構效關系-吸收分布和排泄課件

構效關系1、緒論2、藥物作用的理化基礎-尹大力研究員3、藥物的化學結構與吸收、分布和排泄1構效關系-吸收分布和排泄主要參考書目郭宗儒，藥物化學總論，第二版，2003遲玉明等譯，C.G.Wermuth主編，創(chuàng)新藥物化學，2005郭宗儒，藥物分子設計，第一版，20052構效關系-吸收分布和排泄前言-定義藥品的定義藥品是一種涉及人體健康的特殊商品，是用于預防、治療、診斷疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等藥品與保健食品、食品、化妝品等的區(qū)分3構效關系-吸收分布和排泄藥物的研究與開發(fā)新藥研究與開發(fā)兼具高風險、高投入、長周期與高回報的特點。國際上開發(fā)一種新藥平均需要8-10億美元的投資，周期長達8-15年獲準上市的新藥中，只有30%的品種的利潤達到或超過了藥物研發(fā)的投資4構效關系-吸收分布和排泄研發(fā)藥物目標對藥物的有效性和安全性要求十分嚴格最好的療效最低的毒副反應最方便的用藥方式5構效關系-吸收分布和排泄2000-2005世界上市新藥年份上市新藥數(shù)化學藥物生物藥物美國日本200050331721720014323201662002383352472003342113213200422175832005282081442006？？???6構效關系-吸收分布和排泄全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢7構效關系-吸收分布和排泄我國醫(yī)藥工業(yè)總產值增長情況8構效關系-吸收分布和排泄排名公司R&D費用(億美元)較2003年增長(%)R&D費用占銷售收入比(%)1輝瑞76.83152葛蘭素史克52.08143賽諾菲-安萬特51.98164諾華42.112155羅氏41.07166阿斯利康38.010187禮來26.915198百時美施貴寶25.010139惠氏24.6181410安進20.02319合計398.3--2004年全球新藥研發(fā)投入10強醫(yī)藥企業(yè)9構效關系-吸收分布和排泄中國的新藥研究與開發(fā)-對比國內主體：科研院所為主投入：銷售額1-2%成果導向,浪費嚴重創(chuàng)新性低，跟蹤模仿和天然產物為主研究不深入，缺乏有說服力的臨床證據(jù)市場占有率<5%國際企業(yè)為主投入：銷售額10%以上市場導向，當斷則斷創(chuàng)新性高，新靶點為主研究工作深入全面，作用機制清楚市場占有率>90%10構效關系-吸收分布和排泄藥物發(fā)揮作用的前提條件在適當?shù)臅r間適當?shù)牟课贿_到適當?shù)臐舛?--藥物的化學結構與吸收、分布和排泄….藥物－靶點相互作用（酶、受體……)11構效關系-吸收分布和排泄影響藥物作用的時間因素給藥途徑與藥物劑型藥物作用機理中樞性鎮(zhèn)痛藥物，一般直接與受體作用，如嗎啡抗抑郁藥物，如5-HT再攝取抑制劑，起效較慢藥物的化學結構硝苯地平與氨氯地平12構效關系-吸收分布和排泄硝苯地平與氨氯地平硝苯地平氨氯地平(離子化…）13構效關系-吸收分布和排泄影響藥物作用的部位因素給藥途徑與藥物劑型藥物作用機理可樂定與硝苯地平奧美拉唑/枸櫞酸鉍鉀藥物的化學結構硝苯地平與尼莫地平14構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與作用部位尼莫地平可樂定15構效關系-吸收分布和排泄影響藥物作用的濃度因素－1通常為正相關---無效、有效、毒性劑量血流量組織/器官性質脂肪組織、大腦心、腎、肺、肝等臟器骨腸16構效關系-吸收分布和排泄影響藥物作用的濃度因素－2給藥途徑與藥物劑型體外結果與體內試驗結果的相關性：溶解度因素中藥初提物與單體的療效差異紫杉醇與紫杉提取物藥物作用機理不同類型的量效關系-促智藥加蘭他敏藥物的化學結構靶向藥物，如雌二醇氮芥17構效關系-吸收分布和排泄影響藥物作用的濃度因素---量效關系加蘭他敏量效關系加蘭他敏18構效關系-吸收分布和排泄雌二醇氮芥

靶向藥物19構效關系-吸收分布和排泄藥物研究的過程設計階段（Design)問題的提出---未滿足的臨床需求，包括療效、安全性、質量、價格等發(fā)現(xiàn)階段（Discovery)先導物---候選藥物開發(fā)階段（Development)：臨床前及臨床開發(fā)臨床有用性的證實20構效關系-吸收分布和排泄藥物開發(fā)過程TargetIdentification/ValidationLeadIdentification/ValidationLeadOptimizationDevelopment/ClinicalTrialsTarget&AssaysHighThroughputScreening-HTSSynthesis-Compounds&CompoundLibrariesAbsorption,Distribution,Metabolism&Excretion;ToxicologyBiology/BioinformaticsProteomicsChemInformaticsChemistry,Structure-ActivityRelationshipsLeadoptimizationBiology/AnimalstudyClinicaltrials21構效關系-吸收分布和排泄新藥開發(fā)流程平均計每一新藥

>8-10億美元，十年周期

246810121416先導物與候選藥物開發(fā)實驗室和動物試驗臨床安全性和劑量研究（I期臨床）II期臨床III期臨床5000-10000個化合物25051個上市評估/批準--22構效關系-吸收分布和排泄致病基因組，蛋白質組靶蛋白合理設計

化合物庫NCE組合合成高通量篩選自然界合成傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)新藥的基本途徑23構效關系-吸收分布和排泄理想藥物應具備的一般條件高親和性和選擇性-----辨證關系(COX-2)毒性低、副作用低理想的藥動學性質代謝過程簡單清除途徑不受肝、腎功能的影響無化學性質活潑基團有良好的口服生物利用度(欣弗/齊二藥事件的啟示）可接受的生產成本24構效關系-吸收分布和排泄影響新藥研究成功的因素-

安全、有效、質量可控藥效毒性藥代動力學進入臨床研究的新化學實體，大約有35%因為不適宜的藥代動力學性質而被淘汰（吸收率低、代謝太快、藥物蓄積等）含重金屬的藥物25構效關系-吸收分布和排泄提高藥物研究效率的手段合理的藥物設計（Rationaldrugdesign)生命科學的新發(fā)現(xiàn)交叉科學的應用，如計算機技術等新的設計思路，如組合化學等在設計、發(fā)現(xiàn)階段即開始關注藥物的藥代動力學性質26構效關系-吸收分布和排泄似藥（DRUG-LIKE)概念Lipinski類藥五原則（ruleoffive)分子量<=500氫鍵受體<=10氫鍵供體<=5-2<LogP<5可自由旋轉共價鍵<=5上述原則適用于被動擴散機理的吸收C.Lipinskietal,DrugDel.Rev.,1997,3-2527構效關系-吸收分布和排泄藥物-機體間的相互作用藥物對機體的作用：藥效學與毒理學機體對藥物的作用：藥代動力學28構效關系-吸收分布和排泄藥物作用過程藥劑相藥代動力相藥效相29構效關系-吸收分布和排泄藥劑相藥物進入體內，并釋放有效成分的過程內容：給藥途徑的選擇；最佳劑型的制備目的：達到最佳治療效果優(yōu)化分布易于吸收消除藥物的不良感官性質肌注與靜注30構效關系-吸收分布和排泄藥劑相固體制劑的崩解、有效成分的釋放等制劑應保證藥物在到達吸收或作用部位前的穩(wěn)定性。藥物制劑保證有足夠的劑量到達作用部位，即有良好的生物利用度晶型與生物等效性問題決定用藥的效率31構效關系-吸收分布和排泄藥代動力相

機體在時間、空間和結構上對藥物的作用和處置。藥物吸收入血液中、向各組織和器官的分布，與蛋白或其它成分的非特異結合，生物轉化，以及排泄等過程對藥代動力相的表征：生物利用度（F）藥代動力學參數(shù)32構效關系-吸收分布和排泄藥效相藥物在作用部位與受體或其它藥物作用靶點的作用，通過刺激或放大，誘發(fā)出一系列生物化學和生物物理變化，產生藥效或毒性反應的過程藥物的作用與結構間的特異性33構效關系-吸收分布和排泄藥代動力學用數(shù)學模型定量地表述藥物的體內吸收、分布、代謝和轉化過程指導臨床用藥方案指導藥物制劑的設計探討藥物結構和藥代動力學參數(shù)間的關系，為新藥設計提供依據(jù)34構效關系-吸收分布和排泄房室概念房室概念（compartment):為研究藥代動力學性質，將肌體分為一個或數(shù)個抽象的無解剖學意義的相互隔離的“房室”，在一個“房室”內具有藥代動力學性質的同一性一室模型：血藥濃度的對數(shù)與時間關系為直線，認為肌體是一個均勻的系統(tǒng)，給藥后藥物迅速在全身的組織和體液中達到動態(tài)平衡。二室模型：血藥濃度的對數(shù)與時間關系為先陡峭后平坦，表明存在第二個緩慢平衡的“房室”。藥物在中央室（血液、細胞外液及血液供應較充分的器官）分布較快，外周室（皮膚、脂肪等）分布較慢35構效關系-吸收分布和排泄藥代動力學參數(shù)簡介-1吸收血藥濃度（C）：dC/dt=-kCn達峰時間（Tmax)峰濃度(Cmax)穩(wěn)態(tài)濃度(Css)藥-時曲線下面積（AUC）生物利用度（F）與生物等效性36構效關系-吸收分布和排泄藥代動力學參數(shù)簡介-2表觀分布容積（Vd，單位為L/kg):按照血漿濃度推算體內藥物總量在理論上應占有的體液容積血漿蛋白結合率分布半衰期37構效關系-吸收分布和排泄藥代動力學參數(shù)簡介-3消除：反映藥物在體內消失的快慢，包括代謝轉化和排泄消除半衰期(T1/2)消除速率常數(shù)(k)清除率（Cl，單位為L/hr)：單位時間內將血漿內藥物全部清除的血漿體積數(shù)

Cl=k.Vd腎清除率：單位時間內腎臟清除全部藥物的血漿體積38構效關系-吸收分布和排泄藥動團（kinetophore)藥動團:影響藥代動力學性質的基團或亞結構天然氨基酸，如美法侖磷酸基糖基膽酸其它基團：廣義藥動團為除藥效團以外的基團或亞結構39構效關系-吸收分布和排泄藥動團---天然氨基酸L-氨基酸在體內可被主動轉運，藥物分子中連接后有利于吸收和轉運L-美法侖：40構效關系-吸收分布和排泄藥動團---磷酸基磷酸基是構成核酸的組分之一，藥物分子中連接磷酸基后可有助于向細胞內轉運磷霉素41構效關系-吸收分布和排泄藥動團---糖基糖是貯存和攜帶生物信息的載體之一，在分子識別和細胞間信息交換起著重要作用Ranimustine水溶性和選擇性均高于carmustineRanimustinecarmustine42構效關系-吸收分布和排泄立得益片藥效團（L-半胱氨酸），在藥動團（N-葡萄糖基）的協(xié)助下，可成功實現(xiàn)跨細胞膜吸收與轉運，從而充分發(fā)揮其強大的與鉛親和的作用，不僅可以有效排除血液中的鉛，而且可以排除腦鉛、骨鉛等組織細胞中的鉛（排鉛有效率達80%）43構效關系-吸收分布和排泄藥動團---膽酸利用膽酸轉運體可以提高有生物活性但難吸收藥物的口服吸收;對肝的靶向用藥使致病的肝有高的治療藥物濃度，同時使身體其他部位的毒性反應最小化。研究還證明了在膽酸的C-24位置上偶聯(lián)藥物并不會導致對肝臟膽酸轉運體的親和性的減弱。苯丁酸氮芥-膽酸結合物44構效關系-吸收分布和排泄藥動團---膽酸膽酸前藥：A－348441.NO-ursodeoxycholicacid

phaseIIa

portalhypertension

45構效關系-吸收分布和排泄藥動團.阿德福韋

.46構效關系-吸收分布和排泄藥動團---改變親酯性：增加烷基側鏈長度改變電性：在苯環(huán)對位引入氟原子，降低本換體內羥基化代謝增加立體位阻，保護代謝敏感基團47構效關系-吸收分布和排泄改變親酯性-增加口服吸收阿德福韋阿德福韋特戊酸酯

48構效關系-吸收分布和排泄藥物的吸收吸收：藥物由給藥部位進入血液的過程不溶解的固體藥物微粒一般不能通過細胞膜，不被吸收，可通過巨噬細胞吞噬然后進行處理或移走。49構效關系-吸收分布和排泄生物膜生物膜：由鑲嵌有球蛋白的雙分子層磷脂脂蛋白組成的凝膠狀結構。磷脂的疏水鏈指向膜內側，形成中心層，其中散布有膽固醇極性的親水性的一端構成膜的內外兩側，經靜電引力與外部球蛋白作用，構成鑲嵌結構50構效關系-吸收分布和排泄藥物的跨膜轉運被動擴散（Passivediffusion)動力為濃度梯度，不需要能量推動主動轉運（Activetransport)如氨基酸、葡萄糖的腸道吸收，鈉、鉀離子在腎小管上皮細胞的重吸收等胞飲：如脂肪，蛋白質等大分子物質離子對擴散：如某些季銨鹽、磺酸鹽等離子化合物與內源性物質結合成離子對復合物，轉化為中性復合物而吸收51構效關系-吸收分布和排泄藥物的跨膜轉運易化擴散：依靠濃度推動的通過載體的主動擴散，如細胞攝入葡萄糖、氨基酸及核苷酸等營養(yǎng)物質，VB12在小腸的吸收等，特異性高，有競爭抑制現(xiàn)象，不耗能，不能逆濃度差轉運膜孔擴散（porediffusion)：細胞膜孔直徑大約為7X10-10m.小分子化合物如尿素、水等可自由通過52構效關系-吸收分布和排泄藥物的跨膜轉運-被動擴散大多數(shù)藥物的轉運方式按濃度梯度擴散轉運速率主要取決于脂水分布系數(shù)、藥物分子大小等無選擇性，無競爭抑制現(xiàn)象無飽和現(xiàn)象，屬于一級動力學53構效關系-吸收分布和排泄藥物的跨膜轉運-主動轉運可以逆濃度梯度或電勢梯度轉運需要有特異的、與被轉運物質結構呈互補性的蛋白質載體參與，發(fā)生可逆結合，有高度的化學結構特異性。如L-美法侖的轉運需要消耗能量有飽和現(xiàn)象，屬于零級動力學不需要特定的脂水分布系數(shù)54構效關系-吸收分布和排泄主動轉運L-美法侖：以天然氨基酸作為藥動團，L型活性更高55構效關系-吸收分布和排泄皮下或肌注藥物的吸收通過毛細血管壁吸收毛細血管壁的細胞間隙較大（6—120A），一般藥物均可順利通過，吸收快速而完全。含皮下及其它器官、組織埋置給藥制劑（如Norplant)藥劑相特點有所不同休克時只能靜脈給藥，因為休克時全身微循環(huán)發(fā)生障礙，其他給藥方式的吸收緩慢而不完全，休克改善后又可能造成蓄積藥物的大量吸收而中毒56構效關系-吸收分布和排泄呼吸道及肺泡對藥物的吸收肺泡：肺泡上皮表面積很大，吸收揮發(fā)性藥物或其他吸入通過吸入方式給藥的藥物吸收及起效迅速無首過效應影響如吸入性全身麻醉藥、吸入性抗哮喘藥物等57構效關系-吸收分布和排泄粘膜及皮膚對藥物的吸收皮膚吸收及起效一般較慢，可緩慢、穩(wěn)定地釋放藥物粘膜吸收較快，生物利用度可能較高無首過效應影響如各種透皮給藥系統(tǒng)（雌激素透皮制劑）、鼻粘膜給藥藥物（胰島素）等58構效關系-吸收分布和排泄藥物通過消化道的吸收口腔胃小腸大腸可能受食物、胃排空情況等影響59構效關系-吸收分布和排泄藥物的吸收-口腔口腔黏膜可以吸收藥物唾液pH約為6，pKa大于6的親脂性藥物易從口腔吸收起效快，可避免“首過效應”如硝酸甘油舌下含片口腔局部制劑，小劑量甲硝唑等60構效關系-吸收分布和排泄藥物的吸收-胃胃黏膜藥物吸收的主要部位之一胃液pH約為1-2，弱酸性及中性藥物較易吸收，而弱堿性藥物及強酸性、強堿性藥物由于離子化而較難吸收血液循環(huán)好，藥物停留時間較長，并可通過劑型進行調整（如胃內漂浮片）起效較快，可能有“首過效應”61構效關系-吸收分布和排泄藥物的吸收-小腸存在大量絨毛，接觸面積大，是藥物吸收的主要部位之一腸液pH約為5-8，弱酸性、弱堿性及中性藥物甚至強酸性、強堿性藥物均較易吸收，可保證某些在酸性條件下不穩(wěn)定的藥物吸收，并可能減輕對胃的刺激性血液循環(huán)好，藥物停留時間較長，并可通過劑型進行調整（如腸溶、結腸溶制劑）起效較慢，可能有“首過效應”62構效關系-吸收分布和排泄藥物的吸收-大腸表面積較小腸小直腸部位吸收進入血液的藥物可不經過肝臟的首過效應正常微生物菌群活躍，可對藥物進行微生物轉化而促進吸收結腸作用的5-氨基水楊酸衍生物結腸給藥制劑系統(tǒng)：結腸靶向給藥及栓劑、灌腸劑63構效關系-吸收分布和排泄5-氨基水楊酸衍生物美沙拉嗪巴柳氮

柳氮磺吡啶64構效關系-吸收分布和排泄首過效應與肝腸循環(huán)首過效應（firstpasseffect)藥物自小腸吸收進入血液循環(huán)，在進入體循環(huán)之前首先經過門靜脈進入肝臟，從而使部分或全部藥物發(fā)生代謝轉化的現(xiàn)象。首過效應常常降低藥物作用，但也可能活化藥物。肝腸循環(huán)（enterohepaticcycle)一些藥物及其結合物自肝臟經膽汁排放到小腸中，小腸又將藥物吸收（先水解），經門靜脈再到達肝臟的過程。肝腸循環(huán)常常使藥物作用時間延長。65構效關系-吸收分布和排泄消化道吸收的逆過程---P-糖蛋白逆轉作用多藥耐藥基因表達產物-P-糖蛋白（p-gp)P-糖蛋白定位于小腸上皮細胞刷狀緣膜，能將已經被吸收的藥物主動從腸漿膜轉運至腸黏膜，進而進入腸腔，是藥物在小腸吸收的逆過程。多藥耐藥逆轉劑：P-糖蛋白功能功能抑制劑，可提高藥物吸收如普羅帕酮、尼莫地平等66構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構對吸收的影響-水溶性在水中的溶解度是吸收的基本前提溶解速度小于吸收速度時，溶解度成為限速步驟溶解度與熔點的關系分子中引入非解離性的極性基團，可能增加水溶性，但同時也會增加固體物質的晶格能，抵消了極性基團對水溶性的貢獻。如別嘌呤醇、阿糖腺苷67構效關系-吸收分布和排泄別嘌呤醇類似物----

解離度、熔點、溶解度之間的關系-Mp(℃)溶解度（mmol/L)H-CHCH3OC2H5-2-四氫吡喃3655.371859.1720316.5368構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構對吸收的影響-脂溶性生物膜：由鑲嵌有球蛋白的雙分子層磷脂脂蛋白組成的凝膠狀結構藥物吸收需要有適當?shù)闹苄灾峙湎禂?shù)：通常為正辛醇/水分配系數(shù)分配系數(shù)可影響吸收速率，二者多呈拋物線關系69構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構對吸收的影響-離解性藥物的離解度越高，越難穿過生物膜消化道pH值范圍：口腔~6；胃1-2；腸5-8。通過調整藥物結構的解離性改變藥物吸收，如在消化道局部作用的黃連素、抗結腸炎的5-氨基水楊酸衍生物等70構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構對吸收的影響-離解性黃連素延胡索乙素71構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構對吸收的影響-分子量對同系列的化合物，藥物分子量越小，越容易吸收用于便秘治療的聚乙二醇4000“似藥”概念：一般藥物分子量應小于500。72構效關系-吸收分布和排泄體外細胞培養(yǎng)模擬藥物腸吸收人/動物體內藥代動力學研究數(shù)據(jù)可靠性高，臨床參考價值大成本高，周期長，依然存在種屬差異人結腸癌細胞（Caco-2)體外試驗模型：在形態(tài)、酶系統(tǒng)的表達及透入性均類似于小腸，可較好預測藥物在體內的吸收成本低，周期短，可以實現(xiàn)高通量實驗結果可靠性低于動物試驗73構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與吸收的定量關系Lien模型Lgk=-a(lgP)2+blogP-clg(U/D)+

dlgM+elgX+fK：吸收速率常數(shù)，P：分配系數(shù)U/D：化合物的解離度，M：分子量X：化合物的立體因素74構效關系-吸收分布和排泄藥物的分配系數(shù)與吸收的關系-拋物線75構效關系-吸收分布和排泄藥物在體內的分布(Distribution)藥物吸收后分布進入器官、組織和和細胞的動態(tài)過程穿越毛細血管，離開血液循環(huán)轉運到受體部位發(fā)揮藥理作用76構效關系-吸收分布和排泄藥物在體內的分布大多數(shù)情況下，藥物只有從血液循環(huán)進入靶組織或靶器官，并達到一定的濃度后，才能發(fā)揮藥理作用。藥物的分布決定于組織的血容量、藥物對脂膜的擴散速度以及與蛋白質等的結合程度等。理想的情況是藥物集中于靶器官部位;而在其它部位濃度越低越好，作用時間越短越好77構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與藥物在體內的分布毛細血管由脂質性物質構成，血液中的物質除蛋白質等大分子外，都能自由地透過毛細血管壁主動轉運是影響藥物分布的重要因素制劑因素可有效影響藥物的分布78構效關系-吸收分布和排泄藥物在體內的分布的藥動學參數(shù)分布速度（分布半衰期T1/2α）

屬于一室模型的藥物沒有分布項參數(shù)，如很難分布到組織中的大分子藥物和分布很快，很快達到平衡的藥物。表觀分布容積：按血藥濃度計算出的分布體積血漿蛋白結合率：結合量/總量79構效關系-吸收分布和排泄表觀分布容積（Vd，單位為L/kg):按照血漿濃度推算體內藥物總量在理論上應占有的體液容積表觀分布容積越大，表明藥物與組織的親和力越高肝素0.06L/kg茶堿0.45L/kg去甲替林22L/kg80構效關系-吸收分布和排泄藥物與組織成分和血漿蛋白的結合-1藥物與組織成分和血漿蛋白的結合可顯著影響藥物在各器官的濃度分布，對分布容積、生物轉化和排泄速度均會產生影響，但屬可逆性結合，有利于維持一定的血藥濃度結合后的藥物不易穿過毛細血管及細胞膜，也不能被腎小球過濾，但對主動轉運過程（如肝細胞攝取和腎小管分泌）影響較小如青霉素、心得安血漿蛋白結合率分別為90%及65%，但其在肝腎的清除率幾乎與該器官的血流量相等81構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與組織成分

和血漿蛋白的結合-2親脂性強的藥物與組織蛋白和脂肪組織的親和力高，結合較強，使藥物作用時間延長，甚至產生蓄積性。某些農藥的蓄積性。藥物分子中引入烷基、芳環(huán)、鹵素等疏水性基團可增加與蛋白結合的親和力極性基團如氨基、羥基或羧基的引入，可使疏水性降低，減少與蛋白的結合率82構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與組織成分

和血漿蛋白的結合-3藥物血漿蛋白結合率為分配系數(shù)的函數(shù)蛋白質分子表面有電荷分布，可離解性的藥物血漿蛋白結合率也較高。藥物與蛋白質的結合存在立體選擇性安定琥珀酸半酯d-異構體結合率為l體的40倍。83構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與組織成分

和血漿蛋白的結合-4可存在競爭性抑制現(xiàn)象對血漿蛋白結合率高（大于90）的藥物，需要注意藥物相互作用的研究甲氨喋呤與磺胺或水楊酸鹽合用可引起中毒保泰松可增強雙香豆素的抗凝作用84構效關系-吸收分布和排泄血腦屏障(Bloodbrainbarrier)血腦屏障：為血液與腦細胞、腦脊液間三種隔膜的總稱。腦血管為特殊的內皮細胞構成，沒有間隙，并與神經膠質細胞緊密結合，構成保護中樞免受外來異物進入的屏障。穿越血腦屏障的藥物，不是經過細胞間隙，而是穿越細胞而過。一般要求有較高的脂溶性，lgP為0.9-2.7硝苯地平與尼莫地平85構效關系-吸收分布和排泄血胎屏障血胎屏障：由胎盤將胎兒血液隔開的屏障，其穿透性與一般細胞膜基本相同。86構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與分布-分子大小分子量在300以下的小分子，可穿越毛細血管藥物與血漿蛋白結合后則不能穿越毛細血管壁血漿代用品：分子量大，不能穿越毛細血管壁，通過膠體滲透壓維持血容量，如明膠，糊精等。全氟代血漿還有攜帶氧分子的能力。87構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與分布-親脂性親脂性藥物在脂肪、大腦等部位分布較多噻丙胺甲硫酸鹽與異丙嗪高水溶性、易離子化或大分子藥物的分布主要受控于擴散速度，而親脂性小分子藥物較容易透過脂膜，分布速度主要決定于組織血流量。88構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與分布-電荷-1藥物在解離狀態(tài)或帶有電荷時，較難透過細胞膜或血腦屏障噻丙胺和異丙嗪含有磺酸基等強解離基團的藥物89構效關系-吸收分布和排泄電荷對分布的影響噻丙胺甲硫酸鹽阿普比特異丙嗪無中樞鎮(zhèn)靜作用有中樞鎮(zhèn)靜作用均為H1受體拮抗劑90構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與分布-電荷-2血液及細胞外液7.4，細胞內液7.0。弱酸性藥物在細胞外液解離多，不易進入細胞內，反之亦然。如碳酸氫鈉可用于苯巴比妥中毒的解毒91構效關系-吸收分布和排泄藥物的化學結構與分布-靶器官趨向性局部代謝產生活性藥物5-氨基水楊酸-柳氮磺吡啶-巴柳氮-奧柳氮趨肝性：非唾液酸糖蛋白受體介導的主動轉運存在于哺乳動物肝細胞表面，能特異識別末端帶有半乳糖或乙酰半乳糖胺殘基的寡糖蛋白，并與之結合?？捎糜诎肴樘擒张悸?lián)微球的靶向給藥。趨組織性雌二醇氮芥92構效關系-吸收分布和排泄制劑因素-靶向給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)(Targeteddrugdeliverysystem,TDDS)也稱靶向制劑或導向制劑,是一種新型的藥物制劑,能將藥物定向輸送到靶器官,減少藥物用量和副作用,而且便于控制給藥的速度和方式。93構效關系-吸收分布和排泄靶向給藥系統(tǒng)-按作用部位分一級靶向：如微粒載體制劑，只能將藥物輸送至特定的器官；二級靶向，如局部埋植制劑，系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向，如酶解前藥，如卡培他賓，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細胞內。如若能將藥物制成三級靶向制劑，則可使藥物在細胞水平上發(fā)揮作用，藥物可專門攻擊病變細胞，對正常細胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達到最理想的程度。94構效關系-吸收分布和排泄靶向給藥系統(tǒng)-按作用方式分

主動靶向(activetargeting)給藥制劑：具有識別靶組織或靶細胞的分子氟尿嘧啶-氟鐵龍-卡培他濱被動靶向(passivetargeting)給藥制劑：如脂質體、微球、毫微粒、乳劑或復乳等微粒載體制劑，對靶細胞并無識別能力，但可經血循環(huán)到達它們不能通過的毛細血管床，并在該部位釋藥。

95構效關系-吸收分布和排泄主動靶向脫氧氟尿苷是5′-氟脲嘧啶（5-Fu）的衍生物，該藥由在腫瘤組織顯示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）轉換成5-Fu而起作用，因而具有選擇性的抗腫瘤效應，作為氟化嘧啶衍生物中的新型5-Fu前體，獲得較好的療效。

96構效關系-吸收分布和排泄卡培他賓新一代5_Fu口服制劑，吸收良好，以分子原形通過腸粘膜后在肝內被羧酸酯酶水解為5′DFCR(脫氧氟胞苷)和5′DFUR。被腫瘤細胞內胸苷磷酸化酶(TP)分解釋出5_Fu，其作用有較高選擇性，單藥有效率接近25％，半數(shù)病人保持穩(wěn)定，骨髓抑制作用很輕，主要不良反應為手足綜合征。97構效關系-吸收分布和排泄prodrugof(1R,2S)-methoxamine

Transformedinthekidneytotheactiveconstituent

Foruseintreatingurinaryincontinence,basedontheirabilitytosuppressmicturitionwhileoffsettingthepotentialforadverseeventssuchashypertension(WO2006079809)

。麻黃堿98構效關系-吸收分布和排泄被動靶向給藥系統(tǒng)如脂質體等微粒載體制劑，進入機體后，可按其粒徑大小分布于不同的臟器：靜脈注射7～12μm的微粒，可被肺部機械性截濾而攝?。粍用}注射大于12μm的微粒，可阻滯于毛細血管床而到達肝、腎荷瘤器官中；靜脈、動脈或腹腔注射0.1～0.2μm的微粒，很快被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)(RES)的巨噬細胞吞噬最終到達肝臟枯否氏細胞的溶酶體中。

99構效關系-吸收分布和排泄制劑因素對藥物分布的影響-1消化系統(tǒng)定位給藥系統(tǒng)：口含片（舌下含片）胃內漂浮片腸溶片結腸溶制劑栓劑/灌腸制劑100構效關系-吸收分布和排泄制劑因素對藥物分布的影響-2靶向給藥制劑磁性微球光動力療法脂質體靶向制劑-通過顆粒大小調節(jié)局部埋置制劑肺部給藥系統(tǒng)外用制劑其它。。。。。。101構效關系-吸收分布和排泄磁性制劑如含超微磁粒的鹽酸阿霉素蛋白微球，可以提高藥物的靶向性。動脈注射后，在靶區(qū)體外磁場的引導下，其靶區(qū)藥物濃度比靜脈注射同劑量的游離阿霉素高出100倍。臨床試驗表明，磁性制劑中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出體外。尚存在磁場的強度、梯度與“聚焦”等問題，有待進一步研究。

102構效關系-吸收分布和排泄結腸靶向制劑的優(yōu)點無首過效應多肽及蛋白質類藥物局部用制劑其他103構效關系-吸收分布和排泄結腸靶向制劑的類型微生物轉化型：如偶氮化合物類微生物降解型：如多糖化合物包裹或連接化合物類pH依賴型：如各種包衣顆粒和片劑、膠囊等104構效關系-吸收分布和排泄藥物的消除生物轉化和降解排除體外105構效關系-吸收分布和排泄表征藥物消除的主要參數(shù)消除半衰期(T1/2)消除速率常數(shù)(k)清除率（Cl，單位為L/hr)：單位時間內將血漿內藥物全部清除的血漿體積數(shù)

Cl=k.Vd腎清除率106構效關系-吸收分布和排泄藥物的排泄與生物轉化-1第一階段：肌體對藥物分子進行氧化、還原或水解等作用，使分子結構中引入極性基團，如羥基、羧基、氨基、巰基等第二階段：極性基團與體內極性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷光甘肽等經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排除體外的結合物（conjugates)屬于酶促反應107構效關系-吸收分布和排泄藥物的排泄與生物轉化-2嬰兒葡萄糖醛酸轉移酶活性較低，主要通過形成硫酸結合物排泄對乙酰氨基酚在成人主要通過葡萄糖醛酸化排泄，而在新生兒則主要通過形成硫酸化結合物排泄108構效關系-吸收分布和排泄藥物的消除途徑機體對藥物及其代謝產物的主要消除途徑：腎臟-尿膽汁-糞便肺-呼吸皮膚-汗液乳汁：一些民間錯誤的用藥方案唾液：可用于臨床藥物監(jiān)測主動轉運是藥物消除的重要途徑109構效關系-吸收分布和排泄藥物經腎臟的消除-1是藥物消除的主要方式腎小球過濾：游離狀態(tài)的藥物一般均能通過腎小球過濾，過濾速度與游離藥物濃度、腎小球濾過率等有關，一般沒有特異性。近曲腎小管的主動分泌110構效關系-吸收分布和排泄藥物經腎臟的消除-2腎小管的重吸收：腎小管的遠端由于原尿中水分逐漸再吸收，藥物濃度增加，對過濾或分泌的藥物或代謝物有重吸收作用，其機制包括主動轉運和被動擴散。極性分子則可順利通過腎小管而排泄?？赡艽嬖诟偁幰种疲ㄈ绫鞘婵勺钄嗲嗝顾睾皖^孢菌素類藥物的主動分泌）復方制劑111構效關系-吸收分布和排泄氨芐青霉素丙磺舒

112構效關系-吸收分布和排泄藥物經膽汁的消除膽汁排泄可以是被動擴散或主動轉運具有極性基團，即陰離子或陽離子具有較高的分子量（分子量超過300）可能存在競爭抑制可直接由糞便排除或進行肝腸循環(huán)（如己烯雌酚和氯霉素）113構效關系-吸收分布和排泄其它排泄途徑乳汁：藥物自乳汁排泄屬于被動擴散乳汁偏酸性，堿