阿爾茨海默病(AD)診斷企業(yè)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略研究報(bào)告

盛世華研·2008-2010年鋼行業(yè)調(diào)研報(bào)告阿爾茨海默病(AD)診斷生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略研究報(bào)告內(nèi)容目錄TOC\o"1-3"\u一、前言 3二、阿爾茨海默病(AD)診斷行業(yè)發(fā)展分析及趨勢(shì)預(yù)測(cè) 42.1阿爾茨海默病為重大慢病，相關(guān)診療市場(chǎng)前景廣闊 42.1.1隱襲漸進(jìn)型退行性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確 42.1.2發(fā)病病程通常較長(zhǎng)，早期干預(yù)為有效防治手段 102.2海外新藥獲批，帶來(lái)阿爾茨海默癥治療新契機(jī) 142.2.1Lecanemab有望年內(nèi)國(guó)內(nèi)獲批，皮下注射市場(chǎng)需求擴(kuò)容 142.2.2Donanemab促進(jìn)Aβ蛋白沉積清除，有望年底FDA獲批 202.3藥物獲批驅(qū)動(dòng)AD診斷需求，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈有望充分受益 252.3.1技術(shù)進(jìn)步推動(dòng)檢驗(yàn)手段升級(jí)，AD診斷由主觀評(píng)估邁向精準(zhǔn)檢測(cè) 252.3.2神經(jīng)影像學(xué)：高端影像技術(shù)輔助區(qū)分及評(píng)估AD病程 282.3.3體外診斷：生物標(biāo)志物精準(zhǔn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)較高，高端診斷試劑市場(chǎng)格局良好 372.4主要上市公司及相關(guān)診斷產(chǎn)品 392.4.1金域醫(yī)學(xué)（603882.SH）：已形成完整AD全病程檢測(cè)服務(wù)，協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)AD全病程管理。 392.4.2迪安診斷（300244.SZ）：圍繞IP-MS等平臺(tái)，組合Aβ/P-tau/APOE形成精準(zhǔn)解決方案。 402.4.3熱景生物（688068.SH）：布局AD治療藥物及差異性檢測(cè)試劑盒，已在臨床前研究和開(kāi)發(fā)取得較大進(jìn)展。 412.4.4諾唯贊（688105.SH）：基于化學(xué)發(fā)光法的AD檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)展順利 412.4.5亞輝龍（688575.SH）：全新阿爾茨海默癥檢測(cè)指標(biāo)開(kāi)發(fā)中 412.5早期AD診斷未來(lái)主流檢查手段 412.5.1CSF和PET是目前早期AD診斷金標(biāo)準(zhǔn)，Tau-PET可預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降速度 412.5.2質(zhì)譜檢測(cè)、Simoa技術(shù)和基于化學(xué)發(fā)光的檢測(cè)方法是主要技術(shù)路線 432.5.3血液檢測(cè)可作為PET/CSF前的分流檢測(cè)，約20%的患者可能需進(jìn)一步診斷 452.5.4美國(guó)公司正以LDT模式進(jìn)行臨床檢測(cè)服務(wù)，2026年有希望用于處方 462.6新藥國(guó)內(nèi)獲批后國(guó)內(nèi)AD診斷行業(yè)空間？ 472.6.1需求端 47（一）低Tau組和MCI患者的療效更優(yōu)，驅(qū)動(dòng)AD患者早期診斷和治療 47（二）患者年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約8-12萬(wàn)元，延緩病情發(fā)展即減輕家庭負(fù)擔(dān) 482.6.2供給端 49（一）國(guó)內(nèi)Aβ-PET示蹤劑已獲批，TauPET示蹤劑處在III期臨床 49（二）2024年可能出現(xiàn)PET/CSF檢查前的分流血液檢測(cè)服務(wù) 512.6.3支付端 52（一）PET/CT費(fèi)用暫不納入國(guó)家醫(yī)保，部分省份已納入醫(yī)保范圍 52（二）預(yù)計(jì)高、中等偏上收入家庭患者是早期AD診療的主要人群 532.6.4假設(shè)2027年血液檢查產(chǎn)品上市，2030年國(guó)內(nèi)AD診斷市場(chǎng)空間超240億元 55三、阿爾茨海默病(AD)診斷生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略及建議大全 553.1風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)管理中的重要性 563.1.1可以有效的避免風(fēng)險(xiǎn)的再次發(fā)生 563.1.2將風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行規(guī)避 563.2生產(chǎn)過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn) 573.2.1生產(chǎn)成本 573.2.2原材料風(fēng)險(xiǎn) 573.2.3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 573.3可能造成風(fēng)險(xiǎn)的原因 583.3.1缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) 583.3.2缺少培訓(xùn) 583.3.3風(fēng)險(xiǎn)管理不合理 593.3.4生產(chǎn)管理不嚴(yán)格 593.3.5缺少監(jiān)督部門(mén) 593.3.6風(fēng)險(xiǎn)管理體系有待完善 593.3.7風(fēng)險(xiǎn)管理人員專(zhuān)業(yè)能力有待提升 593.4風(fēng)險(xiǎn)管理的策略 603.4.1提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) 603.4.2加強(qiáng)員工培訓(xùn) 603.4.3建立合理的管理體系 603.4.4加強(qiáng)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè) 603.4.5完善風(fēng)險(xiǎn)管控體系 613.4.6加強(qiáng)專(zhuān)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)管理隊(duì)伍建設(shè) 613.5藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略 613.5.1導(dǎo)致藥品生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的原因 62（1）執(zhí)行工藝流程存在隨意性 62（2）過(guò)于注重經(jīng)濟(jì)效益 623.5.2藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程 62（1）風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 62（2）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 62（3）風(fēng)險(xiǎn)管理 63（4）風(fēng)險(xiǎn)審查 633.5.3藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施 63（1）落實(shí)企業(yè)責(zé)任 63（2）硬件改造 63（3）原材料跟蹤檢查 64（4）控制交叉感染 64四、阿爾茨海默病(AD)診斷企業(yè)《生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略》制定手冊(cè) 644.1動(dòng)員與組織 644.1.1動(dòng)員 654.1.2組織 654.2學(xué)習(xí)與研究 664.2.1學(xué)習(xí)方案 664.2.2研究方案 664.3制定前準(zhǔn)備 674.3.1制定原則 674.3.2注意事項(xiàng) 684.3.3有效戰(zhàn)略的關(guān)鍵點(diǎn) 694.4戰(zhàn)略組成與制定流程 724.4.1戰(zhàn)略結(jié)構(gòu)組成 724.4.2戰(zhàn)略制定流程 724.5具體方案制定 734.5.1具體方案制定 734.5.2配套方案制定 75五、阿爾茨海默病(AD)診斷企業(yè)《生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略》實(shí)施手冊(cè) 765.1培訓(xùn)與實(shí)施準(zhǔn)備 765.2試運(yùn)行與正式實(shí)施 765.2.1試運(yùn)行與正式實(shí)施 775.2.2實(shí)施方案 775.3構(gòu)建執(zhí)行與推進(jìn)體系 785.4增強(qiáng)實(shí)施保障能力 795.5動(dòng)態(tài)管理與完善 795.6戰(zhàn)略評(píng)估、考核與審計(jì) 80六、總結(jié)：商業(yè)自是有勝算 80一、前言在醫(yī)療行業(yè)持續(xù)發(fā)展的背景下，由于藥品是醫(yī)療活動(dòng)順利開(kāi)展的重要基礎(chǔ)，故而社會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量的關(guān)注度正在不斷提高?？紤]到藥品生產(chǎn)過(guò)程與藥品質(zhì)量具有密切聯(lián)系，因此為提高藥品生產(chǎn)過(guò)程的科學(xué)性，防止藥品出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，保障患者健康安全，有必要了解導(dǎo)致藥品生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的原因，并對(duì)該種風(fēng)險(xiǎn)采取有效的管理措施，以實(shí)現(xiàn)有效規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)推動(dòng)藥品行業(yè)發(fā)展具有重要意義。藥品生產(chǎn)所面臨的風(fēng)險(xiǎn)主要有兩個(gè)方面，包括藥品在市場(chǎng)上面臨的風(fēng)險(xiǎn)，以及藥品整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中所蘊(yùn)含的風(fēng)險(xiǎn)。市場(chǎng)上存在的風(fēng)險(xiǎn)有同類(lèi)商品的競(jìng)爭(zhēng)、藥品原材料的價(jià)格等情況，這就需要企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中保持對(duì)市場(chǎng)的觀察。藥品生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)有操作不當(dāng)、產(chǎn)品本身的質(zhì)量、以及儲(chǔ)存過(guò)程中的影響等因素，因此藥品生產(chǎn)過(guò)程中需要相關(guān)人員提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)以及企業(yè)方加強(qiáng)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理。下面，我們先從阿爾茨海默病(AD)診斷行業(yè)市場(chǎng)進(jìn)行分析，然后重點(diǎn)分析并研究了阿爾茨海默病(AD)診斷企業(yè)藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略。相信通過(guò)本文全面深入的研究和解答，您對(duì)這些信息的了解與把控，將上升到一個(gè)新的臺(tái)階。這將為您經(jīng)營(yíng)管理、戰(zhàn)略部署、成功投資提供有力的決策參考價(jià)值，也為您搶占市場(chǎng)先機(jī)提供有力的保證。二、阿爾茨海默病(AD)診斷行業(yè)發(fā)展分析及趨勢(shì)預(yù)測(cè)2.1阿爾茨海默病為重大慢病，相關(guān)診療市場(chǎng)前景廣闊2.1.1隱襲漸進(jìn)型退行性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確阿爾茨海默?。ˋD）為臨床最常見(jiàn)神經(jīng)認(rèn)知障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。阿爾茨海默病往往起病較為隱匿，并具有漸進(jìn)不可逆性，老年群體普遍患病率高且無(wú)法治愈。該病病癥主要表現(xiàn)為記憶喪失和進(jìn)行性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，使得智能下降、性格行為模式改變，進(jìn)而自理能力減退，日常生活嚴(yán)重受到嚴(yán)重影響，重度阿爾茨海默病患者常合并營(yíng)養(yǎng)不良、肺部及泌尿系統(tǒng)感染、壓瘡等并發(fā)癥，甚至全身性衰竭，顯著影響患者預(yù)期壽命。在主要癡呆癥分型中，阿爾茨海默?。ˋD）為主要變性病性癡呆（占比50%-70%），血管性癡呆（VD）為主要非變性病性癡呆（占比15%-20%）。從疾病特征差異來(lái)看，阿爾茨海默病一般多見(jiàn)于女性，病程持續(xù)進(jìn)行，自覺(jué)癥狀較少且伴隨全面性癡呆、人格崩潰、精神行為異常，CR/MRI下可見(jiàn)腦萎縮，PET/SPECT可見(jiàn)顳、頂葉對(duì)稱(chēng)性血流低下。圖表：癡呆癥分型及占比資料來(lái)源：中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙指南寫(xiě)作組《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（一）》，中國(guó)銀河證券研究院圖表：阿爾茨海默病與血管性癡呆鑒別資料來(lái)源：廣醫(yī)二院神經(jīng)變性病與認(rèn)知障礙專(zhuān)科主任/認(rèn)知中心副主任劉軍《拒絕阿爾茨海默癥》，中國(guó)銀河證券研究院我國(guó)阿爾茨海默病患者數(shù)量龐大，長(zhǎng)期護(hù)理及合并癥治療引起較重社會(huì)負(fù)擔(dān)。2022年我國(guó)60歲以上人口超2.8億，該群體認(rèn)知障礙患病率約為6.04%，其中阿爾茨海默病占比約60-80%，對(duì)應(yīng)患者人數(shù)1,000-1,400萬(wàn)人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，目前老年癡呆癥已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的第三大因素，預(yù)計(jì)至2050年60歲以上患病人群將超3,000萬(wàn)人，達(dá)到現(xiàn)有規(guī)模的兩倍。據(jù)宣武醫(yī)院賈建平醫(yī)生等于2017年發(fā)表的論文，其測(cè)算到2015年我國(guó)每位阿爾茨海默病患者年均需消耗12.25萬(wàn)元人民幣費(fèi)用，按照當(dāng)時(shí)875萬(wàn)名AD患者，對(duì)應(yīng)當(dāng)年該病患者所需社會(huì)經(jīng)濟(jì)總成本就已達(dá)1萬(wàn)億元人民幣以上，預(yù)計(jì)2050年或?qū)⑦_(dá)11萬(wàn)億元人民幣以上。圖表：我國(guó)65歲以上人口數(shù)量及占比（2021-2050E）資料來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，育媧人口，中國(guó)銀河證券研究院圖表：未來(lái)30年AD患者人數(shù)及患病率預(yù)測(cè)資料來(lái)源：王英全等《2020-2050年中國(guó)阿爾茨海默病患病情況預(yù)測(cè)研究》，中國(guó)銀河證券研究院圖表：2019年中國(guó)因AD導(dǎo)致死亡人數(shù)及死亡率資料來(lái)源：TheChinaAlzheimerReport2022，中國(guó)銀河證券研究院發(fā)病機(jī)制尚不明確，Aβ異常沉積及Tau過(guò)度磷酸化認(rèn)可度較高。阿爾茨海默病的典型病理改變?yōu)椋簭V泛的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致腦組織萎縮，tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的新皮層和海馬體神經(jīng)元中神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），腦內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積形成老年斑（SP）。由于神經(jīng)元的變形、凋亡直至死亡是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，包含許多種因素相互影響，阿爾茨海默癥具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，目前學(xué)界存在的機(jī)制學(xué)說(shuō)包括Aβ異常沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、膽堿能損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路障礙、基因異常和環(huán)境因素等。圖表：AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)圖譜資料來(lái)源：吳思緲等《阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療藥物研究進(jìn)展》，中國(guó)銀河證券研究院目前關(guān)于阿爾茨海默病患病機(jī)制的主要學(xué)說(shuō)包括：（1）β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積學(xué)說(shuō)：Aβ為包括Aβ單體/Aβ寡聚體/Aβ纖維在內(nèi)的淀粉樣蛋白，為機(jī)體正常代謝產(chǎn)物，由淀粉樣前體蛋白（APP）水解而來(lái)，正常情況下其產(chǎn)生和降解處于動(dòng)態(tài)平衡。但β-分泌酶和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白（APP）的異常處理使得Aβ40和Aβ42單體形成，并進(jìn)一步寡聚、聚集形成阻塞離子通道的斑塊，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，能量代謝減弱，從而導(dǎo)致神經(jīng)元惡化，最終導(dǎo)致其細(xì)胞死亡。故基于該學(xué)說(shuō)的Aβ靶點(diǎn)治療機(jī)制主要是：①減少生成；②防止聚集；③加速清除。相應(yīng)治療藥物有Aβ單體聚集抑制劑、Aβ無(wú)毒或低毒聚合物轉(zhuǎn)化劑及毒性Aβ寡聚體的解離或清除分子等。圖表：β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積學(xué)說(shuō)示意圖資料來(lái)源：FrancescoPanza等《Acriticalappraisalofamyloid-β-targetingtherapiesforAlzheimerdisease》，中國(guó)銀河證券研究院（2）Tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)：Tau蛋白管相關(guān)蛋白組分之一，可在微管間形成橫橋，維持并加強(qiáng)微管穩(wěn)定性，誘導(dǎo)微管成束。微管相關(guān)蛋白和微管蛋白共同構(gòu)成微管。微管、微絲和中間絲組成細(xì)胞骨架，細(xì)胞骨架主要功能是對(duì)細(xì)胞機(jī)械支撐并參與軸漿運(yùn)輸。磷酸Tau蛋白過(guò)度沉積是AD患者腦內(nèi)NFTs關(guān)鍵因素，Tau蛋白進(jìn)化反映NFTs形態(tài)，如纏結(jié)前期，磷酸化Tau蛋白聚集在體樹(shù)突內(nèi)，無(wú)配對(duì)的螺旋絲狀體（PHF）形成；成熟NFTs，Tau蛋白在胞核向胞體周?chē)苿?dòng)時(shí)呈纖維狀聚集；胞外纏結(jié)，大量絲狀Tau蛋白對(duì)蛋白水解有部分抵抗，導(dǎo)致神經(jīng)元喪失。故基于該學(xué)說(shuō)的Tau蛋白靶點(diǎn)治療機(jī)制主要是：①穩(wěn)定微管；②防止聚集；③加速清除。具體治療方法有免疫療法、神經(jīng)保護(hù)劑、Tau蛋白聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑等。圖表：Tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)示意圖資料來(lái)源：JustinMLong等《AnUpdateonPathobiologyandTreatmentStrategies》，中國(guó)銀河證券研究院（3）基因突變學(xué)說(shuō)：據(jù)學(xué)界研究統(tǒng)計(jì)，遺傳傾向AD患者約占15%，1號(hào)、14號(hào)、19號(hào)及21號(hào)染色體與AD發(fā)病密切相關(guān)，主要基因突變包括：①β淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變；②早老蛋白 （PS）基因突變，通過(guò)c末端蛋白水解酶影響作用于APP水解過(guò)程，使Aβ增加；③載脂蛋白E（apoE）基因突變，其中apoE4等位基因是公認(rèn)的遲發(fā)型AD危險(xiǎn)因素之一，其促脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)微粒攝取作用微弱，卻能增加A13沉積和tau蛋白磷酸化；④tau蛋白基因突變，tau蛋白異常修飾—過(guò)度糖基化、磷酸化和泛素化。圖表：APP淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和Aβ結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：VikramVenkatraghavan等《DiseaseprogressiontimelineestimationforAlzheimer'sdiseaseusingdiscriminativeeventbasedmodeling》，中國(guó)銀河證券研究院（4）膽堿能損傷學(xué)說(shuō)：中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進(jìn)行的必要條件。乙酰膽堿是由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶催化作用下合成的神經(jīng)遞質(zhì)，與其受體結(jié)合傳遞神經(jīng)沖動(dòng)后，被乙酰膽堿酯酶水解成膽堿和乙酸，其含量隨著年齡增長(zhǎng)而下降，正常老年人較青年時(shí)下降30％，老年癡呆患者下降更為嚴(yán)重，可達(dá)70％～80％。Aβ沉積會(huì)增加乙酰膽堿酯酶，患者大腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性顯著升高，造成乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)異常，乙酰胭堿減少致神經(jīng)生長(zhǎng)因子釋放減少，進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。因此基于該學(xué)說(shuō)的主要治療思路是抑制乙酰膽堿酯酶活性，來(lái)緩解AD癥狀。圖表：AD乙酰膽堿能損傷學(xué)說(shuō)示意圖資料來(lái)源：AlvinV.TerryJr.等《RecentChallengesandTheirImplicationsforNovelDrugDevelopment》，中國(guó)銀河證券研究院2.1.2發(fā)病病程通常較長(zhǎng)，早期干預(yù)為有效防治手段阿爾茨海默病病程較長(zhǎng)（數(shù)年至數(shù)十年），病理生理進(jìn)程主要可分為三個(gè)階段。阿爾茨海默病的發(fā)生往往是一個(gè)連續(xù)過(guò)程，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降，歷經(jīng)輕度認(rèn)知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD）、輕度認(rèn)知障礙期（MCI）、癡呆期（AD），對(duì)應(yīng)持續(xù)期間一般為1~3年、2~10年、8~12年?！p度認(rèn)知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD）：認(rèn)知尚未損害或極輕微臨床癥狀，但已存在AD腦病理改變，并可能出現(xiàn)癡呆的高危人群。該階段早期癥狀常被誤認(rèn)為“變老”或“壓力”，主要表現(xiàn)包括：①健忘：對(duì)近事遺忘突出；②判斷力下降：難以分析事件、思考/判斷/處理復(fù)雜問(wèn)題；③漫不經(jīng)心：不能獨(dú)立進(jìn)行購(gòu)物、經(jīng)濟(jì)事務(wù)等，社交困難；④較難接受新事物：熟悉過(guò)去日常工作，但對(duì)新事物茫然難解，并偶發(fā)情感淡漠/激惹/多疑；⑤時(shí)間定向障礙：對(duì)所處地理位置定向困難，復(fù)雜結(jié)構(gòu)視空間能力差；⑥寡言：言語(yǔ)詞匯少，命名困難?！p度認(rèn)知障礙期（MCI）：廣義概念MCI人群中通過(guò)生物標(biāo)志物證實(shí)有AD腦病理改變的狹義人群。該階段主要表現(xiàn)為：①遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損：簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)視空間能力下降，時(shí)間、地點(diǎn)定向障礙；②分辨能力顯著缺失：在處理問(wèn)題、辨別事物相似點(diǎn)和差異點(diǎn)方面有嚴(yán)重?fù)p害；③自理能力下降：無(wú)法獨(dú)立室外活動(dòng)，在穿衣、個(gè)人衛(wèi)生及保持個(gè)人儀表方面需幫助；④思維受損：數(shù)學(xué)運(yùn)算能力明顯降低；⑤神經(jīng)癥狀：失語(yǔ)、失用、失認(rèn)；⑥急躁不安：常走動(dòng)不停，或出現(xiàn)尿失禁癥狀?！V呆期（AD）：病理特征顯著（神經(jīng)元纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊+神經(jīng)元丟失和突觸喪失+炎癥反應(yīng)+腦萎縮）。該階段為阿爾茨海默病最嚴(yán)重階段，主要表現(xiàn)為：①無(wú)法自理：需完全依賴(lài)照護(hù)者，大小便失禁；②記憶喪失：幾乎完全喪失所有記憶；③機(jī)能老化：呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見(jiàn)錐體束征陽(yáng)性；④行為退化：有強(qiáng)握、摸索和吸吮等原始反射；⑤逐步凋亡：最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。圖表：阿爾茨海默病病程發(fā)展階段資料來(lái)源：阿爾茨海默病防治協(xié)會(huì)，中國(guó)銀河證券研究院癡呆期（AD）往往難以逆轉(zhuǎn)，早期干預(yù)必要性及有效性凸顯。處于重度病情階段的患者身體機(jī)能已逐步退化，認(rèn)知功能受損嚴(yán)重，病理生理多不可逆，對(duì)此階段的任何積極治療都已收效甚微,故近年國(guó)內(nèi)外學(xué)界逐漸認(rèn)識(shí)到基礎(chǔ)及臨床研究窗口前移的重要性和必要性。阿爾茨海默病發(fā)病病程不同階段的臨床干預(yù)效果不同，早期篩查并干預(yù)是預(yù)防、延緩甚至扭轉(zhuǎn)病程向AD期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，可顯著提高患者生存質(zhì)量。對(duì)于處于早期階段的輕度患者，可進(jìn)行藥物治療和認(rèn)知訓(xùn)練幫助延緩病情進(jìn)展，有望減緩認(rèn)知功能下降速度；對(duì)于中期階段的中度患者，臨床干預(yù)主要是通過(guò)藥物治、行為管理、心理支持、日常生活技能訓(xùn)練等手段來(lái)減輕病癥并提高生活質(zhì)量；對(duì)于處于晚期的重度患者，臨床干預(yù)的作用僅體現(xiàn)在通過(guò)照護(hù)和支持來(lái)幫助患者保持身體舒適，減少并發(fā)癥，同時(shí)為家人提供情感支持和指導(dǎo)。MCI期與AD病理特征相似，為臨床發(fā)現(xiàn)及干預(yù)關(guān)鍵時(shí)期。MCI期為正常老齡化和癡呆之間的過(guò)渡狀態(tài)，并有向AD發(fā)展的趨勢(shì)，處于該時(shí)期患者即使β樣淀粉蛋白密度正常，神經(jīng)原纖維纏結(jié)密度也通常大于正常衰老人群，且細(xì)胞外低聚tau蛋白可抑制記憶形成和突觸功能，并將異常病理狀態(tài)感染到鄰近神經(jīng)元。此外，患者皮層萎縮（尤其額葉和顳上溝后部腦溝裂增寬），顳中回中海馬和梭狀回，及楔前葉和后扣帶回皮質(zhì)間有效聯(lián)系降低，白質(zhì)完整性遭到破壞，也是產(chǎn)生記憶障礙的原因。Aβ在腦脊液中水平在診斷AD中特異性90%，敏感度85%，其含量水平可在一定程度上作為輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為AD的長(zhǎng)期檢測(cè)指標(biāo)。MRI影像可發(fā)現(xiàn)患者海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減少處于AD和正常老化之間，且減少速度高于正常老化人群，海馬、杏仁核、顳葉、額葉灰質(zhì)體積減少橫貫由MCI向AD轉(zhuǎn)歸的整個(gè)病程。圖表：阿爾茨海默病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)中生物標(biāo)志物動(dòng)力學(xué)資料來(lái)源：VikramVenkatraghavan等《DiseaseprogressiontimelineestimationforAlzheimer'sdiseaseusingdiscriminativeeventbasedmodeling》，中國(guó)銀河證券研究院圖表：阿爾茨海默病臨床軌跡模型資料來(lái)源：VikramVenkatraghavan等《DiseaseprogressiontimelineestimationforAlzheimer'sdiseaseusingdiscriminativeeventbasedmodeling》，中國(guó)銀河證券研究院目前已有MCI期相關(guān)治療藥物獲FDA批準(zhǔn)。臨床干預(yù)方面，此前膽堿酯酶抑制劑、腦保護(hù)劑（如抗氧化劑和ω-3脂肪酸）等常用作增強(qiáng)腦功能和腦保護(hù)的藥物，但尚未有可靠證據(jù)證明這些藥物有效。直至2021年6月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)阻止阿爾茨海默病疾病進(jìn)展藥物【衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）合作開(kāi)發(fā)的單抗藥物aducanumab（商品名Aduhelm）】，可有助于清除MCI期患者腦中β-淀粉樣蛋白；2023年1月Lecanemab【衛(wèi)材（Eisai）/渤健（Biogen）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的人源化單克隆免疫球蛋白G1抗體侖卡奈單抗（商品名Leqembi）】在美國(guó)獲批用于阿爾茨海默病，2023年10月在海南博鰲樂(lè)城獲批。其2022年12月在中國(guó)申報(bào)上市，2023年2月被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，為首款靶向β淀粉樣蛋白，用于輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段患者。2.2海外新藥獲批，帶來(lái)阿爾茨海默癥治療新契機(jī)2.2.1Lecanemab有望年內(nèi)國(guó)內(nèi)獲批，皮下注射市場(chǎng)需求擴(kuò)容Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：樂(lè)意保/Leqembi）是藥企渤?。˙iogen）和日本制藥巨頭衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）的用于治療早期阿爾茨海默病的新藥，該藥物適用于患有輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆的成年阿爾茨海默病患者。2023年10月，Lecanemab正式通過(guò)海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，每瓶3328.2元。圖表：Lecanemab預(yù)計(jì)2023Q4國(guó)內(nèi)獲批資料來(lái)源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院Aβ以單體（Monomer）、低聚物（Oligomer）、原纖維（Protofibril）和不溶性原纖維等多種形式存在。可溶性Aβ原纖維對(duì)神經(jīng)元的毒性超過(guò)單體或不溶性原纖維。Aβ低聚物和原纖維已被證明具有毒性，去除這些原纖維和低聚物可能是治療AD的有效方法。Lecanemab是一種針對(duì)Aβ靶點(diǎn)的人源化IgG1單克隆抗體，能夠高親和力結(jié)合可溶性淀粉樣β原纖維，阻止Aβ沉積，同時(shí)延緩Tau病理過(guò)程。圖表：Lecanemab獨(dú)特的雙重作用機(jī)制資料來(lái)源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院圖表：Aβ的多種存在形式資料來(lái)源：NCBI，中國(guó)銀河證券研究院在Lecanemab獲批上市之前，渤健的Aducanumab曾在2021年獲得FDA批準(zhǔn)上市，治療早期阿爾茨海默病并延緩疾病發(fā)展，但其副作用會(huì)導(dǎo)致大腦暫時(shí)腫脹或出血。另外，羅氏的Gantenerumab是一種皮下給藥抗Aβ蛋白抗體，在2021年獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，但2022年宣布三期臨床研究失敗。三種藥物靶點(diǎn)相同，瑞典LindaS?derberg等研究人員發(fā)現(xiàn)Lecanemab的獨(dú)特之處在于，它與大小原纖維的結(jié)合高于另外兩個(gè)藥物；它與8to12Aβ低聚物的結(jié)合力比2to3Aβ低聚物的結(jié)合力高70多倍。圖表：抑制ELISA分析三種藥物與Aβ不同存在形式的結(jié)合力資料來(lái)源：NCBI，中國(guó)銀河證券研究院在2022年年底召開(kāi)的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)大會(huì)上，衛(wèi)材/渤健公布了臨床III期研究結(jié)果，Leqembi達(dá)到了研究的主要和次要終點(diǎn)，并顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者的病情進(jìn)展。III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與安慰劑組相比，Leqembi治療在18個(gè)月時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其在臨床上顯示出更低的認(rèn)知和功能量表結(jié)果數(shù)據(jù)，受試患者認(rèn)知和功能下降減少了27%（CDR-SB評(píng)分越高意味著患者臨床功能越低），并在18個(gè)月里將淀粉樣蛋白沉積水平降低約70%。并且Leqembi受試組患者病情在25.5個(gè)月時(shí)約與安慰劑組在18個(gè)月時(shí)的病情相同，這說(shuō)明該藥物將病情進(jìn)展減緩了7.5個(gè)月。圖表：Leqembi主要終點(diǎn)情況資料來(lái)源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院圖表：Leqembi次要終點(diǎn)情況資料來(lái)源：NEJM，中國(guó)銀河證券研究院10月26日Biogen/Eisai在CTAD會(huì)議上公布了Lecanemab皮下注射更有效、更安全的研究數(shù)據(jù)。Lecanemab皮下注射制劑三期臨床的成功，標(biāo)志著該藥物的有效性和安全性都得到顯著提升。從藥效學(xué)來(lái)看，皮下注射劑淀粉樣蛋白清除幅度超過(guò)靜脈注射劑14%。圖表：Lecanemab皮下注射比靜脈注射清除更多淀粉樣蛋白資料來(lái)源：Biogen官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院皮下注射的安全性方面，ARIA-E、ARIA-H發(fā)生率略高，這可能與給藥頻次和藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)，皮下注射的全身性注射反應(yīng)顯著低于靜脈注射。圖表：皮下注射的全身性注射反應(yīng)顯著低于靜脈注射資料來(lái)源：Biogen官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院Leqembi的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）將在完全獲批后擴(kuò)大覆蓋范圍，進(jìn)一步促進(jìn)Leqembi的市場(chǎng)滲透。衛(wèi)材預(yù)測(cè)到明年Q1，Leqembi將創(chuàng)造100億日元收入，美國(guó)供1萬(wàn)人用藥。另外高盛預(yù)計(jì)，Lecanemab的銷(xiāo)售峰值或可達(dá)到157億美元。此次皮下注射制劑三期臨床成功，有效性和安全性都得到明顯提升，有望將Lecanemab推向更高的高度。圖表：到2024Q1Leqembi將供美國(guó)1萬(wàn)人用藥資料來(lái)源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院圖表：Leqembi2023財(cái)年收入有望達(dá)到100億日元資料來(lái)源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院2.2.2Donanemab促進(jìn)Aβ蛋白沉積清除，有望年底FDA獲批Donanemab由禮來(lái)研發(fā)，用于治療早期阿爾茨海默癥，靶向Aβ的特定形式，即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，簡(jiǎn)稱(chēng)N3pG-Aβ。這種N3pG-Aβ更容易聚集，因而成為備受關(guān)注的AD治療靶點(diǎn)。Donanemab分別于2023年7月8日和10月31日向美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA提交新藥上市申請(qǐng)并獲得受理，11月14日Donanemab的國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，F(xiàn)DA的上市申請(qǐng)反饋預(yù)計(jì)也將在年底獲得。圖表：針對(duì)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)的多個(gè)階段進(jìn)行疾病修飾資料來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院Donanemab旨在特異性地與大腦中的淀粉樣蛋白沉積相結(jié)合，從而促進(jìn)它們的清除。2023年7月17日，禮來(lái)在AAIC會(huì)議上公布了Donanemab治療阿爾茨海默癥三期臨床TRAILBLAZER-ALZ2的最新數(shù)據(jù)。從主要終點(diǎn)來(lái)看，在低/中水平tau病理的早期AD患者中，根據(jù)iADRS評(píng)分，與安慰劑治療相比，Donanemab治療將患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治療將患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了22.3%。從次要終點(diǎn)CDR-SB的變化來(lái)看，在低/中水平tau病理患者中，76周時(shí)Donanemab組疾病進(jìn)展減緩了36%；在所有患者中，76周時(shí)Donanemab組疾病進(jìn)展減緩了28.9%。圖表：TRAILBLAZER-ALZ2基線到76周時(shí)iADRS和CDR-SB的變化資料來(lái)源：JAMA，中國(guó)銀河證券研究院在Aβ病理清除方面，76周時(shí)在低/中水平tau病理患者中，Donanemab組腦Aβ斑塊水平下降88Centiloids，安慰劑組上升0.2Centiloids；在所有患者中，Donanemab組的Aβ斑塊水平降低了87Centiloids，安慰劑組降低了0.67Centiloids。在低/中水平tau病理患者中，Donanemab組有34.2%的患者在24周時(shí)實(shí)現(xiàn)Aβ清除，在76周時(shí)這一數(shù)據(jù)為80.1%，而安慰劑組患者在24周和76周時(shí)的數(shù)據(jù)分別為0.2%和0%。在所有患者中，Donanemab組有29.7%的患者在24周時(shí)實(shí)現(xiàn)Aβ清除，在76周時(shí)這一數(shù)據(jù)為76.4%，而安慰劑組患者在24周和76周時(shí)的數(shù)據(jù)分別為0.2%和0.3%。圖表：TRAILBLAZER-ALZ2Aβ病理的變化情況資料來(lái)源：JAMA，中國(guó)銀河證券研究院治療中出現(xiàn)的不良事件方面，Donanemab組的死亡率為1.9%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為17.4%；安慰劑組的死亡率為1.1%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為15.8%。與安慰劑組相比，Donanemab組的淀粉樣蛋白相關(guān)腦水腫（ARIA-E）和淀粉樣蛋白相關(guān)微出血（ARIA-H）發(fā)生比例均更高，分別為24%和19.7%；而安慰劑組這兩數(shù)據(jù)分別為1.9%和7.4%。圖表：TRAILBLAZER-ALZ2不良事件匯總資料來(lái)源：JAMA，中國(guó)銀河證券研究院由于Leqembi與Donanemab的作用群體及作用機(jī)制均存在一定差異，因此想對(duì)兩種藥物安全性、有效性進(jìn)行比較，必須要進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，Donanemab在18個(gè)月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%，而相同時(shí)間內(nèi)Leqembi減緩了27%；從ARIA的發(fā)生比例上看，Leqembi表現(xiàn)出比Donanemab更高的安全性；從給藥方式來(lái)看，Leqembi每?jī)芍芙o藥一次，而Donanemab在TRAILBLAZER-ALZ2的III期試驗(yàn)中為每四周給藥一次。圖表：Lilly和Biogen的AD藥物臨床數(shù)據(jù)整理資料來(lái)源：Insight，中國(guó)銀河證券研究院2.3藥物獲批驅(qū)動(dòng)AD診斷需求，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈有望充分受益2.3.1技術(shù)進(jìn)步推動(dòng)檢驗(yàn)手段升級(jí)，AD診斷由主觀評(píng)估邁向精準(zhǔn)檢測(cè)認(rèn)知評(píng)估為阿爾茨海默病重要早期判別手段，但主觀性相對(duì)較強(qiáng)。AD認(rèn)知評(píng)估主要包括定向力、記憶功能、言語(yǔ)功能、應(yīng)用能力、注意力、知覺(jué)（視、聽(tīng)、感）和執(zhí)行功能7個(gè)領(lǐng)域，一般使用臨床量表來(lái)判斷。經(jīng)驗(yàn)化的量表一般通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)測(cè)量患者認(rèn)知功能、行為癥狀，在不同評(píng)估者間重復(fù)使用，相對(duì)有一定的一致性和可比性，并跟蹤患者病情變化和治療效果。但量表仍相對(duì)存在一定主觀性，不能作唯一診斷依據(jù)，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)、醫(yī)學(xué)檢查等評(píng)估工具，評(píng)估值須具備一定專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練和經(jīng)驗(yàn)，且無(wú)法全面反映病情，行為和心理癥狀等難以評(píng)估準(zhǔn)確。目前常用的量表有：（1）大體評(píng)估量表：如簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、7min篩查量表、AD認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表、長(zhǎng)谷川癡呆量表、Mattis癡呆量表、認(rèn)知能力篩查量表等；（2）分級(jí)量表：如臨床癡呆評(píng)定量表和總體衰退量表；（3）精神行為評(píng)定量表：如癡呆行為障礙量表、漢密爾頓抑郁量表、神經(jīng)精神問(wèn)卷；（4）用于鑒別的量表：Hachinski缺血量表。圖表：主要AD臨床評(píng)估量表資料來(lái)源：田金洲等《中國(guó)阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》，中國(guó)銀河證券研究院適應(yīng)新檢測(cè)技術(shù)手段發(fā)展，AD診斷標(biāo)準(zhǔn)歷經(jīng)多次修訂。首個(gè)國(guó)際公認(rèn)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布于1984年，隨著基礎(chǔ)科學(xué)突破及病理規(guī)律趨于明晰，目前AD主要診斷標(biāo)準(zhǔn)已歷經(jīng)多次更新修訂。2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）、美國(guó)國(guó)家衰老研究院-阿爾茨海默協(xié)會(huì)（NIA-AA）發(fā)布最新修訂AD指南草稿，更新傳統(tǒng)生物標(biāo)志物ATN系統(tǒng)，且采用更精細(xì)疾病分期方法，為AD精準(zhǔn)治療提供支持。診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展使得AD早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療成為可能，為治療贏得寶貴時(shí)機(jī)。但該次修訂未指定生物標(biāo)志物參考值，確切標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)待日后學(xué)界研究明確，因此其給出3條防誤診保護(hù)性措施：1）只有經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證生物標(biāo)志物（血、腦脊液或PET）才可應(yīng)用于臨床診斷；2）建議對(duì)所有生物標(biāo)志物閾值附近結(jié)果行保守解釋?zhuān)?）生物標(biāo)志物不應(yīng)單獨(dú)使用，一切應(yīng)該以臨床為導(dǎo)向。圖表：AD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程資料來(lái)源：頭豹研究院，NIA-AARevisedClinicalCriteriaforAlzheimer'sDisease，中國(guó)銀河證券研究院血液、體液、影像、基因測(cè)序?yàn)楫?dāng)下AD診斷主要診斷方法。據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病癡呆診療指南》及《阿爾茨海默病診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，血液、體液、影像及基因測(cè)序?yàn)榘柎暮Ｄ≈饕\斷方法，目前在血液和CSF中都能可靠地測(cè)量的生物標(biāo)志物是Aβ、P-Tau、NfL和GFAP：①血液：血漿Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②體液：腦脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP；③影像：MTA-MRI、MRI、Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET；④基因測(cè)序：致病基因（APP、PSEN1或PSEN2）、易感基因（APOEε4等位基因）。在常用的AD檢測(cè)技術(shù)中，神經(jīng)影像及腦脊液技術(shù)成熟度較高，但前者單價(jià)較高且早期診斷效果差，后者侵入性強(qiáng)且不適宜大范圍推廣。通過(guò)化學(xué)發(fā)光/酶聯(lián)免疫/質(zhì)譜方法的外周血檢查技術(shù)有待進(jìn)一步成熟，但具有較好的早期診斷效果及低單價(jià)，有望隨著技術(shù)迭代逐步成為AD診斷主要方式并大范圍推廣。圖表：主要AD檢測(cè)技術(shù)對(duì)比資料來(lái)源：頭豹研究院，中國(guó)銀河證券研究院2.3.2神經(jīng)影像學(xué)：高端影像技術(shù)輔助區(qū)分及評(píng)估AD病程高端影像技術(shù)檢測(cè)為重要診斷方式，可用于區(qū)分癡呆類(lèi)型及輔助評(píng)估AD病程。AD主要影像學(xué)輔助檢查方法包括電腦斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRl）、氫質(zhì)子磁共振波譜成像（1H-MRS）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT-CT）等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查一方面可協(xié)助排除腦膜瘤、硬膜下出血等其他腦部疾病或癡呆亞型，另一方面可用于預(yù)測(cè)從輕微認(rèn)知失調(diào)到阿爾茨海默癥的轉(zhuǎn)變；Aβ-PET、tau-PET等功能影像學(xué)檢查可顯示標(biāo)記物質(zhì)在腦中分布情況，進(jìn)而輔助判斷評(píng)估AD風(fēng)險(xiǎn)及病程。▲CT平掃：診斷作用主要體現(xiàn)在排除其他疾病及評(píng)估并發(fā)癥。據(jù)CT平掃結(jié)果基礎(chǔ)研究統(tǒng)計(jì)，AD多出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮、腦溝增寬、海馬內(nèi)側(cè)腦脊液池增寬現(xiàn)象，但部分VD及FTLD具有相似發(fā)生率，故統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相對(duì)受限。因此CT對(duì)阿爾茨海默病具有一定診斷價(jià)值，但囿于清晰度及鑒別能力較低，AD特征性病理變化無(wú)法在CT圖像上直接觀察到，故CT掃描往往用作初步排除性檢查。圖表：AD患者、器質(zhì)性病變患者及正常對(duì)照者CT影像資料來(lái)源：惠瑞等《基于深度學(xué)習(xí)的CT腦影像分類(lèi)方法用于阿爾茨海默病的初步篩查》，中國(guó)銀河證券研究院▲MRI：腦結(jié)構(gòu)成像清晰，具備一定參考意義。據(jù)MTA評(píng)分結(jié)果，AD患者早期MRI表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顥葉扣帶回后部、顳頂葉皮質(zhì)輕微萎縮，其中以顥葉內(nèi)側(cè)萎縮、全腦皮層萎縮為代表，可作為早期癡呆特異及敏感診斷，并在一定程度上可與VD及FTLD區(qū)分。因此MRI可輔助醫(yī)生對(duì)患者腦部結(jié)構(gòu)評(píng)估及病理特征觀察，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)AD診斷及病情進(jìn)展估計(jì)，常用作AD早期診斷首選檢查。圖表：通過(guò)結(jié)構(gòu)MRI測(cè)量的阿爾茨海默病海馬體積減少資料來(lái)源：ElizabethGKehoe等《AdvancesinMRIbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer'sdisease》，中國(guó)銀河證券研究院圖表：正常組與AD組顱內(nèi)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化體積指標(biāo)比較資料來(lái)源：Alzheimer病的MRI定量研究，中國(guó)銀河證券研究院▲1H-MRS：通過(guò)檢測(cè)腦部特定代謝物含量異常判斷AD風(fēng)險(xiǎn)。單體素1H-MRS能檢測(cè)出腦內(nèi)代謝物NAA、Cho、Cr、MI等。NAA被認(rèn)為只存在于神經(jīng)元和軸突，是反映神經(jīng)元活性的特異性指標(biāo)。Cho可反映細(xì)胞膜損害。Cr在體內(nèi)穩(wěn)定作為內(nèi)參評(píng)價(jià)其它各代謝物變化。MI被認(rèn)為是反映細(xì)胞毒性水腫神經(jīng)膠質(zhì)增生。研究表明，AD患者在額葉及扣帶回后部出現(xiàn)MI/Cr增高、突出波譜改變?yōu)轭~葉皮層和海馬區(qū)NAA明顯降低。圖表：對(duì)照組及AD患者M(jìn)RS影像資料來(lái)源：占傳家等《阿爾茨海默病海馬磁共振波譜研究》，中國(guó)銀河證券研究院▲PET-CT：具備PET和CT功能并有機(jī)整合，同時(shí)形成功能代謝和解剖形態(tài)成像，可提供更豐富病變信息，但價(jià)格昂貴且可開(kāi)展醫(yī)院有限。PET-CT通過(guò)應(yīng)用不同示蹤劑，能無(wú)創(chuàng)性在分子和細(xì)胞水平對(duì)不同生物標(biāo)志物進(jìn)行定位和定量，從多個(gè)角度反映AD患者病理改變情況。PET-CT在AD診斷中仍存一定局限性，主要體現(xiàn)在：一方面PET-CT無(wú)法精準(zhǔn)評(píng)估AD病人病情嚴(yán)重程度，另一方面無(wú)法確鑿性判斷AD，此外單次影像價(jià)格一般超1萬(wàn)元且僅有少部分醫(yī)院具有相關(guān)設(shè)備，推廣難度加大。目前基于三種靶標(biāo)的經(jīng)典PET顯像已用于臨床：①Aβ-PET：體現(xiàn)Aβ在腦中分布情況；②tau-PET：測(cè)定病理性錯(cuò)誤折疊Tau蛋白；③FDG-PET：測(cè)量腦中葡萄糖代謝水平。圖表：健康者、AD輕中度者及AD重度者PET-CT影像資料來(lái)源：惠瑞等《基于深度學(xué)習(xí)的CT腦影像分類(lèi)方法用于阿爾茨海默病的初步篩查》，中國(guó)銀河證券研究院▲SPECT-CT：同時(shí)提供精確病變解剖結(jié)構(gòu)和功能、代謝改變信息。SPECT-CT為單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像儀和CT聯(lián)合應(yīng)用的多模態(tài)影像設(shè)備，該設(shè)備需在人體提前引入放射性藥物，經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝后，運(yùn)用SPECT機(jī)對(duì)病變部位放射性濃度監(jiān)測(cè)，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行成像，與正常部位進(jìn)行對(duì)比，具有準(zhǔn)確度高的優(yōu)點(diǎn)。神經(jīng)影像學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈主要包括設(shè)備及顯像劑，國(guó)產(chǎn)化率提升空間較大。設(shè)備方面：①CT：國(guó)產(chǎn)化率相對(duì)較高，國(guó)產(chǎn)銷(xiāo)售數(shù)量已超過(guò)進(jìn)口廠商。2022年聯(lián)影醫(yī)療以26.82%的銷(xiāo)售數(shù)量份額居于榜首，但從金額來(lái)看，仍以22.32%的份額低于占據(jù)28%份額的GE。②MRI：2022年國(guó)內(nèi)銷(xiāo)量約2,000臺(tái)，配置證放開(kāi)后超導(dǎo)磁共振取代永磁磁共振的確定性強(qiáng)，高端3.0T超過(guò)1.5T成為新主力，但目前3.0T進(jìn)口廠商份額相對(duì)較高，西門(mén)子、GE醫(yī)療分別以33.3%、24.7%的份額位居第2.1第二，聯(lián)影醫(yī)療以23.3%的份額居于第三位，1.5T磁共振市場(chǎng)中國(guó)產(chǎn)廠商份額較高（聯(lián)影醫(yī)療24.9%）。③PET-CT：2022年，我國(guó)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)共配置PET/CT不到200臺(tái)，國(guó)產(chǎn)品牌占據(jù)半壁江山，據(jù)衛(wèi)健委《2018—2020年大型醫(yī)用設(shè)備配置規(guī)劃數(shù)量分布表（調(diào)整后）》，計(jì)劃十四五前，全國(guó)規(guī)劃配置884臺(tái)PET/CT（其中新增551臺(tái)）。從2022年市場(chǎng)份額來(lái)看，聯(lián)影醫(yī)療（33.3%）、GE醫(yī)療（21.9%）、西門(mén)子 醫(yī)療（21.6%）分別占據(jù)前三位。圖表：2022年中國(guó)CT銷(xiāo)售數(shù)量市場(chǎng)格局資料來(lái)源：2022年CT公開(kāi)招標(biāo)采購(gòu)數(shù)據(jù)，中國(guó)銀河證券研究院圖表：2022年中國(guó)CT銷(xiāo)售金額市場(chǎng)格局資料來(lái)源：2022年CT公開(kāi)招標(biāo)采購(gòu)數(shù)據(jù)，中國(guó)銀河證券研究院圖表：2022年中國(guó)MRI市場(chǎng)格局資料來(lái)源：醫(yī)工研習(xí)社，中國(guó)銀河證券研究院圖表：2022年中國(guó)MRI市場(chǎng)格局（1.5T）資料來(lái)源：醫(yī)工研習(xí)社，中國(guó)銀河證券研究院圖表：2022年中國(guó)MRI市場(chǎng)格局（3.0T）資料來(lái)源：醫(yī)工研習(xí)社，中國(guó)銀河證券研究院圖表：2022年中國(guó)PET-CT市場(chǎng)格局資料來(lái)源：醫(yī)工研習(xí)社，中國(guó)銀河證券研究院從設(shè)備單價(jià)來(lái)看，國(guó)產(chǎn)16排CT＜400萬(wàn)元，進(jìn)口產(chǎn)品約4-500萬(wàn)元；MRI（3.0T）單價(jià)＞1,500萬(wàn)元；PET-CT單機(jī)價(jià)格＞1,000萬(wàn)元。顯像劑方面：海外獲批顯像劑：①Aβ-PET：最早的Aβ-PET顯像劑是11C標(biāo)記的匹茲堡B復(fù)合物，此外還存在3種18F標(biāo)記的顯像劑（即AV-45，商品名Amyvid，禮來(lái)）、flutemetamol（即GE067，商品名Vizamyl，GE醫(yī)療）、florbetaben（即AV-1，商品名NeuraCeq，歐洲生命分子成像公司）；②Tau-PET：2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一款可與tau蛋白結(jié)合的顯像劑18F-flortaucipir（商品名Tauvid，禮來(lái)），該產(chǎn)品可通過(guò)PET檢測(cè)tau積聚及其在大腦分布。中國(guó)獲批顯像劑：①Aβ-PET：國(guó)內(nèi)的先通醫(yī)藥于2017年獲Neuraceq中國(guó)開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售授權(quán)，2023年9月15日，其歐韋寧氟[18F]貝他苯注射液率先獲NMPA批準(zhǔn)，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑。②Tau-PET：2020年，新旭醫(yī)藥的Tau-PET示蹤劑18F-APN-1607的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理。③其他PET顯像劑：東誠(chéng)藥業(yè)、中國(guó)同輻和江蘇華益擁有18F-FDG（18F-脫氧葡萄糖）生產(chǎn)銷(xiāo)售批文。圖表：國(guó)內(nèi)外PET顯像劑獲批情況資料來(lái)源：各公司公告，中國(guó)銀河證券研究院圖表：東誠(chéng)藥業(yè)PET-CT及SPECT相關(guān)核素藥物資料來(lái)源：東誠(chéng)藥業(yè)公司公告，中國(guó)銀河證券研究院2.3.3體外診斷：生物標(biāo)志物精準(zhǔn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)較高，高端診斷試劑市場(chǎng)格局良好血液和腦脊液為AD體外診斷主要樣本，但分別面臨難采樣、豐度低問(wèn)題。據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）公布的最新AD診斷指南草案，生物標(biāo)志物主要分為三大類(lèi)：1）核心生物標(biāo)記物：Aβ、tau蛋白；2）其他神經(jīng)退行性疾病非特異性生物標(biāo)志物：神經(jīng)元變形/損傷、炎癥/免疫相關(guān)；3）非病理生物標(biāo)志物。常用的體液及對(duì)應(yīng)標(biāo)注物主要包括：①血液：血漿Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②體液：腦脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP。從樣本形式來(lái)看，腦脊液檢查具有較高診斷準(zhǔn)確性，MCI期敏感度和特異性可達(dá)85-90%，但活體腦組織取樣/腦脊液檢測(cè)方式需腰椎穿刺，伴有創(chuàng)傷且疼痛，不適合用于早期篩查或體檢。血液采集普及度高、易采集、易于重復(fù)取樣，但同時(shí)具有低豐度、檢測(cè)靈敏度要求極高的特點(diǎn)。圖表：常用體液標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)對(duì)比資料來(lái)源：PlasmaBiomarkersofAlzheimer’sDisease:AReviewofAvailableAssays,RecentDevelopments,andImplicationsforClinicalPractice，中國(guó)銀河證券研究院AD診斷市場(chǎng)空間廣闊，國(guó)內(nèi)試劑盒集中在外周血抗體檢測(cè)。據(jù)頭豹研究院測(cè)算，2020年中國(guó)AD診斷市場(chǎng)規(guī)模已由2016年的191.3億元上升至217.5億元，并有望于2025年增長(zhǎng)至260.2億元，老齡化加深、預(yù)期壽命提升是市場(chǎng)規(guī)模提升的主要驅(qū)動(dòng)力，隨著疾病關(guān)注度提升推動(dòng)定期篩查意識(shí)增強(qiáng)，遠(yuǎn)期AD診斷市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到千億元以上。近年國(guó)內(nèi)獲批較多血液AD檢測(cè)試劑盒及部分基于尿液樣本的AD檢測(cè)試劑盒，診斷技術(shù)多為化學(xué)發(fā)光、免疫層析、酶聯(lián)免疫等，但傳統(tǒng)免疫法相對(duì)檢測(cè)范圍窄、靈敏度低、易受蛋白結(jié)合干擾（存在交叉反應(yīng)）、通量低、新型標(biāo)志物拓展困難，故未來(lái)精準(zhǔn)度、靈敏性提升是外周血檢測(cè)推廣的關(guān)鍵所在。質(zhì)譜法/單分子免疫檢測(cè)或?yàn)槲磥?lái)AD診斷技術(shù)的更優(yōu)解。1）質(zhì)譜法：質(zhì)譜法可在個(gè)體早期識(shí)別AD方面具有更高精度，與免疫法相比具有靈敏度高、低值結(jié)果穩(wěn)定、特異性高（預(yù)處理去除干擾蛋白）、可實(shí)現(xiàn)多物質(zhì)同時(shí)檢測(cè)、通量高、新標(biāo)志物開(kāi)發(fā)潛力大等優(yōu)點(diǎn)。2）單分子免疫檢測(cè)：靈敏度性能高于傳統(tǒng)免疫檢測(cè)1,000倍以上，被認(rèn)為是下一代免疫檢測(cè)技術(shù)，是開(kāi)發(fā)低豐度新型生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵工具。目前市面暫無(wú)顯著領(lǐng)先產(chǎn)品，AD診斷試劑競(jìng)爭(zhēng)格局較好。從已獲批產(chǎn)品來(lái)看，AD獲證產(chǎn)品多集中采用傳統(tǒng)免疫平臺(tái)，未來(lái)隨著更精準(zhǔn)的質(zhì)譜法等試劑盒獲批、聯(lián)合檢測(cè)法應(yīng)用、更多AD治療藥物獲批，AD診斷行業(yè)發(fā)展?jié)摿薮螅袌?chǎng)空間或?qū)⑦M(jìn)一步擴(kuò)容。圖表：國(guó)內(nèi)獲批阿爾茨海默早診試劑資料來(lái)源：NMPA，中國(guó)銀河證券研究院除以上主流診斷方式外，臨床中其他檢查方式包括：1）電生理檢查：AD患者腦電圖主要表現(xiàn)為α波幅降低，頻率并無(wú)明顯減慢，部分AD患者腦電圖存在高波幅的δ波、θ波和（或）低頻β波，P400及N400可出現(xiàn)波幅減低及潛伏期延長(zhǎng)，但診斷的特異性較低。2）基因?qū)W檢測(cè)：通過(guò)組合的基因標(biāo)志物預(yù)測(cè)個(gè)體AD易感性，AD患者腦內(nèi)存在廣泛微小RNA（miRNA）表達(dá)失調(diào)。2.4主要上市公司及相關(guān)診斷產(chǎn)品2.4.1金域醫(yī)學(xué)（603882.SH）：已形成完整AD全病程檢測(cè)服務(wù)，協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)AD全病程管理。2022年，金域醫(yī)學(xué)率先推出外周血p-Tau181檢測(cè)項(xiàng)目，基于超靈敏單分子免疫平臺(tái)及化學(xué)發(fā)光平臺(tái)，僅需少量外周血樣本，即可進(jìn)行阿爾茨海默病早篩，減輕老年人有創(chuàng)采樣負(fù)擔(dān)，有效提高篩查率，助力AD防治前移。隨著p-Tau181檢測(cè)服務(wù)引入，公司已形成完整AD全病程檢測(cè)服務(wù)，可提供阿爾茨海默病Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值、tau蛋白，神經(jīng)絲輕鏈蛋白Nfl、APOE基因多態(tài)性等多個(gè)項(xiàng)目，覆蓋AD診療全流程，協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)AD全病程管理。圖表：金域醫(yī)學(xué)AD診斷相關(guān)產(chǎn)品資料來(lái)源：金域醫(yī)學(xué)公司官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院2.4.2迪安診斷（300244.SZ）：圍繞IP-MS等平臺(tái)，組合Aβ/P-tau/APOE形成精準(zhǔn)解決方案。產(chǎn)品線布局：Aβ40、Aβ42、P-tau181、P-tau217、Ptau231、T-tau、NFL、GFAP、α-syn、BNDF、APOE等基因。檢測(cè)平臺(tái)：IP-LC-MS/MS、單分子免疫檢測(cè)、酶聯(lián)免疫法圖表：迪安診斷AD檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目資料來(lái)源：迪安診斷公司官網(wǎng)，中國(guó)銀河證券研究院2.4.3熱景生物（688068.SH）：布局AD治療藥物及差異性檢測(cè)試劑盒，已在臨床前研究和開(kāi)發(fā)取得較大進(jìn)展。2023年7月19日，熱景生物發(fā)布公告稱(chēng)，為進(jìn)一步優(yōu)化公司業(yè)務(wù)布局，拓展公司在生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)展戰(zhàn)略，公司擬聯(lián)合戰(zhàn)略投資企業(yè)舜景醫(yī)藥共同出資4,000萬(wàn)元對(duì)智源生物進(jìn)行增資，其中公司以自有資金3,500萬(wàn)元對(duì)智源生物進(jìn)行增資，增資后公司將持有智源生物23.13%股權(quán)。智源生物專(zhuān)注于生物創(chuàng)新藥和診斷試劑研發(fā)，其自主研發(fā)的具有獨(dú)特抗原表位的治療阿爾茲海默?。ˋD）的抗淀粉樣蛋白聚集體特異性抗體，已在臨床前研究和開(kāi)發(fā)方面取得較大進(jìn)展阿爾茨海默?。ˋD）檢測(cè)試劑方面，公司及參股公司智源醫(yī)藥均有布局，其中公司在AD檢測(cè)方面的檢測(cè)指標(biāo)主要為T(mén)au蛋白系列檢測(cè)試劑盒，另有阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白（AD7c-NTP）檢測(cè)試劑盒、阿爾茨海默癥相關(guān)淀粉樣蛋白42（A2茨海）檢測(cè)試劑盒等在研，共4種。2.4.4諾唯贊（688105.SH）：基于化學(xué)發(fā)光法的AD檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)展順利據(jù)公司公告，公司體外診斷事業(yè)部基于化學(xué)發(fā)光平臺(tái)的阿爾茨海默癥檢測(cè)項(xiàng)目于2020年立項(xiàng)（以外周血為檢測(cè)樣本），包括阿爾茨海默病核心生物標(biāo)志物和神經(jīng)退行性疾病非特異性生物標(biāo)志物共5項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，已有3項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)完成試劑開(kāi)發(fā)和內(nèi)部驗(yàn)證工作，預(yù)計(jì)于2023Q4開(kāi)展客戶測(cè)試驗(yàn)證與型式檢測(cè)。2.4.5亞輝龍（688575.SH）：全新阿爾茨海默癥檢測(cè)指標(biāo)開(kāi)發(fā)中公司與中科院物理所閻錫蘊(yùn)院士合作開(kāi)發(fā)的CD146是全新阿爾茨海默癥檢測(cè)指標(biāo)，目前在腦損傷（阿爾茨海默癥）、自身免疫和生殖領(lǐng)域三個(gè)方向展現(xiàn)較大診斷潛力，已與宣武醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就其臨床價(jià)值展開(kāi)深入合作。據(jù)公司披露，從現(xiàn)有ROC受試者曲線分析看，CD146在診斷阿爾茨海默癥的效力值較高，并且與現(xiàn)有指標(biāo)β淀粉樣蛋白，tau蛋白等有非常高相關(guān)性。CD146首個(gè)個(gè)注冊(cè)證（非阿爾茨海默癥方向）正申報(bào)中，同時(shí)公司還有β1-42,T-tau,p-181的腦脊液和血液檢測(cè)項(xiàng)目處于加速開(kāi)發(fā)中。2.5早期AD診斷未來(lái)主流檢查手段2.5.1CSF和PET是目前早期AD診斷金標(biāo)準(zhǔn)，Tau-PET可預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降速度?根據(jù)《阿爾茲海默癥源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2021》，AD源性MCI的診斷與鑒別診斷主要包括神經(jīng)心理評(píng)估、體液檢查和影像學(xué)檢查來(lái)聯(lián)合診斷。Aβ-PET和Aβ腦脊液（CSF）檢查兩者結(jié)果存在很強(qiáng)的一致性，是目前早期AD明確診斷的主要方式。在整個(gè)AD疾病進(jìn)展過(guò)程中，CSFAβ/P-tau217/以及AβPET在無(wú)癥狀個(gè)體中（MCI之前的階段）可以被檢測(cè)出增加，Tau-PET開(kāi)始增加的時(shí)間相對(duì)較晚，伴隨著腦萎縮和認(rèn)知癥狀的出現(xiàn)（MCI），并隨著疾病的進(jìn)展而繼續(xù)增加，TauPET也被認(rèn)為是預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降速度的最佳方法。?PET和CSF檢查均有患者接受程度較低的缺點(diǎn)。CSF需要住院做穿刺，檢查前需要評(píng)估患者凝血功能，腰椎穿刺步驟復(fù)雜，有感染風(fēng)險(xiǎn)，造成患者依從性較差。PET侵入性低，但PET單次約1萬(wàn)元，成本方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，且PET也有一定的輻射風(fēng)險(xiǎn)。圖表：阿爾茲海默的PET和CSF檢查生物標(biāo)志物及其優(yōu)缺點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)源：《中國(guó)阿爾茲海默癥報(bào)告2021》，頭豹研究院，華福證券研究所圖表：從認(rèn)知正常到輕度認(rèn)知障礙最后癡呆的過(guò)程中生物標(biāo)志物的變化數(shù)據(jù)來(lái)源：TheLancetNeurology，華福證券研究所2.5.2質(zhì)譜檢測(cè)、Simoa技術(shù)和基于化學(xué)發(fā)光的檢測(cè)方法是主要技術(shù)路線?在2023年的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上，NIA-AA公布了阿爾茨海默病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)指南，明確將蛋白血漿生物標(biāo)志物納入生物標(biāo)志物分類(lèi)、疾病診斷和分期更新標(biāo)準(zhǔn)。目前研究表明，血液測(cè)試能夠與新的AD療法協(xié)同，有望成為測(cè)量Aβ蛋白的金標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到血液測(cè)試的成本和可及性較高，未來(lái)有可能替代CSF和PET檢查。?目前已開(kāi)發(fā)和臨床驗(yàn)證多種血漿生物標(biāo)志物，包括血漿Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、NfL和GFAP。但人體有血腦屏障，標(biāo)志物從腦里滲透到血液的蛋白指標(biāo)本身濃度極低，對(duì)檢測(cè)方法的靈敏度要求極高。各生物技術(shù)公司試圖從各個(gè)角度入手改進(jìn)現(xiàn)有的蛋白檢測(cè)技術(shù)，以突破超低豐度蛋白質(zhì)檢測(cè)的瓶頸問(wèn)題。普遍分為3個(gè)技術(shù)流派：質(zhì)譜儀檢測(cè)（LC--MS）、超敏感的ELISA單分子免疫陣列技術(shù)（Simoa技術(shù)）以及基于化學(xué)發(fā)光的檢測(cè)方法（ECL-basedassays）。Simoa是一種超敏感的ELISA，使用抗體涂層珠與熒光共軛檢測(cè)抗體和數(shù)字讀數(shù)，而Simoa技術(shù)靈敏度比ELISA提高出1000倍以上，檢測(cè)下限達(dá)到fg/mL，實(shí)現(xiàn)了超低豐度蛋白的有效檢測(cè)和定量。圖表：血液檢查的主要分析平臺(tái)以及有前景的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)來(lái)源：JournalofAlzheimer’sDiseaseReports7（2023）355–380，華福證券研究所圖表：Simoa使用熒光偶聯(lián)的檢測(cè)抗體和微孔來(lái)檢測(cè)蛋白數(shù)據(jù)來(lái)源：Raybiotech官網(wǎng)，華福證券研究所112.5.3血液檢測(cè)可作為PET/CSF前的分流檢測(cè)，約20%的患者可能需進(jìn)一步診斷?CZN證明了其質(zhì)譜方法檢測(cè)Aβ40靈敏度10-1780pg/mL;，Aβ42為2-254pg/mL，低于在患者樣本中觀察到的濃度（在數(shù)千個(gè)臨床樣本中，Aβ40和Aβ42測(cè)量的最低濃度分別為163pg/mL和12pg/mL）。一項(xiàng)發(fā)表在神經(jīng)領(lǐng)域核心期刊《Brain》的研究納入10個(gè)公司的血漿p-Tau的性能比較，從檢測(cè)方法來(lái)看，質(zhì)譜檢測(cè)的數(shù)據(jù)與腦脊液檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)性較好，其次為Simoa法；從標(biāo)志物來(lái)看，P-tau217更有前景。?ALZpath公司開(kāi)發(fā)的基于Simoa技術(shù)的血漿ALZpathpTau217是目前唯一可用于血漿P-tau217商業(yè)測(cè)試的產(chǎn)品，與已建立的CSF和PET生物標(biāo)志物相比，血漿ALZpathpTau217對(duì)Aβ和tau病變的診斷準(zhǔn)確性相似或更高。對(duì)參考點(diǎn)創(chuàng)建了一個(gè)“中間”區(qū)域（pTau217水平在0.4-0.63pg/mL之間），大約20%的個(gè)體落入“中間區(qū)域”，需要通過(guò)CSF或PET進(jìn)行確認(rèn)性檢查。即這個(gè)方法可以用來(lái)作為PET/CSF前的分流檢測(cè)，篩除Aβ陰性極低風(fēng)險(xiǎn)的的患者。圖表：Aβ陽(yáng)性的二分和三分ALZpathpTau217參考范圍圖表：十個(gè)公司血漿P-tau的檢測(cè)用于診斷早期AD的性能比較2.5.4美國(guó)公司正以LDT模式進(jìn)行臨床檢測(cè)服務(wù)，2026年有希望用于處方?當(dāng)前在美國(guó)沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥血液IVD產(chǎn)品，但是醫(yī)療診斷和檢測(cè)服務(wù)公司Quanterix、C2N和羅氏診斷等公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了基于質(zhì)譜和Simoa技術(shù)的血液檢測(cè)方法，并且正用LDT的方式提供檢測(cè)服務(wù)。根據(jù)ALZpath官網(wǎng)，公司正在建立混合多種老年綜合癥的獨(dú)立臨床隊(duì)列中評(píng)估（前瞻性研究），以促進(jìn)更具有臨床意義的IVD診斷試劑獲批上市。衛(wèi)材預(yù)計(jì)到2024年血液檢測(cè)會(huì)作為PET前的分流檢測(cè)，篩除Aβ陰性病人，預(yù)計(jì)2026年血液檢測(cè)可能會(huì)代替PET/CSF可用于處方。?目前限制血液檢測(cè)大規(guī)模臨床應(yīng)用的因素主要有：1）各個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法不一致，缺乏頭對(duì)頭研究的驗(yàn)證；2）多數(shù)就診患者為重度AD，而血液檢查往往是早篩指標(biāo)，缺乏陽(yáng)性參考值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；3）缺乏大規(guī)模、多中心、多樣化人群的臨床研究數(shù)據(jù)；4）目前的價(jià)格在100-500美元之間，并未形成巨大價(jià)格優(yōu)勢(shì)；5）缺乏針對(duì)復(fù)雜情況如合并癥的研究結(jié)果，衰老的常見(jiàn)合并癥（如腎臟疾病，糖尿病，高血壓）會(huì)錯(cuò)誤地影響血漿生物標(biāo)志物水平，從而影響臨床實(shí)用性和普遍性。圖表：C2N、Quanterix和羅氏診斷與阿爾茲海默癥血液檢測(cè)相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展2.6新藥國(guó)內(nèi)獲批后國(guó)內(nèi)AD診斷行業(yè)空間？2.6.1需求端（一）低Tau組和MCI患者的療效更優(yōu)，驅(qū)動(dòng)AD患者早期診斷和治療?我們認(rèn)為，兩款治療早期AD的創(chuàng)新藥的成功對(duì)于AD的早期診斷來(lái)說(shuō)，具有里程碑的意義。因?yàn)樵缙贏D“有藥可治”，才有催生早期AD診斷的需求。低Tau組MCI患者的更優(yōu)療效都強(qiáng)調(diào)了在疾病發(fā)展過(guò)程中，更早階段開(kāi)始診斷和治療的重要性。?處于AD早期階段的低tau患者被認(rèn)為表現(xiàn)出緩慢疾病進(jìn)展，禮來(lái)根據(jù)受試者的入組的Tau蛋白水平進(jìn)行分層，在Tau更低在患有MCI的受試者中，Donanemab使iADRS的下降減慢了60%，CDR-SB的下降減慢了46%。?渤健/衛(wèi)材的試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在低Tau亞群中（N=167,其中MCI患者占比64.7%），Lecanemab組中76%的人在18個(gè)月內(nèi)沒(méi)有表現(xiàn)出病情惡化，CDR-SB的下降減緩了37.9%。圖表：Donanemab使低Tau的MCI患者iADRS的下降減緩了60%圖表：Lecanemab使低Tau患者CDR-SB的下降減緩了37.9%（二）患者年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約8-12萬(wàn)元，延緩病情發(fā)展即減輕家庭負(fù)擔(dān)?我國(guó)已經(jīng)步入老齡化社會(huì)，根據(jù)《國(guó)家人口發(fā)展規(guī)劃（2016-2030）》，預(yù)計(jì)2030年全國(guó)總?cè)丝趯⑦_(dá)到14.5億，60歲以上老年人占比25%。我們認(rèn)為，人口老齡化不僅是社會(huì)人口結(jié)構(gòu)的改變，更重要的時(shí)候要面對(duì)疾病圖譜的變化，尤其是以AD為主要代表的老年患者群體的激增。賈建平教授團(tuán)隊(duì)在《Alzheimer‘s&Dementia》研究顯示，2015年中國(guó)AD患者的人均年花費(fèi)為1.9萬(wàn)美元，我國(guó)AD所致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總額達(dá)到1677.4億美元。中國(guó)AD成本被大大低估，預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)AD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到2.54萬(wàn)億美元，?AD患者平均疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)8-12萬(wàn)元/年，年平均照料者勞動(dòng)損失高于藥品花費(fèi)：阿爾茨海默癥不僅對(duì)患者造成了不可逆的傷害，也給家庭帶來(lái)很大的心理負(fù)擔(dān)。2019的阿爾茨患者家庭狀況調(diào)研表明了照護(hù)者的負(fù)擔(dān)，有80.12%的照護(hù)者不得不一直看護(hù)患者，直接導(dǎo)致家庭照料者成為AD患者的負(fù)擔(dān)主體。根據(jù)《阿爾茨海默疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及承擔(dān)主體職責(zé)研究》，對(duì)國(guó)內(nèi)一所阿爾茨海默病重點(diǎn)專(zhuān)科三甲醫(yī)院的171名患者的調(diào)查結(jié)果顯示藥品的平均年花費(fèi)2.53萬(wàn)元，平均護(hù)工費(fèi)1.60萬(wàn)元，而年平均照料者勞動(dòng)損失為3.40萬(wàn)元。?如果病人能夠接受早期診斷并采取早期的藥物治療，能夠在一定程度延緩病情發(fā)展。延緩病情發(fā)展就能夠盡可能的減輕家庭負(fù)擔(dān)，因此早診斷、早期干預(yù)是減緩MCI患者進(jìn)展為癡呆癥的關(guān)鍵。圖表：國(guó)內(nèi)阿爾茲海默病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相關(guān)研究數(shù)據(jù)來(lái)源：《阿爾茨海默疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及承擔(dān)主體職責(zé)研究》，華福證券研究所2.6.2供給端（一）國(guó)內(nèi)Aβ-PET示蹤劑已獲批，TauPET示蹤劑處在III期臨床?我們認(rèn)為，中國(guó)PET-CT配置量增加以及AD相關(guān)影像示蹤劑的順利獲批上市驅(qū)動(dòng)國(guó)內(nèi)AD早期PET-CT診斷市場(chǎng)增長(zhǎng)。根據(jù)2020年全國(guó)核醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀普查結(jié)果簡(jiǎn)報(bào)，中國(guó)2019年P(guān)ET/CT保有量為427臺(tái)，根據(jù)醫(yī)工研學(xué)社，中國(guó)2022年P(guān)ET/CT保有量已達(dá)到873臺(tái)。從政策層面講,《“十四五”大型醫(yī)用設(shè)備配置規(guī)劃》要求2025年P(guān)ET/CT達(dá)到三甲醫(yī)院全覆蓋，核醫(yī)學(xué)行業(yè)將迎來(lái)更快速的發(fā)展。?2023年9月，先通醫(yī)藥的歐韋寧（氟[18F]貝他苯注射液）NMPA正式批準(zhǔn)，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的用于阿爾茨海默病診斷的Aβ-PET示蹤劑，其國(guó)際合作方LMI在國(guó)外為L(zhǎng)ecanemab等多個(gè)AD治療藥的臨床研究供應(yīng)Aβ-PET顯像劑。先通醫(yī)藥也在Tau-PET領(lǐng)域布局了Tau-PET顯像劑MK-6240，目前處于I期臨床階段。東誠(chéng)藥業(yè)旗下安迪科參與研發(fā)的Aβ-PET顯像劑氟[18F]洛貝平注射液在8月已申報(bào)上市。此外，東誠(chéng)藥業(yè)全資子公司益泰醫(yī)藥引進(jìn)新旭醫(yī)藥18F-APN-1607（TauPET示蹤劑）獲得大陸地區(qū)權(quán)益，2020年已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入III期臨床階段。?PET影像示蹤劑屬于核素藥物，行業(yè)具有高壁壘屬性，需要同時(shí)布局核藥與核藥生產(chǎn)中心。截止到2023年3月底，東誠(chéng)藥業(yè)已投入運(yùn)營(yíng)27個(gè)核藥生產(chǎn)中心，目前11個(gè)正電子核藥生產(chǎn)中心正在建設(shè)中。根據(jù)東誠(chéng)藥業(yè)2022年報(bào)，23年底投入運(yùn)營(yíng)的核藥房將超30個(gè)，未來(lái)基本覆蓋國(guó)內(nèi)93.5%人口的核醫(yī)學(xué)的需求。圖表：國(guó)內(nèi)用于AD診斷的顯影劑在研情況數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE，先通醫(yī)藥官網(wǎng)，先通醫(yī)藥公眾號(hào)，東誠(chéng)藥業(yè)公告，動(dòng)脈網(wǎng)，華福證券研究所圖表：東誠(chéng)藥業(yè)核藥生產(chǎn)中心布局?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源：東誠(chéng)藥業(yè)2022年年報(bào)，華福證券研究所（二）2024年可能出現(xiàn)PET/CSF檢查前的分流血液檢測(cè)服務(wù)?目前，國(guó)內(nèi)AD血液檢查IVD試劑仍處于早期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段，參考美國(guó)血液檢查的發(fā)展模式，我們認(rèn)為，在產(chǎn)品臨床注冊(cè)之前，可能會(huì)從金域醫(yī)學(xué)（國(guó)際化高精尖設(shè)備的質(zhì)譜檢測(cè)平臺(tái)、單分子免疫陣列技術(shù)和化學(xué)發(fā)光法）、迪安診斷（高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)和化學(xué)發(fā)光法）等第三方實(shí)驗(yàn)室（ILC）開(kāi)始對(duì)患者進(jìn)行早期診斷。但長(zhǎng)期來(lái)看，隨著血液檢查試劑的準(zhǔn)確度和靈敏度提升，血液檢查可能成為早期AD主流診斷方式。?隨著創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)上市，早期AD患者就診滲透率逐步提高，獲取“標(biāo)準(zhǔn)品”難度降低，可能會(huì)加快國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)度。我們預(yù)計(jì)，2024年可能會(huì)出現(xiàn)ILC服務(wù)的PET/CSF前分流血液檢測(cè)，2027年國(guó)內(nèi)血液檢測(cè)產(chǎn)品可能獲批上市，但中短期內(nèi)仍主要用于大規(guī)模患者初步篩選和及PET/CSF前的分流檢測(cè)，很難實(shí)現(xiàn)完全替代PET/CSF，約20%的患者可能仍需進(jìn)一步的明確診斷方式。?長(zhǎng)期來(lái)看，AD病理機(jī)制復(fù)雜，以腫瘤診斷為參考，血液里會(huì)有腫瘤標(biāo)志物，但無(wú)法判斷患者腫瘤的大小和轉(zhuǎn)移，通過(guò)神經(jīng)影像檢查可以清晰的判斷腫瘤情況，未來(lái)會(huì)多種方法聯(lián)合診斷并指導(dǎo)臨床用藥。圖表：國(guó)內(nèi)上市企業(yè)阿爾茲海默癥的血液檢查研發(fā)進(jìn)展數(shù)據(jù)來(lái)源：亞輝龍公告，諾唯贊公告，迪安診斷公眾號(hào)，迪安診斷官網(wǎng)，金域醫(yī)學(xué)公眾號(hào)，金域醫(yī)學(xué)官網(wǎng)，熱景生物2023半年度報(bào)告，熱景生物投資者互動(dòng)回答，華福證券研究所注：上表目前僅統(tǒng)計(jì)部分披露相關(guān)信息上市公司2.6.3支付端（一）PET/CT費(fèi)用暫不納入國(guó)家醫(yī)保，部分省份已納入醫(yī)保范圍?PET/CT按照收費(fèi)結(jié)構(gòu)分為檢查費(fèi)+造影劑。根據(jù)《全國(guó)PET/CT配置與使用情況調(diào)查簡(jiǎn)報(bào)》，局部檢查平均收費(fèi)為6020元，全身檢測(cè)平均收費(fèi)為8826元。全身最高收費(fèi)13000元，局部11640元；最低全身6370元，局部3500元。不同醫(yī)院收費(fèi)會(huì)有一定差異，大部分醫(yī)院的同機(jī)CT檢查未加收另外費(fèi)用。?PET-CT暫不納入國(guó)家醫(yī)保，個(gè)別省市將PET/CT納入醫(yī)保支付范圍：2023年10月，國(guó)家醫(yī)保局對(duì)十四屆全國(guó)人大一次會(huì)議第3342號(hào)建議“關(guān)于降低PET-CT檢查費(fèi)用并將PET-CT檢查費(fèi)用納入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄”做出答復(fù)，我國(guó)醫(yī)?；I資整體水平不高，2022年城鄉(xiāng)居民醫(yī)保人均籌資水平僅960元，保障能力有限。PET-CT等醫(yī)療項(xiàng)目檢查費(fèi)用普遍較高，不屬于基本醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，將其納入國(guó)家醫(yī)保，特別是納入甲類(lèi)報(bào)銷(xiāo)目錄尚需充分論證。?2023年10月，美國(guó)CMS宣布將應(yīng)用于AD早期診斷的PET/CT納入醫(yī)保。目前全國(guó)部分省份已將PET-CT納入醫(yī)保范圍，如浙江省將腫瘤全身斷層顯像（PET-CT）價(jià)格調(diào)整為5300元/次并納入支付范圍。我們認(rèn)為，隨著國(guó)內(nèi)人口老齡化進(jìn)程持續(xù)加深、中國(guó)PET-CT配置量增加、PET-CT檢測(cè)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，PET-CT檢測(cè)可能進(jìn)一步降價(jià)，未來(lái)PET/CT全面納入國(guó)家乙類(lèi)醫(yī)保也有可能。圖表：PET/CT納入省級(jí)醫(yī)保支付范圍（二）預(yù)計(jì)高、中等偏上收入家庭患者是早期AD診療的主要人群?目前AD早期診斷仍存在一定難度，如患者缺乏對(duì)AD早期的認(rèn)識(shí)和理解、明確診斷方法可及性不高等。我們認(rèn)為，對(duì)輕微認(rèn)知障礙的老年人來(lái)說(shuō)，診斷不是目的，診療才是。因此，在我們分析早期AD診斷的市場(chǎng)空間之前，更重要的是分析國(guó)內(nèi)對(duì)早期AD疾病有一定的認(rèn)知程度、能夠負(fù)擔(dān)早期診斷和創(chuàng)新藥治療的患者人群。我們預(yù)計(jì)來(lái)自高、中等偏上收入家庭的早期AD患者是診療的主要人群。主要基于以下測(cè)算：?1）國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示2022年高收入組人均年收入9.01萬(wàn)元，同比2021年增長(zhǎng)4.99%，預(yù)計(jì)2024年人均年收入達(dá)9.93萬(wàn)元。2022年中國(guó)家庭戶規(guī)模人口平均值為2.76，以此測(cè)算2024年中國(guó)高收入家庭平均可支配收入為27.41萬(wàn)元/年，中等偏上家庭平均14.55萬(wàn)元/年。?2）Lecanemab目前在美國(guó)已進(jìn)入醫(yī)保，年費(fèi)用2.65萬(wàn)美元，目前進(jìn)入海南樂(lè)城定價(jià)為3328.2元/瓶（200mg/2ml），按照說(shuō)明書(shū)中推薦劑量為10mg/kg，每?jī)芍芤淮?，?jù)此測(cè)算月治療費(fèi)用約2萬(wàn)元，年治療費(fèi)用約24萬(wàn)元。假設(shè)產(chǎn)品順利獲批并降價(jià)60%，在納入醫(yī)保目錄的情況下，2024年個(gè)人支付年費(fèi)用約4.8萬(wàn)元，年治療費(fèi)用占高收入家庭年收入比例為17.51%%，占中等偏上收入家庭年收入比例為33.00%。在不納入醫(yī)保的情況下，個(gè)人支付年費(fèi)用約9.6萬(wàn)元，2024年年治療費(fèi)用占高收入家庭年收入比例為35.02%，占中等偏上收入家庭年收入比例為66.00%。圖表：中國(guó)居民五等分分組人均年收入等數(shù)據(jù)（元）數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，華福證券研究所；備注：全國(guó)居民五等份收入分組是指將所有調(diào)查戶按人均收入水平從低到高順序排列，平均分為五個(gè)等份。圖表：2024年藥品費(fèi)用占不同收入分組家庭年收入的比例（萬(wàn)元）數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，CEICData，深圳市醫(yī)保局，華福證券研究所2.6.4假設(shè)2027年血液檢查產(chǎn)品上市，2030年國(guó)內(nèi)AD診斷市場(chǎng)空間超240億元?假設(shè)2024年出現(xiàn)第三方實(shí)驗(yàn)服務(wù)的PET/CSF前分流血液檢測(cè)，2027年國(guó)內(nèi)血液檢測(cè)產(chǎn)品獲批上市，早期AD整體就診滲透率大幅提升，我們預(yù)計(jì)，2030年AD的血液檢測(cè)的市場(chǎng)規(guī)模約171.93億元；受到血液檢查的沖擊，預(yù)計(jì)CSF檢查可能被完全替代。Tau-PET能預(yù)測(cè)患者認(rèn)知能力的下降速度，隨著PET價(jià)格進(jìn)一步下降，我們預(yù)計(jì)PET會(huì)成為補(bǔ)充血液檢查的主要檢查方式，預(yù)計(jì)2030年P(guān)ET檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模約71.64億元。圖表：預(yù)計(jì)2030年AD血液檢測(cè)的市場(chǎng)約171.93億元，PET檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模約71.64億元數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)務(wù)院，人民網(wǎng)，國(guó)家統(tǒng)計(jì)局，浙江省醫(yī)保局，TheLancetPublicHealth，CurrentOpinioninPsychiatry，頭豹研究院，華福證券研究所三、阿爾茨海默病(AD)診斷生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理策略及建議大全生產(chǎn)過(guò)程中造成的風(fēng)險(xiǎn)，不僅會(huì)影響藥品本身的治療效果，出現(xiàn)更為嚴(yán)重的情況，進(jìn)而對(duì)病人的安全造成影響，這會(huì)對(duì)企業(yè)和病人雙方都造成不可估量的后果。它會(huì)造成企業(yè)長(zhǎng)時(shí)間積累的口碑和信譽(yù)化為烏有，或造成企業(yè)倒閉;病人服用存在風(fēng)險(xiǎn)的藥品，可能會(huì)導(dǎo)致身體不適，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?duì)生命安全造成風(fēng)險(xiǎn)。所以企業(yè)要加強(qiáng)對(duì)員工的培訓(xùn)，讓員工不僅有風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)還要有處理風(fēng)險(xiǎn)的能力，健全風(fēng)險(xiǎn)管理體系，同時(shí)也要加強(qiáng)基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)，防患風(fēng)險(xiǎn)于未然。3.1風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)管理中的重要性目前，由于藥品生產(chǎn)企業(yè)面臨的監(jiān)管問(wèn)題和健康風(fēng)險(xiǎn)的頻繁發(fā)生，我國(guó)傳統(tǒng)的醫(yī)藥監(jiān)管方法大多存在相應(yīng)的被動(dòng)性和滯后性。只有在質(zhì)量安全問(wèn)題或接到差錯(cuò)通知等特殊情況下，醫(yī)藥監(jiān)督工作得到重視后，才能采取相應(yīng)措施予以解決。這種監(jiān)管模式有很大的時(shí)滯。因此，積極轉(zhuǎn)變監(jiān)管方式迫在眉睫。而風(fēng)險(xiǎn)管理則可以解決類(lèi)似的監(jiān)管模型中存在的弊端，并及時(shí)找到潛在的安全隱患，從而提供針對(duì)性的處理辦法。3.1.1可以有效的避免風(fēng)險(xiǎn)的再次發(fā)生在針對(duì)藥物的研究、生產(chǎn)制造等流程中，以及對(duì)藥品在貯藏、分發(fā)、使用的過(guò)程中進(jìn)行更加嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)，能夠更有效的減少風(fēng)險(xiǎn)的情況再次發(fā)生。并且針對(duì)藥物的問(wèn)題，甚至是產(chǎn)品質(zhì)量的問(wèn)題首先要與公司內(nèi)部各個(gè)部門(mén)建立有效的溝通機(jī)制，更要與下游醫(yī)藥公司、醫(yī)院做好用藥不良反應(yīng)的反饋收集工作，不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)上報(bào)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，企業(yè)也應(yīng)將其納入藥品質(zhì)量檔案之中，認(rèn)真研究產(chǎn)生這些質(zhì)量問(wèn)題的根源，對(duì)于藥品質(zhì)量問(wèn)題采取必要的預(yù)防和糾正措施。在藥品全生命周期中不斷的積累數(shù)據(jù)，確保藥物安全。例如，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，分析判定是由于生產(chǎn)企業(yè)工作人員未按照崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量事件，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估認(rèn)為是不可接受的中、高風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)立即采取措施，制定具體的制度，規(guī)定操作和監(jiān)管流程，降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受的低風(fēng)險(xiǎn)，使未來(lái)不再發(fā)生此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)。糾正措施可以是對(duì)硬件采取的改進(jìn)措施、也可以是對(duì)軟件如各類(lèi)文件進(jìn)行更加詳盡的規(guī)定;無(wú)論是哪種糾正措施，最終都需要將新的糾正措施對(duì)于實(shí)施操作的人員進(jìn)行全面的培訓(xùn)及考核，使其真正的掌握這些措施，了解掌握措施后對(duì)自己和產(chǎn)品、企業(yè)帶來(lái)的有利保障。3.1.2將風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行規(guī)避通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)審查風(fēng)險(xiǎn)管理程序的最終結(jié)果，尤其是可能影響之前質(zhì)量管理的事件，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理的回顧，嚴(yán)格評(píng)估藥學(xué)人員在使用藥物時(shí)的過(guò)敏反應(yīng)，可以有效地將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。當(dāng)您再次通過(guò)審核時(shí)，您可以清楚地了解使用藥物時(shí)的人為錯(cuò)誤，從而直接有效地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。要么是由于藥品處方的變更，要么是由于供應(yīng)商的變更、環(huán)境的變化等導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)尚未上市的藥品進(jìn)行嚴(yán)格管理，可以提前消除可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，包括基本要求：醫(yī)藥企業(yè)需要對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并簽署處方變更書(shū)等。通過(guò)所需的通知協(xié)議，扼殺并減少了潛在的經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)藥企業(yè)與有關(guān)監(jiān)管部門(mén)之間在《風(fēng)險(xiǎn)管理程序》中所進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)溝通，更有效地推動(dòng)了風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用，通過(guò)全面信息化，可以促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)改善、改進(jìn)或修正在研制、生產(chǎn)和營(yíng)銷(xiāo)等流程中出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題，以便于最大限度地實(shí)現(xiàn)應(yīng)用藥物的有效性。隨著臨床使用的藥物種類(lèi)越來(lái)越多，在藥物制造流程中，對(duì)生產(chǎn)者提出了更高的生產(chǎn)要求，這正是為什么品質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)管理同時(shí)也是一項(xiàng)更加注重風(fēng)險(xiǎn)因素的品質(zhì)管理計(jì)劃。由于受到了各種因素的影響，在藥物制造流程中更容易隱藏了很多產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)因素，包括了人為因素的影響、制造設(shè)備的工作環(huán)境、產(chǎn)品規(guī)章制度等。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作對(duì)于提升醫(yī)藥服務(wù)的質(zhì)量是必