調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)-慢性便秘治療的新曙光

調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)——慢性便秘治療的新曙光當(dāng)前慢性便秘治療面臨難題腸道微生態(tài)是否平衡與便秘息息相關(guān)乳果糖適用的慢性便秘人群乳果糖的其他潛在健康獲益乳果糖改善腸道微生態(tài)和便秘的機(jī)制和證據(jù)當(dāng)前慢性便秘治療面臨難題腸道微生態(tài)是否平衡與便秘息息相關(guān)乳果糖適用的慢性便秘人群乳果糖的其他潛在健康獲益乳果糖改善腸道微生態(tài)和便秘的機(jī)制和證據(jù)便秘通常為慢性過程[1-3][1]RaoSS,RattanakovitK,PatcharatrakulT.Diagnosisandmanagementofchronicconstipationinadults.NatRevGastroenterolHepatol.2016May;13(5):295-305.[2]SimrenM,PalssonOS,WhiteheadWE.UpdateonRomeIVCriteriaforColorectalDisorders:ImplicationsforClinicalPractice.CurrGastroenterolRep.2017Apr;19(4):15.[3]StewartWF,LibermanJN,SandlerRS,etal.Epidemiologyofconstipation(EPOC)studyintheUnitedStates:relationofclinicalsubtypestosociodemographicfeatures.AmJGastroenterol.1999Dec;94(12):3530-40.排便感到費(fèi)力排便為干球糞或硬糞排便有不盡感排便有肛門直腸梗阻感和（或）堵塞感排便需手法輔助（如用手指協(xié)助排便、盆底支持）？羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)對(duì)功能性便秘的定義（包括以下≥2項(xiàng)）：至少25%12345每周排便少于3次6不用通便藥時(shí)很少出現(xiàn)稀便沒有充分的腸易激綜合征證據(jù)（*注意，羅馬Ⅳ新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)IBS診斷有所修改）以上情況出現(xiàn)至少6個(gè)月，且近3個(gè)月符合45%的便秘癥狀持續(xù)＞5年，需要長(zhǎng)期治療慢性便秘患者面臨治療困境[4][4]Müller-LissnerSA,KammMA,ScarpignatoC,etal.Mythsandmisconceptionsaboutchronicconstipation.AmJGastroenterol.2005Jan;100(1):232-42.

？刺激性通便藥一般只能短期使用導(dǎo)致腸神經(jīng)和平滑肌的損害關(guān)于通便藥的“耐藥性”總體來說較少發(fā)生但在很嚴(yán)重的結(jié)腸慢傳輸型患者中可能出現(xiàn)產(chǎn)生依賴性，可能損害正常結(jié)腸功能可能增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)反彈現(xiàn)象（Reboundconstipation）并沒有證據(jù)證實(shí)推薦量的通便藥會(huì)產(chǎn)生“成癮性”但大多數(shù)通便藥為短期作用，停藥后慢性便秘癥狀再現(xiàn)，形成類似“藥物依賴”的現(xiàn)象現(xiàn)狀：只有28%的慢性便秘者對(duì)當(dāng)前治療很滿意[5][5]Müller-LissnerS,TackJ,FengY,etal.LevelsofsatisfactionwithcurrentchronicconstipationtreatmentoptionsinEurope-aninternetsurvey.AlimentPharmacolTher.2013Jan;37(1):137-45.？2013年發(fā)表的一項(xiàng)涵蓋歐洲10個(gè)國(guó)家的慢性便秘調(diào)查（n=1355）結(jié)果顯示：正在使用通便藥的793名患者中，只有28%對(duì)目前治療很滿意，44%中立（既非很滿意也非很不滿意），28%的患者很不滿意（verydissatisfied）高達(dá)83%的患者希望嘗試其他療法面對(duì)療效不理想，治療者應(yīng)關(guān)注哪些問題？[6][6]BassottiG,BlandizziC.Understandingandtreatingrefractoryconstipation.WorldJGastrointestPharmacolTher.2014May6;5(2):77-85.許多“難治性便秘”往往原因僅僅是對(duì)疾病有誤解？不能接受這是一種長(zhǎng)期慢性的“不可治愈”疾病不愿意長(zhǎng)期用藥藥物使用劑量不正確許多療法需要數(shù)天甚至數(shù)周才能起效，許多患者在起效前就以為無效而停藥了做好基礎(chǔ)評(píng)估查找和治療繼發(fā)病因根據(jù)評(píng)估結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行分群，對(duì)應(yīng)不同的治療方法關(guān)注與慢性便秘發(fā)生相關(guān)的各種因素是否存在一種更適宜的長(zhǎng)期解決方案？慢性便秘發(fā)病機(jī)制新探討：

患者的腸道菌群特征與健康人存在明顯差異[7]7]ParthasarathyG,ChenJ,ChenX,etal.RelationshipBetweenMicrobiotaoftheColonicMucosavsFecesandSymptoms,ColonicTransit,andMethaneProductioninFemalePatientsWithChronicConstipation.Gastroenterology.2016Feb;150(2):367-79.e1.？0.390.602016年最新研究，分別對(duì)25名健康人（對(duì)照組）和25名慢性便秘者的結(jié)腸黏膜和糞便微生物進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：便秘者腸道菌群構(gòu)成與對(duì)照組有顯著差異（P＜0.05）黏膜菌群的擬桿菌增加與便秘相關(guān)，識(shí)別準(zhǔn)確度達(dá)94%而糞便菌群的厚壁菌與結(jié)腸傳輸加快相關(guān)正常結(jié)腸傳輸慢結(jié)腸傳輸0.001擬桿菌厚壁菌黏膜擬桿菌水平糞便細(xì)菌水平猜想：便秘是否與腸道菌群失調(diào)有關(guān)？當(dāng)前慢性便秘治療面臨難題腸道微生態(tài)是否平衡與便秘息息相關(guān)乳果糖適用的慢性便秘人群乳果糖的其他潛在健康獲益乳果糖改善腸道微生態(tài)和便秘的機(jī)制和證據(jù)什么樣的腸道菌群特征是健康的？[8][8]MacfarlaneS,MacfarlaneGT,CummingsJH.Reviewarticle:prebioticsinthegastrointestinaltract.AlimentPharmacolTher.2006Sep1;24(5):701-14.健康的（或者說平衡的）腸道菌群應(yīng)該以分解糖的細(xì)菌為主：比如，雙歧桿菌和乳桿菌，它們本身沒有任何致病性碳水化合物酵解產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFA）對(duì)宿主健康有利氨基酸而其他菌群如擬桿菌和梭狀芽胞桿菌還會(huì)酵解氨基酸和蛋白質(zhì)其酵解產(chǎn)物氨類、酚、吲哚、硫醇、硫化物等對(duì)健康不利碳水化合物短鏈脂肪酸蛋白質(zhì)氨類酚吲哚硫醇硫化物腸道菌群在正常糞便形成中扮演怎樣的角色？[9][9]VandeputteD,FalonyG,Vieira-SilvaS,etal.Stoolconsistencyisstronglyassociatedwithgutmicrobiotarichnessandcomposition,enterotypesandbacterialgrowthrates.Gut.2016Jan;65(1):57-62.

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6BSS快傳輸r=-0.45P=0.00072004006008001000觀察的菌種多樣性0r=0.42P=0.001123456厚壁菌/擬桿菌比值2016年發(fā)表在《gut》上的臨床研究，利用rDNA分析53名健康成人的糞便黏稠度（布里斯托大便評(píng)分，BSS，分?jǐn)?shù)越低糞便越硬）與菌群構(gòu)成之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示：糞便黏稠度與菌種多樣性呈負(fù)相關(guān)，與厚壁菌/擬桿菌比值呈正相關(guān)，尤其當(dāng)產(chǎn)甲烷菌豐富時(shí)，黏稠度顯著增加該研究結(jié)果與其他研究中發(fā)現(xiàn)的便秘人群擬桿菌增加、厚壁菌減少相吻合1

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6BSS腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致便秘的機(jī)制[10-11][10]QuigleyEM,SpillerRC.ConstipationandtheMicrobiome:LumenVersusMucosa!Gastroenterology.2016Feb;150(2):300-3.[11]ChoiCH,ChangSK.Alterationofgutmicrobiotaandefficacyofprobioticsinfunctionalconstipation.JNeurogastroenterolMotil.2015Jan31;21(1):4-7.不吸收的碳水化合物被健康腸道菌群酵解產(chǎn)生短鏈脂肪酸降低腸內(nèi)pH值增加腸道分泌和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)當(dāng)黏膜和腸道內(nèi)菌群失衡，產(chǎn)生過多甲烷減慢結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，增加重吸收導(dǎo)致便秘短鏈脂肪酸（SCFA）健康腸道菌群如：雙歧桿菌、

乳桿菌等PH不吸收的碳水化合物增加運(yùn)動(dòng)增加分泌增加吸收便秘異常腸道菌群如：擬桿菌，尤其是產(chǎn)甲烷的細(xì)菌甲烷減少運(yùn)動(dòng)猜想：能否通過改善腸道菌群治療便秘？答案是肯定的！

大量的益生菌干預(yù)研究提示其能緩解便秘癥狀[12][12]ZhaoY,YuYB.Intestinalmicrobiotaandchronicconstipation.Springerplus.2016Jul19;5(1):1130作者，年份例數(shù)治療方法作者結(jié)論Tabbersetal，2011N=159B.lactisDN?173010

（雙歧桿菌）增加排便頻率，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Coccorulloetal，2010N=44L.reuteriDSM17938

（乳桿菌）增加排便頻率Favrettoetal，2013N=30B.lactisBi?07

（雙歧桿菌）觀察到有益效果Yangetal，2008N=126B.lactisDN?173010（雙歧桿菌）改善排便頻率和糞便黏稠度Ishizukaetal，2012N=17B.lactisGCL2505

（雙歧桿菌）觀察到有益效果Walleretal，2011N=100B.lactisHN019

（雙歧桿菌）劑量依賴的獲益Mazlynetal，2013N=90L.caseiShirota

（乳桿菌）改善便秘嚴(yán)重程度Riezzoetal，2012N=20L.paracaseiIMPC2.1

（乳桿菌）觀察到有益效果Koebnicketal，2003N=70L.caseishirota

（乳桿菌）改善便秘嚴(yán)重程度和糞便黏稠度但益生菌本身并非便秘治療藥物，那么在經(jīng)典便秘治療藥物中有沒有能改善腸道菌群的，Who？目前的慢性便秘治療策略中，

乳果糖同時(shí)具備改善腸道微生態(tài)的作用[13][13]SharmaA,RaoS.Constipation:PathophysiologyandCurrentTherapeuticApproaches.HandbExpPharmacol.2017Feb10.慢性便秘飲食和生活方式干預(yù)滲透性通便藥·乳果糖·

含鎂的通便藥·其他刺激性通便藥難治性慢性便秘其他藥物或非藥物治療直至手術(shù)連續(xù)不排便的臨時(shí)補(bǔ)救治療經(jīng)典通便藥，同時(shí)又能改善腸道微生態(tài)乳果糖！當(dāng)前慢性便秘治療面臨難題腸道微生態(tài)是否平衡與便秘息息相關(guān)乳果糖適用的慢性便秘人群乳果糖的其他潛在健康獲益乳果糖改善腸道微生態(tài)和便秘的機(jī)制和證據(jù)指南推薦——

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兩份指南推薦乳果糖[14-15][14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì),等.老年人慢性便秘的評(píng)估與處理專家共識(shí).中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2017;36(4):371-81.[15]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸肛門外科學(xué)組.中國(guó)慢性便秘診治指南（2013年，武漢）.中華消化雜志.2013年5月;33(5):291-7.2017年老年人慢性便秘的評(píng)估與處理專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)：乳果糖是一種益生元，有助于促進(jìn)腸道有益菌群的生長(zhǎng)，一般可長(zhǎng)期服用，特別適用于合并有慢性心功能不全和腎功能不全的老年便秘患者。2013年中國(guó)慢性便秘診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸肛門外科學(xué)組：滲透性通便藥：如乳果糖，增加糞便體積，刺激腸道蠕動(dòng)，適用于輕、中度便秘患者。乳果糖適用于老年人、妊娠婦女、兒童、糖尿病患者及終末期患者。指南推薦——

乳果糖是WGO推薦的益生元[16-17][16]LindbergG,HamidSS,MalfertheinerP,etal;WorldGastroenterologyOrganisation.WorldGastroenterologyOrganisationglobalguideline:Constipation--aglobalperspective.JClinGastroenterol.2011Jul;45(6):483-7.[17]GuarnerF,KhanAG,GarischJ,etal;WorldGastroenterologyOrganization.WorldGastroenterologyOrganisationGlobalGuidelines:probioticsandprebioticsOctober2011.JClinGastroenterol.2012Jul;46(6):468-81.世界胃腸病學(xué)組織（WGO）2011年WGO全球指南便秘-全球觀點(diǎn)。推薦分級(jí)治療。分級(jí)治療方法的基礎(chǔ)是推薦生活方式和膳食的改變。第二步是添加滲透性通便藥，乳果糖有很好的證據(jù)支持。2011年WGO全球指南益生菌和益生元乳果糖是最常見的益生元之一，用作藥物可以治療便秘及防治肝性腦病。指南推薦——

乳果糖可以改善腸道菌群[18][18]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì).中國(guó)消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí)（2016版）.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志.2016年6月;28(6):621-31.2016年中國(guó)消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí)中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)：乳果糖可促進(jìn)雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，降低炎癥因子，改善肝功能。指南推薦——

RomeFoundation將乳果糖評(píng)價(jià)為“首要”益生元[19][19]SimrénM,BarbaraG,FlintHJ,etal;RomeFoundationCommittee.Intestinalmicrobiotainfunctionalboweldisorders:aRomefoundationreport.Gut.2013Jan;62(1):159-76.2013年腸道微生態(tài)與功能性腸?。毫_馬基金會(huì)報(bào)告羅馬基金會(huì)委員會(huì)（RomeFoundationCommittee）：很多益生元如低聚果糖、乳果糖、羽扇豆仁、菊粉、阿拉伯低聚木糖等能顯著改善人糞便菌群。一種首要的益生元是乳果糖，為不被吸收的雙糖通便藥，能增加糞便雙歧桿菌濃度。乳果糖通過改善腸道微生態(tài)治療便秘的機(jī)制[20-21][20]SalminenS,SalminenE.Lactulose,lacticacidbacteria,intestinalmicroecologyandmucosalprotection.ScandJGastroenterolSuppl.1997;222:45-8.[21]SchumannC.Medical,nutritionalandtechnologicalpropertiesoflactulose.Anupdate.EurJNutr.2002Nov;41Suppl1:I17-25.*微生物通路可用于預(yù)防因雙歧桿菌菌群減少而引起的氣體產(chǎn)生及腸道運(yùn)行緩慢到達(dá)結(jié)腸作為菌群碳水化合物和能量來源促進(jìn)有益菌抑制有害菌·雙歧桿菌、乳桿菌↑·擬桿菌、梭狀芽孢菌↓糞便體積↑乳果糖原型通過回腸乳果糖被益生菌分解為短鏈脂肪酸腸道pH值↓滲透壓↑腸道蠕動(dòng)↑結(jié)腸通過時(shí)間↓短期效應(yīng)長(zhǎng)期效應(yīng)臨床證據(jù)——

乳果糖減少健康人腸道內(nèi)的有害菌群[22-23][22]ItoY,MoriwakiH,MutoY,etal.Effectoflactuloseonshort-chainfattyacidsandlactateproductionandonthegrowthoffaecalflora,withspecialreferencetoClostridiumdifficile.JMedMicrobiol.1997Jan;46(1):80-4.[23]BallongueJ,SchumannC,QuignonP.Effectsoflactuloseandlactitoloncolonicmicrofloraandenzymaticactivity.ScandJGastroenterolSuppl.1997;222:41-4.糞便標(biāo)本培養(yǎng)（log10cfu/mL）受試者糞便細(xì)菌分析無論離體研究（invitro，左）還是在體研究（invivo，右，健康人，2×10g/d）的結(jié)果都證實(shí)：乳果糖都能抑制擬桿菌、梭菌等，因此能減低這些菌群的不利產(chǎn)物臨床證據(jù)——

乳果糖增加健康人腸道內(nèi)的有利菌群[24][24]BouhnikY,AttarA,JolyFA,etal.Lactuloseingestionincreasesfaecalbifidobacterialcounts:arandomiseddouble-blindstudyinhealthyhumans.EurJClinNutr.2004Mar;58(3):462-6.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，16名健康成人分別給予42天，5gbid的乳果糖和安慰劑（蔗糖），對(duì)基線、第三周、第六周的糞便雙歧桿菌進(jìn)行計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示：乳果糖組能顯著增加雙歧桿菌數(shù)量P=0.048糞便雙歧桿菌（log10cfu/mL）臨床證據(jù)——

乳果糖改善慢性便秘者的腸道菌群[25]25]BouhnikY,NeutC,RaskineL,etal.Prospective,randomized,parallel-grouptrialtoevaluatetheeffectsoflactuloseandpolyethyleneglycol-4000oncolonicflorainchronicidiopathicconstipation.AlimentPharmacolTher.2004Apr15;19(8):889-99.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，將65例慢性特發(fā)性便秘患者分為兩組，分別給予乳果糖（n=33）及聚乙二醇4000（n=32）口服治療4周，第一周給予固定劑量，皆為20g/天，第二周根據(jù)患者情況給予10-30g/天，后兩周劑量與第二周同。對(duì)治療前一天、治療后28天的糞便進(jìn)行菌群分析發(fā)現(xiàn)：乳果糖可促使雙歧桿菌明顯增殖P＜0.02糞便雙歧桿菌（log10cfu/g）與之相反的是，聚乙二醇反而抑制雙歧桿菌[25][25]BouhnikY,NeutC,RaskineL,etal.Prospective,randomized,parallel-grouptrialtoevaluatetheeffectsoflactuloseandpolyethyleneglycol-4000oncolonicflorainchronicidiopathicconstipation.AlimentPharmacolTher.2004Apr15;19(8):889-99.同一項(xiàng)研究中，聚乙二醇不但沒有改善腸道菌群，反而使雙歧桿菌含量顯著降低（P=0.04），這很可能與PEG減少了腸道內(nèi)短鏈脂肪酸的濃度（57±44mmol/Lvs35±25mmol/L，P=0.02）有關(guān)。糞便雙歧桿菌（log10cfu/g）P=0.04臨床證據(jù)——

乳果糖特有的療效延續(xù)現(xiàn)象：“后遺效應(yīng)”（Carryover）[26][26]ConnollyP,HughesIW,RyanG.Comparisonof"Duphalac"and"irritant"laxativesduringandaftertreatmentofchronicconstipation:apreliminarystudy.CurrMedResOpin.1974-1975;2(10):620-5.乳果糖組刺激性通便藥組P＜0.01最早在1975年一項(xiàng)關(guān)于杜密克治療慢性便秘的研究中被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為2周治療期（15mL，每天兩次）結(jié)束停藥后療效仍會(huì)持續(xù)一段時(shí)間。該現(xiàn)象提示：乳果糖具有長(zhǎng)期效應(yīng)，但其具體發(fā)生機(jī)制長(zhǎng)期以來一直沒有得到很完善的解釋12

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7天01020304050治療后仍保持正常排便者比例（%）微生態(tài)機(jī)制或許還可解釋乳果糖的后遺效應(yīng)現(xiàn)象？[27][27]GweeKA,GhoshalUC,GonlachanvitS,etal.PrimaryCareManagementofChronicConstipationinAsia:TheANMAChronicConstipationTool.JNeurogastroenterolMotil.2013Apr;19(2):149-60.在2013年亞洲神經(jīng)胃腸病和動(dòng)力學(xué)會(huì)（ANMA）的一篇關(guān)于慢性便秘評(píng)估的文章中，作者提出假設(shè)：乳果糖能改善結(jié)腸菌群，那么它的后遺效應(yīng)現(xiàn)象會(huì)不會(huì)正是和這種益生元效應(yīng)有關(guān)呢？答案究竟是什么，有待進(jìn)一步研究確證。當(dāng)前慢性便秘治療面臨難題腸道微生態(tài)是否平衡與便秘息息相關(guān)乳果糖適用的慢性便秘人群乳果糖的其他潛在健康獲益乳果糖改善腸道微生態(tài)和便秘的機(jī)制和證據(jù)腸道微生態(tài)失衡的危險(xiǎn)因素①——胃腸道疾病[28-31][28]HawrelakJA,MyersSP.Thecausesofintestinaldysbiosis:areview.AlternMedRev.2004Jun;9(2):180-97.[29]MoréMI,SwidsinskiA.SaccharomycesboulardiiCNCMI-745supportsregenerationoftheintestinalmicrobiotaafterdiarrheicdysbiosis-areview.ClinExpGastroenterol.2015Aug14;8:237-55.[30]KhannaS,ToshPK.Aclinician'sprimerontheroleofthemicrobiomeinhumanhealthanddisease.MayoClinProc.2014Jan;89(1):107-14.[31]ChoI,BlaserMJ.Thehumanmicrobiome:attheinterfaceofhealthanddisease.NatRevGenet.2012Mar13;13(4):260-70.反流性食管炎功能性腸病腸道腫瘤細(xì)菌感染炎癥性腸病腸道微生態(tài)失衡的危險(xiǎn)因素②——慢性疾病[28-31][28]HawrelakJA,MyersSP.Thecausesofintestinaldysbiosis:areview.AlternMedRev.2004Jun;9(2):180-97.[29]MoréMI,SwidsinskiA.SaccharomycesboulardiiCNCMI-745supportsregenerationoftheintestinalmicrobiotaafterdiarrheicdysbiosis-areview.ClinExpGastroenterol.2015Aug14;8:237-55.[30]KhannaS,ToshPK.Aclinician'sprimerontheroleofthemicrobiomeinhumanhealthanddisease.MayoClinProc.2014Jan;89(1):107-14.[31]ChoI,BlaserMJ.Thehumanmicrobiome:attheinterfaceofhealthanddisease.NatRevGenet.2012Mar13;13(4):260-70.自身免疫病心血管病代謝綜合征肥胖糖尿病腸道微生態(tài)失衡的危險(xiǎn)因素③——某些臨床治療[28-31][28]HawrelakJA,MyersSP.Thecausesofintestinaldysbiosis:areview.AlternMedRev.2004Jun;9(2):180-97.[29]MoréMI,SwidsinskiA.SaccharomycesboulardiiCNCMI-745supportsregenerationoftheintestinalmicrobiotaafterdiarrheicdysbiosis-areview.ClinExpGastroenterol.2015Aug14;8:237-55.[30]KhannaS,ToshPK.Aclinician'sprimerontheroleofthemicrobiomeinhumanhealthanddisease.MayoClinProc.2014Jan;89(1):107-14.[31]ChoI,BlaserMJ.Thehumanmicrobiome:attheinterfaceofhealthanddisease.NatRevGenet.2012Mar13;13(4):260-70.放射抗生素同時(shí)抗G+和G-的抗生素影響最大腸道微生態(tài)失衡的危險(xiǎn)因素④——生活方式[28-31][28]HawrelakJA,MyersSP.Thecausesofintestinaldysbiosis:areview.AlternMedRev.2004Jun;9(2):180-97.[29]MoréMI,SwidsinskiA.SaccharomycesboulardiiCNCMI-745supportsregenerationoftheintestinalmicrobiotaafterdiarrheicdysbiosis-areview.ClinExpGastroenterol.2015Aug14;8:237-55.[30]KhannaS,ToshPK.Aclinician'sprimerontheroleofthemicrobiomeinhumanhealthanddisease.MayoClinProc.2014Jan;89(1):107-14.[31]ChoI,BlaserMJ.Thehumanmicrobiome:attheinterfaceofhealthanddisease.NatRevGenet.2012Mar13;13(4):260-70.營(yíng)養(yǎng)不良高齡壓力應(yīng)激吸煙腸道微生態(tài)失衡的危險(xiǎn)因素⑤——飲食結(jié)構(gòu)[28-31][28]HawrelakJA,MyersSP.Thecausesofintestinaldysbiosis:areview.AlternMedRev.2004Jun;9(2):180-97.[29]MoréMI,SwidsinskiA.SaccharomycesboulardiiCNCMI-745supportsregenerationoftheintestinalmicrobiotaafterdiarrheicdysbiosis-areview.ClinExpGastroenterol.2015Aug14;8:237-55.[30]KhannaS,ToshPK.Aclinician'sprimerontheroleofthemicrobiomeinhumanhealthanddisease.MayoClinProc.2014Jan;89(1):107-14.[31]ChoI,BlaserMJ.Thehumanmicrobiome:attheinterfaceofhealthanddisease.NatRevGenet.2012Mar13;13(4):260-70.高蛋白（尤其是高動(dòng)物蛋白）高硫飲食（脫水蔬菜、貝類、加工果汁、烘培食物、酒精飲料）高精制碳水化合物具有以上危險(xiǎn)因素的慢性便秘患者

或許都可以從乳果糖治療中得到額外的獲益乳果糖適用于一般人群的慢性便秘治療，特別是存在腸道菌群失衡的高風(fēng)險(xiǎn)人群：慢性疾病抗生素治療腸道疾病飲食不平衡老年人臨床上如何判斷腸道微生態(tài)失衡的慢性便秘者[18][18]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì).中國(guó)消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí)（2016版）.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志.2016年6月;28(6):621-31.中國(guó)消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(shí)推薦的用于判斷腸道微生態(tài)平衡的檢查方法：糞便鏡檢球/桿菌比值（成人參考值為1：3）。但也有人建議采用康白標(biāo)準(zhǔn)（3：7）。糞便菌群涂片或培養(yǎng)中，非正常細(xì)菌明顯增多，甚至占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。李蘭娟院士實(shí)驗(yàn)室用B/E值，糞便定量PCR檢測(cè)雙歧桿菌與腸桿菌DNA拷貝數(shù)的對(duì)數(shù)比值（B/E值）＜1。糞便細(xì)菌指紋圖譜等新技術(shù)檢測(cè)，明確腸道微生態(tài)改變。當(dāng)前慢性便秘治療面臨難題腸道微生態(tài)是否平衡與便秘息息相關(guān)乳果糖適用的慢性便秘人群乳果糖的其他潛在健康獲益乳果糖改善腸道微生態(tài)和便秘的機(jī)制和證據(jù)腸道微生態(tài)與正常發(fā)育以及多種疾病密切相關(guān)[32][32]NicholsonJK,HolmesE,KinrossJ,etal.Host-gutmicrobiotametabolicinteractions.Science.2012Jun8;336(6086):1262-7.乳果糖改善腸道微生態(tài)，因此產(chǎn)生諸多獲益[21,33-34][21]SchumannC.Medical,nutritionalandtechnologicalpropertiesoflactulose.Anupdate.EurJNutr.2002Nov;41Suppl1:I17-25.[33]PanesarPS,KumariS.Lactulose:production,purificationandpotentialapplications.BiotechnolAdv.2011Nov-Dec;29(6):940-8.[34]Ait-AissaA,AiderM.Lactuloseproductionanduseinfunctionalfood,medicalandpharmaceuticalapplications.Practicalandcriticalreview.InternationalJournalofFoodScienceandTechnology.2014;49:1245-53.有害菌

↓益生菌

↑pH↓乳果糖在結(jié)腸被酵解腸細(xì)胞癌變↓血氨↓調(diào)節(jié)免疫血糖、血脂↓礦物質(zhì)吸收↑腸道傳輸↑內(nèi)毒素↓滲透活性↑軟化糞便便秘：短期和長(zhǎng)期治療作用骨質(zhì)疏松代謝綜合征炎癥性腸病肝性腦病感染腫瘤預(yù)防臨床證據(jù)——

乳果糖降低腸道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[35-36][35]RoncucciL,DiDonatoP,CaratiL,etal.Antioxidantvitaminsorlactuloseforthepreventionoftherecurrenceofcolorectaladenomas.ColorectalCancerStudyGroupoftheUniversityofModenaandtheHealthCareDistrict16.DisColonRectum.1993Mar;36(3):227-34.[36]PonzdeLeonM,RoncucciL.Chemopreventionofcolorectaltumors:roleoflactuloseandofotheragents.ScandJGastroenterolSuppl.1997;222:72-5.抗氧化維生素組乳果糖組對(duì)照組無腺瘤的患者比例（%）1008060402000

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2000時(shí)間，天一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)腸腺瘤切除術(shù)后患者分為抗氧化維生素組（n=70）、乳果糖組（n=61，20g/天）、對(duì)照組（n=78）。隨訪結(jié)果顯示：術(shù)后腺瘤復(fù)發(fā)率分別為5.7%、14.7%和35.9%，維生素組（P＜0.002）和乳果糖組（P=0.013）的無腺瘤比例均顯著低于對(duì)照組。臨床證據(jù)——

乳果糖降低感染風(fēng)險(xiǎn)[37-38][37]McCutcheonJ,FultonJD.Loweredprevalenceofinfectionwithlactulosetherapyinpatientsinlong-termhospitalcare.JHospInfect.1989Jan;13(1):81-6.[38]BattleM,MartinT,FultonJ.Lactulosemayhelppreventurinarytractinfections.BMJ.2001Oct20;323(7318):936.乳果糖組對(duì)照組例數(shù)1728-總感染例數(shù)122P＜0.005泌尿道感染例數(shù)122P＜0.005P＜0.025一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示：長(zhǎng)期住院患者每天服用30mL乳果糖，能顯著減少泌尿系統(tǒng)感染和總感染的發(fā)生，并減少抗生素使用（P＜0.05）。該現(xiàn)象在之后的其他研究中也被觀察到，有作者認(rèn)為這與乳果糖改善腸道菌（增加乳酸菌，減少大腸桿菌和擬桿菌）有關(guān)。臨床證據(jù)——

乳果糖改善糖代謝[39][39]BianchiG,RonchiM,MarchesiniG.Effectoflactuloseoncarbohydratemetabolismanddiabetesmellitus.ScandJGastroenterolSuppl.1997;222:62-4.血糖（mmol/L）456789108am

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20pm時(shí)間*P＜0.05對(duì)照組纖維+乳果糖組在交叉對(duì)照研究中，10名肥胖患者（提示糖耐量受損）連續(xù)兩天的等熱量飲食，其中一天隨機(jī)給予特殊配方（12g纖維+8.2g乳果糖），結(jié)果顯示：添加特殊配方當(dāng)天的餐后血糖平均降低了0.53±0.28mmol/L（P＜0.05）***臨床證據(jù)——

乳果糖改善糖代謝[39][40]HaferA,Kr?merS,DunckerS,etal.Effectoforallactuloseonclinicalandimmunohistochemicalparametersinpatientswithinflammatoryboweldisease:apilotstudy.BMCGastroenterol.2007Sep4;7:36.一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，14例潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和17例克羅恩?。–D）患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和添加10g/天乳果糖組，連續(xù)4個(gè)月。結(jié)果顯示：乳果糖組UC患者治療后疾病活動(dòng)指數(shù)（CAI）顯著降低（P=0.047）且生活質(zhì)量評(píng)分（IBDQ）得到顯著改善（P=0.037）P=0.047P=0.037疾病活動(dòng)指數(shù)（CAI）臨床證據(jù)——

乳果糖促進(jìn)鈣鎂吸收[41][41]SekiN,HamanoH,IiyamaY,etal.Effectoflactuloseoncalciumandmagnesiumabsorption:astudyus