重癥患者抗真菌感染的臨床決策思考

重癥患者抗真菌感染的

臨床決策思考ICU重癥患者抗真菌感染臨床決策關(guān)鍵步驟及時發(fā)現(xiàn)真菌感染患者1盡早啟動抗真菌治療2積極尋找真菌診斷依據(jù)3Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205-16ICU真菌感染的高危人群2中性粒細(xì)胞缺乏非中性粒細(xì)胞缺乏疾病種類COPD多器官功能衰竭膿毒血癥治療手段激素治療既往使用廣譜抗生素中心靜脈插管腹部外科手術(shù)機械通氣患者狀態(tài)血流動力學(xué)不穩(wěn)定ICU患者是念珠菌及曲霉菌感染的高危人群1,2多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管曲霉感染的高危因素1曲霉/念珠菌感染的高危因素1念珠菌感染的高危因素1嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞減少免疫功能低下的患者移植患者入住ICU中國重癥患者IFI診斷與治療指南ICU患者IFI的高危因素：ICU患者病情危重且復(fù)雜侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應(yīng)用應(yīng)用廣譜抗菌藥物合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用器官移植廣泛開展腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時間和ICU住院時間延長中華內(nèi)科雜志2007年11月第46卷第11期960-966IFI：侵襲性真菌感染嚴(yán)重?zé)齻渌麑嶓w器官移植受者激素治療<7天ICU停留>21天營養(yǎng)不良心臟外科手術(shù)免疫不全狀況下的多臟器功能不全A型流感感染中性粒細(xì)胞減少(<500mm3)惡性血液腫瘤異體干細(xì)胞移植未預(yù)防的肺移植較低風(fēng)險中度風(fēng)險高危風(fēng)險進入ICU前較長時間的激素治療自體干細(xì)胞移植COPD，尤其使用吸入性激素治療肝硬化實體器官惡性腫瘤HIV感染有預(yù)防的肺移植全身免疫抑制治療ICU患者侵襲性真菌感染的危險分層1.Garnacho-MonteroJ,etal.Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsinthecriticallyillpatient,RevEspQuimioter.2013;26(2):173-88;重癥患者侵襲性曲霉感染的常見危險因素中性粒細(xì)胞減少是發(fā)生IPA的主要危險因素1粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間和幅度增加，IPA風(fēng)險隨之增加；惡性血液腫瘤患者的IPA發(fā)生率最高；COPD和長期激素治療患者的IPA風(fēng)險日益受到重視一項在西班牙73家ICU、1753名患者中進行的研究發(fā)現(xiàn)，兩個因素與分離到曲霉顯著相關(guān)：激素治療（OR:4.5,95%CI:1.73-11）、COPD（OR:2.9,95%CI:1.06-8.08）4實體器官移植患者的IPA風(fēng)險不容忽視肝移植和肺移植患者的IPA發(fā)生率分別可達到1-9%和5-20%11.Garnacho-MonteroJ,etal.Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsinthecriticallyillpatient,RevEspQuimioter.2013;26(2):173-88;4.Garnacho-MonteroJ,etal.IsolationofAspergillusspp.fromtherespiratorytractincriticallyillpatients:riskfactors,clinicalpresentationandoutcome,CritCare2005;9(3):R191-9IPA,侵襲性肺曲霉病；COPD,慢性阻塞性肺病COPD、糖尿病患者以及吸煙酗酒人群是ICU危重病患者肺部抽吸物曲霉菌培養(yǎng)陽性的占比較高的人群AspICU研究是國際多中心（8個國家30個中心）、針對有曲霉定植或有IA確診或推斷證據(jù)的ICU患者的觀察性研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：在2000年1月-2011年1月研究期間符合培養(yǎng)和/或直接檢查和/或任何部位來源的組織標(biāo)本曲霉培養(yǎng)陽性的ICU成年患者（>18歲），尸檢診斷IA的病例亦包括在內(nèi)CritCare.2015Jan12;19:7患者數(shù)共計563例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的重癥患者氣道抽吸物曲霉菌培養(yǎng)陽性的患者中，基礎(chǔ)疾病為COPD、糖尿病的患者占比最高，吸煙及酗酒患者占曲霉培養(yǎng)陽性患者的比例危重癥免疫抑制患者與非免疫抑制患者合并IPA的12周死亡率并無統(tǒng)計學(xué)差異P=0.27CritCare.2015Jan12;19:7同一AspICU研究發(fā)現(xiàn)，對于ICU危重癥患者，侵襲性肺部曲霉病(IPA)的患者中免疫抑制患者與非免疫抑制患者的12周死亡率并無統(tǒng)計學(xué)差異，免疫抑制并非ICU重癥患者的主要危險因素ICU重癥患者抗真菌感染臨床決策關(guān)鍵步驟及時發(fā)現(xiàn)真菌感染患者1盡早啟動抗真菌治療2積極尋找真菌診斷依據(jù)3重癥患者真菌感染的診斷面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)5%80%VS.重癥患者粒缺患者由于重癥患者的臨床特點,某些侵襲性真菌感染（IFI）的常規(guī)診斷手段的臨床價值可能受限；舉例：CT有典型真菌感染征象（HaloSign和空氣新月征）的患者比例：1.Garnacho-MonteroJ,etal.Epidemiology,diagnosisandtreatmentoffungalrespiratoryinfectionsinthecriticallyillpatient,RevEspQuimioter.2013;26(2):173-88;5.SteinbachWJ,etal.Clinicalepidemiologyof960patientswithinvasiveaspergillosisfromthePATHAllianceregistry,JournalofInfection2012;65:453-464;6.PfallerM,etal.EpidemiologyandOutcomesofCandidemiain2019Patients:DatafromtheProspectiveAntifungalTherapyAllianceRegistry,DiagnMicrobiolInfectDis.2012;74(4):323-31感染部位患者百分比(%)注：多部位感染患者中81例有肺部感染，故全人群中肺部感染的發(fā)生率為84.4%

PATHAlliance?注冊研究（包括美國和加拿大25個中心的前瞻性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，2004-2008年）曲霉5感染部位患者百分比(%)念珠菌6①①不同的侵襲途徑和感染部位，

可能會導(dǎo)致不同真菌感染的診斷手段各有側(cè)重危重癥患者感染部位不同常見感染菌株亦有差異念珠菌：以血流感染為主血流感染：86.8%其他無菌部位或異體*13.2%*包括：腹腔感染29例胸腔感染6例腦脊液1例異體：血液置管7例異體：血管內(nèi)假體2例曲霉：多數(shù)感染在呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)檢出曲霉：75.4%血清GM反復(fù)曲霉陽性24.6%曲霉感染57例，其中呼吸系統(tǒng)曲霉感染43例，占75.4%血清GM反復(fù)陽性14例，占24.6%5.TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.意大利多中心研究：共計6例患者為胸腔念珠菌感染43例患者呼吸道相關(guān)檢測為曲霉感染：7例來自肺部活檢或尸檢14例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液分離出曲霉且直接鏡檢存在菌絲19例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液反復(fù)陽性17例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液分離出曲霉且GM陽性：其中：3例來自支氣管肺泡灌洗液14例來自血清*原文未對木霉、毛霉、鐮刀菌感染部位進行描述聚焦呼吸系統(tǒng)，曲霉比例接近90%曲霉：5.TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.ICU重癥患者曲霉菌感染的診斷方法及現(xiàn)狀曲霉感染的主要診斷手段8.MeerssemanW,etal.InvasiveAspergillosisintheIntensiveCareUnit,ClinInfectDis.2007;45(2):205-16曲霉的感染主要發(fā)生在肺部，針對其引起的IPA，主要診斷手段包括：CT檢查培養(yǎng)G試驗GM試驗細(xì)胞學(xué)/病理檢查PCR檢測IPA：CT的特征性表現(xiàn)（2008EORTC/MSGIFD診斷標(biāo)準(zhǔn)）胸部CT檢查至少存在以下三項之一：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征(halosign)空氣新月征

(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)10.PauwBD,etal.RevisedDefinitionsofInvasiveFungalDiseasefromtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupandtheNationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroup(EORTC/MSG)ConsensusGroup,ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–1821;ABCCT檢查重癥患者曲霉感染的胸部CT常為非特異性改變11.VandewoudeKH,etal.ClinicalrelevanceofAspergillusisolationfromrespiratorytractsamplesincriticallyillpatients,CritCare2006;10:R311997年1月至2003年12月，對于下呼吸道標(biāo)本曲霉陽性的重癥患者，運用調(diào)整的診斷流程，來區(qū)分臨床診斷/疑診IPA和曲霉定植。結(jié)果172例患者曲霉培養(yǎng)陽性，其中83例診為侵襲性曲霉病，其中只有5%的患者有典型的影像學(xué)改變（暈輪征和空氣新月征）國內(nèi)研究：ICU曲霉感染非特異性CT改變常見12.石巖,等，重癥患者氣道分泌物曲霉培養(yǎng)陽性的臨床意義，中華結(jié)核和呼吸雜志2009;32(6):4442007年1-12月在北京協(xié)和醫(yī)院ICU住院的、懷疑肺部真菌感染的患者，每周進行3次氣道分泌物培養(yǎng)。45例曲霉培養(yǎng)陽性的患者中20例進行了胸部CT檢查影像學(xué)改變患者數(shù)(n=20)符合典型曲霉肺炎影像空洞影*1胸膜下結(jié)節(jié)實變影#1非特異性改變彌漫性間質(zhì)滲出7大片實變3片狀滲出5大致正常3*為確診病例；#為臨床診斷病例什么是半乳甘露聚糖（GM）？半乳甘露聚糖（GM）是曲霉細(xì)胞壁上一種抗原可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測到檢測血清中的GM抗原（IA活動時釋放入血）I<0.5,GM抗原陰性陰性結(jié)果提示低于可檢測水平結(jié)果陰性也不能排除IA的診斷。如果結(jié)果陰性但懷疑為IA，應(yīng)進行重復(fù)檢測

>0.5,GM抗原陽性血清GM試驗在ICU患者中的應(yīng)用14.HeH,etal.Clinicalfeaturesofinvasivebronchial-pulmonaryaspergillosisincriticallyillpatientswithchronicobstructiverespiratorydiseases:aprospectivestudy,CritCare2011;15:R5以0.85為折點北京朝陽醫(yī)院進行的前瞻性、單中心、隊列研究：包括呼吸ICU中55名COPD患者，其中13名被診斷為侵襲性支氣管肺曲霉菌病。血清GM試驗在重癥患者IPA分級診斷中的作用15.石巖，等，血清半乳甘露聚糖在重癥患者肺部曲霉菌感染分級診斷中的作用，中華內(nèi)科雜志2009;48(3):225前瞻性研究，入選2007年2月-2008年7月在北京協(xié)和醫(yī)院ICU中懷疑IPA的患者(N=94)。每周2次送檢痰真菌培養(yǎng)及血清GM，記錄培養(yǎng)及GM陽性的時間、GM的吸光度指數(shù)（ODI）按照診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧性劃分為確診(N=4)、臨床診斷(N=29)、擬診(N=34)及非感染(N=27)。在應(yīng)用影響免疫功能的治療的宿主中，

血清GM試驗有更高的敏感性影響免疫功能的治療包括激素和化療15.石巖，等，血清半乳甘露聚糖在重癥患者肺部曲霉菌感染分級診斷中的作用，中華內(nèi)科雜志2009;48(3):225呼吸道抽吸物檢查都有哪些手段？微生物學(xué)檢查直接檢查(細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng)):痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標(biāo)本曲霉培養(yǎng)陽性間接檢查(檢測抗原或細(xì)胞壁組分)：支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本檢測出半乳甘露聚糖抗原(GM)AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,2012與血清GM測定比較，

BAL的GM測定在ICU患者中有更好的臨床應(yīng)用價值16.MeerssemanW,etal.GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluidAToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients,AmJRespirCritCareMed2008;177:27-34在比利時某醫(yī)院進行的前瞻性研究：110名重癥患者（22%為粒細(xì)胞減少）以0.5為折點BALGM敏感性：88%特異性：87%血清GM敏感性：42%且：26例IA確診患者中有11例，BAL培養(yǎng)和血清GM都是陰性，然而BALGM為陽性Figure3.BAL的GM測定VS.血清GM測定的陽性率比較，使用多個光密度指數(shù)截斷值以敏感率（真陽性率）對1-特異性（真陰性率）繪制受試者特征工作曲線（ROC）敏感性1-特異性另一項西班牙研究同樣顯示：

BAL的GM測定在ICU患者中敏感性和特異性均佳17.AcostaJ,etal.Aprospectivecomparisonofgalactomannaninbronchoalveolarlavagefluidforthediagnosisofpulmonaryinvasiveaspergillosisinmedicalpatientsunderintensivecare:comparisonwiththediagnosticperformanceofgalactomannanandof(1fi3)–b–D-glucanchromogenicassayinserumsamples,ClinMicrobiolInfect2011;17:1053-1060根據(jù)一項前瞻性隊列研究，評估伴真菌性肺炎危險因素的重癥患者中，對比BALGM和血清GM和G試驗的診斷水平進行評估。結(jié)果847例患者中，51例入選，其中9例侵襲性曲霉?。?例確診，5例臨床診斷）ICU重癥患者真菌感染的診斷策略

---多種手段結(jié)合診斷，盡早啟動更有針對性的治療危險因素影像學(xué)檢查GM試驗PCR血或分泌物培養(yǎng)指向曲霉感染+在有危險因素的重癥患者中，如出現(xiàn)呼吸道癥狀，且影像學(xué)提示結(jié)節(jié)或肺部浸潤，要考慮IPAGM試驗，特別是BAL的GM測定具有較高的敏感性和特異性，同時其標(biāo)本在ICU相對易獲得，建議積極實施指向念珠菌感染未來診斷新主力痰培養(yǎng)痰培養(yǎng)曲霉陽性的臨床價值不容忽視*在進行上述檢查同時，積極尋找病原學(xué)證據(jù)ICU重癥患者抗真菌感染臨床決策關(guān)鍵步驟及時發(fā)現(xiàn)真菌感染患者1盡早啟動抗真菌治療2積極尋找真菌診斷依據(jù)3重癥患者合并IFI時死亡風(fēng)險高，如何考慮重癥患者的起始抗真菌治療時機？侵襲性肺曲霉菌進展迅速TheInitial96HoursofInvasivePulmonaryAspergillosis:Histopathology,ComparativeKineticsofGalactomannanand(133)--D-Glucan,andConsequencesofDelayedAntifungalTherapy.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.2010,p.4879–4886Vol.54,No.11BrJOphthalmol2004;88:681–687霧化吸入曲霉菌孢子動物模型4h后，結(jié)構(gòu)正常肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)吞噬曲霉孢子8~12h，曲霉孢子發(fā)芽、形成曲霉菌絲一項在美國4個醫(yī)學(xué)中心進行對230例患者的隊列研究結(jié)果顯示，n=14n=9n=12n=12十二小時內(nèi)有效抗真菌治療能夠顯著降低患者的死亡率念珠菌菌血癥疾病進展迅速，患者死亡率隨起始治療時間延遲顯著上升ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645患者死亡率隨起始治療時間延遲顯著上升在12小時內(nèi)接受經(jīng)驗性抗真菌治療的患者具有：更短的ICU入住時間（P=0.019）更短的機械通氣時間（P=0.016）十二小時內(nèi)有效抗真菌治療能夠顯著改善患者的預(yù)后ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2005,p.3640–3645曲霉菌感染初期是患者死亡高發(fā)期，是治療的關(guān)鍵時機Despiteincludingagreatnumberofnonclassifiablecases(EORTC/MSG-approach),putativeIPAhadasimilarmortality(70%)toprobable(72%)andprovenIPA(78%)(P?0.193).Anotherindirectindicationforabetterclassificationbymeansofthealgorithmisfoundinthenumberofearlydeaths.InFigure4a,thesurvivalcurverepresentingnonclassifiablepatientsfollowsthecurvesofprobableandprovenIPAfornearly2weeks在臨床治療中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率與臨床診斷和確診患者相似。獲得首次陽性培養(yǎng)結(jié)果的前2周是患者生存率迅速下降的階段。且不同診斷級別中沒有顯著差異。AmJRespirCritCareMed.2012;186(1):56-64.抗真菌治療時機-要求進行及時的經(jīng)驗性抗真菌治療重癥患者真菌感染往往缺乏特異性臨床表現(xiàn)在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素中國重癥患者IFI診斷與治療指南(2007)侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性IFD治療：預(yù)防治療（antifungalprophylaxis）經(jīng)驗治療（empiricalantifungaltherapy）診斷驅(qū)動治療（diagnostic-drivenantifungaltherapy）目標(biāo)治療（targetedantifungaltherapy）IFD新診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床抗真菌治療策略經(jīng)驗性治療策略有IFD危險因素的患者在出現(xiàn)廣譜抗生素治療4-7天無效的持續(xù)不明原因的粒缺發(fā)熱或起初抗細(xì)菌有效但3-7天后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予抗真菌治療經(jīng)驗治療：發(fā)熱驅(qū)動治療，不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）： 廣譜抗生素治療無效持續(xù)粒缺發(fā)熱，同時合并有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或影像學(xué)標(biāo)志（肺部CT出現(xiàn)感染改變等），未達到確診或臨床診斷時給予抗真菌治療 -啟動治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒炇遥┰\斷驅(qū)動治療策略診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：-優(yōu)勢：避免經(jīng)驗性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對可疑患者啟動抗真菌治療時有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)存在問題：依賴實驗室診斷 診斷技術(shù)的普及性、標(biāo)準(zhǔn)化（PCR）、判斷折點（GM/G實驗）、CT影像學(xué)讀片診斷驅(qū)動治療策略侵襲性真菌病的診斷分層標(biāo)準(zhǔn)和臨床抗真菌治療策略無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素?zé)o效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性影像學(xué)（胸部CT：致密、邊界清楚病灶，空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性G/GM/或鏡檢或培養(yǎng)陽性陰性G/GM/或鏡檢或培養(yǎng)陽性陰性G/GM/或鏡檢或培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療目標(biāo)治療重癥患者往往病情危重且復(fù)雜，如何考慮重癥患者的起始抗真菌治療藥物選擇？

應(yīng)選擇肺部組織濃度高、對肺部真菌感染多發(fā)的曲霉療效強、抗菌譜廣、同時可覆蓋曲霉、念珠等常見致病真菌、安全性可靠的指南推薦抗真菌一線首選藥物重癥患者考慮侵襲性肺部真菌感染時多烯類：兩性霉素B及其衍生物三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈常用的系統(tǒng)性抗真菌藥物伏立康唑作用曲霉菌菌絲，是殺菌劑(A)有活性煙曲霉菌絲(B)伏立康唑2μg/ml作用9h，煙曲霉菌絲受損(C)伏立康唑8μg/ml作用48h，煙曲霉菌絲無活性(D)伏立康唑16μg/ml作用48h，煙曲霉菌絲無活性.Onlyonefragmentofhyphaeisapparentlyvital.StudiesofinvitroactivitiesofvoriconazoleanditraconazoleagainstAspergillushyphaeusingviabilitystaining.AntimicrobAgentsChemother.2001Jan;45(1):124-8.棘白菌素作用于曲霉菌菌絲頂端，是抑菌劑以2

μg/ml卡泊芬凈濃度作用煙曲霉13h(d)和14h(e)，光鏡下煙曲霉形態(tài)變化14h后，煙曲霉頂端開始溶解(富含β-1,3-葡聚糖合成酶)千里之行，始于足下TheAntifungalEchinocandinCaspofunginAcetateKillsGrowingCellsofAspergillusfumigatusInVitro.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.3001–3012Vol.46,No.9AcomparativestudyoffungicidalactivitiesofvoriconazoleandamphotericinBagainsthyphaeofAspergillusfumigatus.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)55,914–920Diagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:75–80不同部位早期治療如何選擇藥物除了要考慮不同部位真菌感染的流行病學(xué)因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力此外，應(yīng)根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥AmBLAB氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈蛋白結(jié)合率%>95>951099.8589799腦脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5<5眼組織穿透率%0-380-3828-7510380<1尿液穿透率%e3-204.5901-10<2<2<2Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.2016年IDSA曲霉病治療指南感染類型首選藥物替代藥物備注侵襲性肺曲霉病伏立康唑兩性B脂質(zhì)體，卡泊，米卡，泊沙，伊曲聯(lián)合用藥不推薦作為初始治療氣管支氣管曲霉病同肺曲霉病同肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病慢性壞死性肺曲霉病(亞急性侵襲性肺曲霉病)同肺曲霉病同肺曲霉病慢性壞死性肺曲霉病療程通常要延長數(shù)月，口服三唑類(如伏立康唑和伊曲康唑)優(yōu)于靜脈劑CNS曲霉病同肺曲霉病同肺曲霉病在各類侵襲性曲霉病中該感染的死亡率最高其他*同肺曲霉病同肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.治療IPA療效判斷：影像學(xué)改變滯后影像學(xué)改善遲于臨床表現(xiàn)Caillot等觀察30例IPA患者在接受有效的抗真菌治療后，肺部病灶大小的變化規(guī)律，治療1周后病灶增大(平均1.6倍)，而繼續(xù)治療1周和結(jié)束治療時(療程中位時間為17d)病灶明顯縮小。因此在根據(jù)影像學(xué)改變進行療效

判斷時,需要注意影像學(xué)的改變會存在延遲效應(yīng)

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