精神分裂癥的藥物治療-代謝和治療結(jié)局(2019.3.19修改)

僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考，未經(jīng)允許，嚴(yán)禁翻印和傳播精神分裂癥的藥物治療

——代謝和治療結(jié)局內(nèi)容代謝綜合征對(duì)精神分裂癥治療結(jié)局的影響各國治療指南對(duì)于代謝問題的關(guān)注合理藥物選擇優(yōu)化患者治療結(jié)局美國抗精神病藥物的臨床干預(yù)試驗(yàn)(CATIE)CATIE研究：精分患者代謝綜合征的患病率顯著增高M(jìn)S單項(xiàng)代謝參數(shù)超標(biāo)發(fā)生率MS：MetabolicsyndromeCATIE：ClinicalAntipsychoticTrialsofInterventionEffectivenessAHA：AmericanHeartAssociationCATIE研究納入698名精神分裂癥患者中：代謝綜合征（AHA標(biāo)準(zhǔn)）的發(fā)病率達(dá)到了42.7%！和普通美國人群相比，分裂癥男性MS的患病率增加了138%，而女性MS的患病率增加了251%！McEvoyJP,etal.SchizophrRes2005;80:19-32.美國抗精神病藥物的臨床干預(yù)試驗(yàn)(CATIE)精神分裂癥患者的預(yù)期壽命明顯縮短LaursenTM,etal.Annu.Rev.Clin.Psycho,2014;10425-48AIDS轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中重度肝病淋巴瘤白血病任何一種腫瘤糖尿病伴隨終末器官損害中重度腎病偏癱I型和II型糖尿病輕度肝病潰瘍結(jié)締組織病慢性肺病老年癡呆腦血管疾病周圍血管病充血性心衰心梗精分患者與普通人群相比，在發(fā)病率比>1的疾病中，大量為糖脂代謝、心血管疾病。丹麥國家注冊(cè)研究中心對(duì)精神分裂癥患者的預(yù)期壽命及早亡因素進(jìn)行了分析：精神分裂癥患者預(yù)期壽命平均減少10~25年！ExcessEarlyMortalityinSchizophrenia2014JAMA：首發(fā)精分譜系障礙與心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)研究研究對(duì)象研究方法15~40歲符合首發(fā)精分譜系障礙診斷，累計(jì)抗精神病藥物治療小于6個(gè)月（共404人）評(píng)估首發(fā)精分譜系障礙患者的心血管代謝危險(xiǎn)因素，以及與病程、療程等的相關(guān)性評(píng)價(jià)指標(biāo)：BMI，腹圍，脂肪量，血糖、血脂、血胰島素等JAMApsychiatry

2014;71(12):1350-63RAISE-ETP:RecoveryAfteranInitialSchizophreniaEpisode–EarlyTreatmentProgram,由NIMH資助。患者治療早期即顯示高比例代謝異常56.5%13.2%研究結(jié)果顯示，治療早期即有高比例代謝異常：48.3%的被試者肥胖或超重，56.5%存在血脂異常，13.2%罹患代謝綜合征JAMApsychiatry

2014;71(12):1350-63各心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)生率及采取藥物干預(yù)的比例%代謝異常藥物干預(yù)PoLaiYau,MaryGraceCastro,AdrianTagani,WaiHonTsui,AntonioConvit.PEDIATRICS,2012,130(4)代謝綜合征顯著影響認(rèn)知功能一項(xiàng)針對(duì)青少年患者代謝綜合征影響的研究發(fā)現(xiàn)：代謝綜合征不僅長(zhǎng)期才對(duì)成人的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，它在青少年時(shí)期即已造成：多項(xiàng)認(rèn)知功能測(cè)試評(píng)分低于對(duì)照組，包括算數(shù)、拼寫、注意力和思維靈活性；海馬體積小于對(duì)照組，腦脊液體積大于對(duì)照組(P<0.01)，而且白質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)完整性下降算數(shù)標(biāo)準(zhǔn)分拼寫標(biāo)準(zhǔn)分執(zhí)行功能TrialsB測(cè)試-總時(shí)間（sec）警覺性測(cè)試-總時(shí)間（sec）僅僅是超重和肥胖就已經(jīng)在影響你的大腦?！芯客ㄓ嵶髡?、約大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)和兒科學(xué)教授Convit博士腦血流下降引起的缺血缺氧代謝綜合征引起腦血管病變，導(dǎo)致腦血流下降，大腦缺血缺氧，從而對(duì)認(rèn)知功能造成影響。影響葡萄糖正常攝取胰島素功能異常影響腦細(xì)胞的葡萄糖攝取及神經(jīng)元細(xì)胞的突觸密度；腦胰島素抵抗導(dǎo)致“正?！笔蟪霈F(xiàn)阿爾茨海默病樣認(rèn)知損害。

腦微結(jié)構(gòu)損害使用磁化傳遞成像（magnetizationtransferimaging）檢視代謝綜合征患者的髓鞘時(shí)，研究者確鑿發(fā)現(xiàn)了腦組織完整性的下降，提示腦微結(jié)構(gòu)的損害。正常胰島素代謝胰島素抵抗胰島素葡萄糖胰島素葡萄糖腦細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取正常腦細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝取偏低＋＋胰島素受體功能正常胰島素受體功能異常Miralbell

J.López-Cancio

E.López-Oloriz

J.etal.CerebrovascDis2013;36:98-105PhilipD.Harvey,MartinStrassnig.WorldPsychiatry2012;11:73-79)代謝綜合征影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制1236周時(shí)體重顯著增加≥7%的患者，長(zhǎng)期的功能改善差當(dāng)6周體重增長(zhǎng)≥7%時(shí)，早期體重增加越高，長(zhǎng)期功能越差(p=0.031)AgidO,etal.EurNeuropsychopharmacol.2013Aug;23(8):842-51.藥物引起體重增加≥7%顯著影響功能恢復(fù)內(nèi)容代謝綜合征對(duì)精神分裂癥預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響各國治療指南對(duì)于代謝問題的關(guān)注合理藥物選擇優(yōu)化患者治療結(jié)局2014年初，NICE對(duì)于成人精神分裂癥的診治與管理進(jìn)行了更新和增補(bǔ)NICE是指英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所，是一個(gè)為促進(jìn)健康和防治疾病而提供國家性指導(dǎo)意見的獨(dú)立機(jī)構(gòu)NICE是全球最大的國家級(jí)資助指南制定項(xiàng)目，截至2002年，已發(fā)表超過120個(gè)指南。NICE指南覆蓋所有疾病領(lǐng)域，并在《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）刊出，每4年更新一次。NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

最新國際指南急性期藥物選擇兼顧療效與不良反應(yīng)抗精神病藥物的選擇需要同時(shí)考慮患者臨床療效，及考慮本次以及之前治療的不良反應(yīng)情況2014NICE指南將代謝問題的考慮位次提升至第一NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

；NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

不良反應(yīng)相關(guān)因素1、EPS2、代謝3、其他1、代謝2、EPS3、心血管系統(tǒng)20092014代謝體重增加、糖尿病EPS靜坐不能、運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙心血管系統(tǒng)QT間期延長(zhǎng)激素高催乳素血癥其他各種主觀不適體驗(yàn)考慮不良反應(yīng)相關(guān)因素2014：考慮不良反應(yīng)相關(guān)因素時(shí)，代謝升至第一位體重（繪制成圖表）腰圍脈搏及血壓空腹血糖、糖化血紅蛋白（Hb1Ac）、血脂、催乳素運(yùn)動(dòng)障礙的評(píng)估 營養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估、飲食及體育鍛煉水平NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

2014：更強(qiáng)調(diào)基線代謝及心血管系統(tǒng)記錄與評(píng)估急性期藥物干預(yù)時(shí)需記錄基線代謝信息與代謝因素相關(guān)治療過程中常規(guī)、系統(tǒng)監(jiān)測(cè)和記錄治療有效性癥狀改變；行為改變不良反應(yīng)藥物副作用與臨床特征所重疊的部分及對(duì)功能的影響運(yùn)動(dòng)障礙的出現(xiàn)體重前6周每周測(cè)定一次，治療第12周及滿1年分別測(cè)定，此后每年測(cè)定一次（繪制圖表）腰圍每年（繪制圖表）心率及血壓12周、一年，之后每年血糖、糖化血紅蛋白及血脂治療第12周及滿1年時(shí)分別測(cè)定，此后每年測(cè)定一次治療依從性整體健康狀況僅強(qiáng)調(diào)記錄事件NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

治療過程中持續(xù)監(jiān)測(cè)療效及代謝問題在內(nèi)的不良反應(yīng)強(qiáng)調(diào)規(guī)律、系統(tǒng)監(jiān)測(cè)2009PORT指南：

對(duì)首發(fā)精分患者急性期的治療建議SchizophreniaBulletinvol.36no.1pp.71–93,2010PORT指南：1992年，美國健康研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)[AHRQ]和NIMH共同資助建立了SchizophreniaPatientOutcomesResearchTeam(PORT)研究，該項(xiàng)目對(duì)基于循證的精神分裂癥治療的發(fā)展和普及起了非常重要的作用。對(duì)于首發(fā)精神分裂癥患者的急性期陽性癥狀，氯氮平和奧氮平不作為一線治療選擇。2014JAMA：

抗精神病藥物引起的代謝風(fēng)險(xiǎn)與PORT指南推薦一致本研究發(fā)現(xiàn)的奧氮平對(duì)精分患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)，與此前大量的研究結(jié)果一致。這種影響在病程早期就已出現(xiàn)，支持了PORT指南中對(duì)于首發(fā)患者不應(yīng)使用氯氮平及奧氮平作為一線的推薦。PORT：PatientOutcomesResearchTeamJAMApsychiatry

2014;71(12):1350-63抗精神病藥物使用時(shí)間與更高的非HDL-C、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C比值、較低的HDL-C、收縮壓顯著相關(guān)（所有p≤0.01）奧氮平與更高的甘油三酯水平、胰島素及胰島素抵抗顯著相關(guān)，而富馬酸喹硫平與更高的甘油三酯/HDL-C比值顯著相關(guān)（所有p≤0.02）ADA/APA聯(lián)合聲明強(qiáng)調(diào)代謝因素在選藥決策上的重要性參數(shù)基線每4周每8周每12周一年四次每年每5年個(gè)人/家族史√√體重（體重指數(shù)）√√√√√腰圍√√血壓√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√2004年，美國糖尿病醫(yī)學(xué)會(huì)（ADA）、美國精神醫(yī)學(xué)會(huì)（APA）、美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及北美肥胖研究學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表聲明，指出影響選擇抗精神病藥物的因素雖然很多，但是首要的考量則是藥物是否會(huì)引起代謝性疾病。定期監(jiān)測(cè)患者的軀體情況以圖早期發(fā)現(xiàn)代謝綜合征，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的目的DiabetesCare2004;27:596-601.；JClinPsychiatry2004;65:267-72.Progressinneuro-psychopharmacology&biologicalpsychiatry

2011;35(8):1922-6內(nèi)容代謝綜合征對(duì)精神分裂癥預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響合理藥物選擇優(yōu)化患者治療結(jié)局各國治療指南對(duì)于代謝問題的關(guān)注研究1：帕利哌酮ER與口服奧氮平的頭對(duì)頭比較JClinPsychopharmacol2012:32:449-457帕利哌酮ER與口服奧氮平對(duì)于精神分裂癥患者的代謝影響全球多中心，為期6月，前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究研究對(duì)象評(píng)價(jià)指標(biāo)18~65歲的精分患者，PANSS總分（60~100分），帕利哌酮組n=239，奧氮平組n=220主要療效指標(biāo)：TG/HDL比值的變化（反映胰島素抵抗的指標(biāo)）次要療效指標(biāo)：PANSS總分；脂代謝、糖代謝、代謝綜合征、體重/BMI/腰圍等指標(biāo)帕利哌酮ER與奧氮平–療效顯著且相當(dāng)PANSS總分均值***P≤0.000190807060SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-45781.479.272.1***71.4***67.1***66.1***62.6***62.7***65.7***64.8***帕利哌酮緩釋片奧氮平終點(diǎn)基線第6周第3個(gè)月第6個(gè)月帕利哌酮ER組平均劑量6.9±1.3mg；奧氮平組為11.6±2.3mg兩治療組治療后較基線均具有顯著性差異(p<0.0001)，且終點(diǎn)無顯著性差異帕利哌酮ER與奧氮平–引起胰島素抵抗有顯著性差異***P≤0.0001奧氮平組在每一個(gè)評(píng)估點(diǎn)與基線的變化都具有顯著性差異(P<0.0001)帕利哌酮ER無顯著性差異惡化SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457TG：HDL比值較基線的平均變化帕利哌酮ER(n=215)奧氮平(n=198)平均TG：HDL比值TG/HDL：甘油三脂/高密度脂蛋白(評(píng)價(jià)胰島素抵抗的敏感參數(shù))終點(diǎn)時(shí)，奧氮平（0.96±2.72）引起的比值顯著高于帕利哌酮ER組（-0.17±2.51），P<0.0001-0.17（P=0.47）0.96******P<0.001奧氮平組HOMA-IR在每個(gè)訪視點(diǎn)都與基線有顯著性差異（p<0.001）；帕利哌酮ER與基線無顯著性差異SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457HOMA-IRHOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)帕利哌酮ER與奧氮平–造成糖代謝指標(biāo)顯著性差異帕利哌酮ER與奧氮平–體重變化具有顯著性差異平均體重（KG）758085帕利哌酮緩釋片奧氮平***P≤0.000175.877.976.4***79.7***76.5***80.8***76.9***82.5***76.9***81.7***基線6周3個(gè)月6個(gè)月終點(diǎn)SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457每一評(píng)估和終點(diǎn)，兩治療組體重vs.基線體重的變化均具有顯著性(***P≤0.001)至研究終點(diǎn)，帕利哌酮ER體重平均增長(zhǎng)為約為1.1kg，增長(zhǎng)>7%比例18.3%奧氮平平均增長(zhǎng)為4.6kg，增長(zhǎng)大于>7%的比例為（28.5%）帕利哌酮ER與奧氮平組間具有顯著性差異（***P≤0.001）帕利哌酮ER引起新發(fā)代謝綜合征比例顯著小于奧氮平*p<0.05^代謝綜合征根據(jù)NCEPATPIII的定義SchreinerAetal.PresentedatWWP,Barcelona,November15-18,2009代謝綜合征是發(fā)生II型糖尿病及心血管疾病（CVD）重要風(fēng)險(xiǎn)因素帕利哌酮緩釋片奧氮平13.223.3帕利哌酮ER組引起新發(fā)MS的比例顯著小于奧氮平組（P<0.05）代謝綜合征發(fā)生率%5010152025研究結(jié)論帕利哌酮ER和奧氮平治療精分的療效顯著且相當(dāng)，但奧氮平對(duì)代謝的不良影響更嚴(yán)重。研究2：使用奧氮平治療不滿意患者換藥研究帕利哌酮ER在之前使用奧氮平治療不滿意的非急性期精分患者中的研究研究對(duì)象評(píng)價(jià)指標(biāo)396名大于18周歲的奧氮平治療療效欠佳的非急性期精分患者（非急性期的定義：在入組前接受奧氮平治療4周后CGI-S改變小于1分）在接受帕利哌酮ER（3~12mg/d）治療6月后，評(píng)價(jià)主要療效指標(biāo)：與基線相比，研究終點(diǎn)PANSS的減分百分比次要療效指標(biāo)：PANSS總分、CGI-S、PSP、患者滿意度（差、中等、好、非常好）Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.PANSS:PositiveandNegativeSyndromeScaleCGI-S:ClinicalGlobalImpression-SeverityPSP:PersonalandSocialPerformanceScale依從性差Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.換藥原因分析療效欠佳

其他原因耐受性差從奧氮平換用帕利哌酮ER的主要原因基線特性（N=396）53.0%36.4%4.0%6.6%Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.奧氮平缺乏療效而換藥的患者中，仍有60%左右癥狀能得到進(jìn)一步的改善療效評(píng)價(jià)：換藥后療效進(jìn)一步改善平均PANSS總分從第4周起，各訪視點(diǎn)與基線相比均有顯著性差（p<0.0001）首要療效指標(biāo)：PANSS減分≥20%的比例平均PANSS總分PANSS減分大于20%的比例由于缺乏療效而換藥的患者的主要治療結(jié)果平均PANSS總分Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.功能僅有輕度影響（PSP>70分）的比例提高到32.2%vs

基線16.3%對(duì)換藥結(jié)果非常滿意的患者提高到22.7%vs基線2%滿意的患者提高到42.8%vs

基線18.5%療效評(píng)價(jià)：功能恢復(fù)和患者滿意度進(jìn)一步改善換藥后患者的功能改善：患者的比例（%）患者的比例（%）換藥后患者的滿意度改善：患者在基線與終點(diǎn)的功能改善（PSP分類）患者換用帕利哌酮緩釋片前后滿意度改善Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.換藥后6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，每個(gè)隨訪點(diǎn)的體重與基線相比都有顯著性差異(p<0.01)與基線相比，治療終點(diǎn)時(shí)體重改變-0.8±5.2kg（p=0.005）體重變化：換藥后體重減輕有顯著性差異患者換藥后體重改變Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAEs）N=396換藥后的治療相關(guān)不良反應(yīng)TEAEs:Treatment-emergentadverseevents(治療突發(fā)性不良事件)≥5%發(fā)生率的不良反應(yīng)主要為：失眠：15.2%焦慮：7.8%嗜睡：5.1%89.5%73.9%12%TEAE為輕到中度TEAE可以暫不采取干預(yù)措施TEAE最終導(dǎo)致治療中斷研究結(jié)論對(duì)于奧氮平治療欠佳的非急性期精分患者，帕利哌酮ER具有良好的療效、耐受性和安全性抗精神病藥物治療導(dǎo)致的相關(guān)代謝問題抗精神病藥物引起的體重增加及糖脂代謝異常等代謝綜合征的癥狀目前已成為藥物治療中需要重視的問題，也是第二代抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的依從性，同時(shí)在很大程度上增加了心血管疾病和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。第二代抗精神病藥物比第一代抗精神病藥物更易引起代謝綜合征，發(fā)生率在9%以上。在第二代抗精神病藥物中以氯氮平和奧氮平居首位，50%以上在治療的第1年就出現(xiàn)，約78%的首發(fā)精神分裂癥患者服用奧氮平后在治療的前3個(gè)月就出現(xiàn)體重增加7%，超過50%的患者服用氯氮平或奧氮平后出現(xiàn)糖脂代謝異常，女性略高于男性；其后依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影響較少，齊拉西酮對(duì)代謝的影響最小?！吨袊穹至寻Y房子指南》第二版治療原則1、預(yù)防為主所有患者在用藥前要評(píng)估發(fā)生代謝綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，合理選用抗精神病藥物，如患者偏胖或已有代謝方面的問題應(yīng)盡量不選用對(duì)代謝影響較大的藥物；建議定期監(jiān)測(cè)血糖、體重和血脂，觀察動(dòng)態(tài)變化；對(duì)于體重增加大于基礎(chǔ)體重7%時(shí)，要建議患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和生活方式，增加鍛煉，而當(dāng)體重增加大于10%時(shí)建議考慮現(xiàn)有的治