jī)制，加快補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)流程。進(jìn)一步鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品目前藥品首次上市許可的申請(qǐng)才能前置檢驗(yàn)，對(duì)于藥品上市后變更中提出否需要做注冊(cè)檢驗(yàn)，須由藥審中心判定和啟動(dòng)，因此前置注冊(cè)檢驗(yàn)不適用于補(bǔ)充申請(qǐng)6。所以明確的上市后變更的注冊(cè)檢驗(yàn)啟動(dòng)條件是補(bǔ)充申請(qǐng)開(kāi)展前置檢驗(yàn)的前提。而且相比上市許可申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)的技術(shù)要求相對(duì)更成熟，并且基本為提高產(chǎn)品質(zhì)量或擴(kuò)大產(chǎn)能需求的品種。如果啟動(dòng)條件明確，申請(qǐng)人將能夠自行評(píng)估是否開(kāi)展檢驗(yàn)，并提早與檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通，提建議擴(kuò)大前置檢驗(yàn)范圍。同時(shí)監(jiān)管部門(mén)還應(yīng)細(xì)化前置注冊(cè)檢驗(yàn)流程（比如，一次性進(jìn)道），理順前置注冊(cè)檢驗(yàn)與審評(píng)環(huán)節(jié)的銜接，協(xié)調(diào)審評(píng)與注冊(cè)檢驗(yàn)有序開(kāi)展4。例如：構(gòu)建溝通交流平臺(tái)，避免并行導(dǎo)致檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)與審評(píng)意見(jiàn)不一致，觸發(fā)二次檢驗(yàn)，導(dǎo)致檢驗(yàn)資源浪費(fèi)；明確上市后變更注冊(cè)檢驗(yàn)啟動(dòng)的條件，可幫助企業(yè)做好相關(guān)評(píng)估和計(jì)劃，確?；颊哂盟幙杉靶?。根據(jù)我國(guó)目前的《藥品上市后變更管理辦法》“藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響”。上市后變更啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)的目的是為了確保產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控，是基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則上市后監(jiān)管重要措施之一。為此，建議明確上市后變更啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)原則，基于變更的風(fēng)險(xiǎn)，從科學(xué)性角度討論并制定藥品注冊(cè)檢驗(yàn)啟動(dòng)程序文件，調(diào)研對(duì)象認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)品種變更原輔料產(chǎn)地可豁免；27.8%調(diào)研對(duì)象認(rèn)為變更包裝材料格變更可豁免；5.6%調(diào)研對(duì)象認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)品種變更變更生產(chǎn)場(chǎng)地可豁免；5.6%調(diào)研對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的注冊(cè)檢驗(yàn)豁免建議按品種風(fēng)險(xiǎn)或企業(yè)生產(chǎn)線及質(zhì)量管理體系等考慮，如不能豁免可考慮注冊(cè)檢驗(yàn)在境內(nèi)企業(yè)中74.1%調(diào)研對(duì)象認(rèn)為變更生產(chǎn)批量的補(bǔ)充申請(qǐng)可考慮豁免注冊(cè)檢驗(yàn)；69%調(diào)研對(duì)象認(rèn)為變更包裝材料和容器可考慮豁免注冊(cè)檢驗(yàn)；55.2%調(diào)研對(duì)象認(rèn)為變更原輔料產(chǎn)地的補(bǔ)充申請(qǐng)可考慮豁免注冊(cè)檢驗(yàn)；27.6%調(diào)研對(duì)象認(rèn)為變更生產(chǎn)場(chǎng)地的補(bǔ)充申境外企業(yè)希望能夠豁免以下樣品檢驗(yàn)的內(nèi)容：有效期改變（81%因此，本著企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人的理念，從節(jié)省有限的注冊(cè)檢驗(yàn)資源，縮短低風(fēng)基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)上市申請(qǐng)審評(píng)中注冊(cè)檢驗(yàn)和有因抽樣檢驗(yàn)權(quán)利，在企業(yè)提供的變更前后的產(chǎn)品所品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》中明確提出“對(duì)于化學(xué)藥品、生物制品需要注冊(cè)檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品制劑和尚未通過(guò)審評(píng)審批的原料藥原則上均應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。對(duì)于生物制品的上市許可申請(qǐng)以及需要注冊(cè)檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品制劑和原液原則上一并進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，補(bǔ)在由李源等審評(píng)人員撰寫(xiě)的文章中提到，需要檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，包括“根據(jù)《已上市化學(xué)及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中確定的重大變更補(bǔ)充申需注冊(cè)檢驗(yàn)的情形。其中一致性評(píng)價(jià)，除申請(qǐng)豁免一致性評(píng)價(jià)的品種外，原則上均需進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。以《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則中規(guī)定需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作包括“對(duì)變更前后質(zhì)量對(duì)比研究、對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)注冊(cè)檢驗(yàn)和注冊(cè)核查的啟動(dòng)都需要基于風(fēng)險(xiǎn)、資源及效率進(jìn)行綜合評(píng)判，而非一刀切地對(duì)所有“重大變更”的情況都進(jìn)行檢驗(yàn)。為保證檢驗(yàn)資源的合理運(yùn)用，建議對(duì)于不同情況進(jìn)行分級(jí)管理。例如：對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，需要檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移及確認(rèn)，則在變更批準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)；而對(duì)于輔料、包材及生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況，雖然從風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)上評(píng)估為重大變更，但企業(yè)已完成了自檢及穩(wěn)定性考察等，且并不涉及檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移及評(píng)價(jià)，建議基于企業(yè)的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果進(jìn)行審評(píng)，按風(fēng)險(xiǎn)按比例啟動(dòng)注冊(cè)檢驗(yàn)；在變更獲得批準(zhǔn)后，通過(guò)加強(qiáng)