注射用丹參多酚酸鹽

注射用丹參多酚酸鹽丹參SalviamiltiorrhizaBge.中華民族對丹參的認識和應(yīng)用有著數(shù)千年的歷史。丹參最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。丹參在歷代的本草中多有收載。

“一味丹參,功同四物”(熟地、白芍、當(dāng)歸、川芎)之說。ThedriedrootofSalviamiltiorrhiza研發(fā)背景中藥“國際化”的必然選擇：明確并提純有效成分！

對丹參有效成分的探索歷程1930年：丹參酮1970年：原兒茶醛1980年：丹參素1990年：丹酚酸類脂溶性水溶性1992—2005年：丹參乙酸鎂以丹參乙酸鎂(MLB)為主要成分的丹參多酚酸鹽是丹參中最重要的藥用有效活性部位。

—中國科學(xué)院上海藥物研究所2005年中國科學(xué)院上海藥物研究所成功實現(xiàn)了丹參乙酸鎂的分離純化與工業(yè)化生產(chǎn)對丹參多酚酸鹽天然植物藥的思考？中藥天然植物藥第一個獲得SFDA原料藥批文的植物藥制劑第一個以化藥（H)標(biāo)準(zhǔn)衡量的植物藥√天然植物藥定義：人類在自然界發(fā)現(xiàn)并可直接供藥用的植物中提出的單一有效成分、有效部位或植物的浸出物或提取物，在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。按先后產(chǎn)生的時間順序，植物藥經(jīng)歷三個層次：傳統(tǒng)的膏、丹、丸、散以水醇法或醇水法為主提取，經(jīng)粗處理技術(shù)與現(xiàn)代工業(yè)制劑技術(shù)相結(jié)合而制成的中成藥運用現(xiàn)代分離技術(shù)和檢測技術(shù)精制化和定量化的現(xiàn)代植物藥丹參多酚酸鹽以往活血化瘀中藥注射劑1234成分---至真至純1第一個100%成分的分子結(jié)構(gòu)明確的植物藥明確的物質(zhì)基礎(chǔ)-丹參多酚酸鹽主要成分丹參乙酸鎂占80%、其它七種同系物占20%；而且這8種成分都有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。丹參乙酸鎂丹參素鉀丹參乙酸二鉀紫草酸二鉀迷迭香酸鈉紫草酸鎂異丹參乙酸二鉀丹酚酸G鎂結(jié)構(gòu)專利-8個有效成分第一個不添加任何輔料的植物藥針劑100%為丹參天然提取物，不含任何外源性人工添加或結(jié)構(gòu)修飾物質(zhì)！(不含塑化劑、不含賦形劑、不含防腐劑！)同時凍干粉針劑型也增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。由此杜絕輔料的添加可能帶來的安全隱患問題！OHOHHCOOHOHOOOHOHHCOOMOHOHHCOOM2M=Mg2+丹參乙酸鎂有效成分是香丹注射液對18-1066倍不良反應(yīng)是香丹注射液的1/50除盡鞣質(zhì)、綠原酸，不添加任何賦形劑臨床不良事件發(fā)生率萬分之三沒有過敏反應(yīng)報道純度：EGb761：30%，13%。先鋒必：88%。注射用阿莫西林，８５％。注射用頭孢哌酮鈉８８％?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：三分子3,4-二羥基苯基乳酸和一分子咖啡酸縮合而成的縮酚酸類低聚體化合物化學(xué)分子式：C36H30O16常以金屬鎂鹽形式存在分子量：718.592、第一個采用三級指紋圖譜進行質(zhì)量控制的植物藥運用指紋圖譜技術(shù)對藥材、原料藥和制劑的質(zhì)量進行全面控制。為臨床用藥的療效和安全性提供了堅實的保障最終成型工藝路線如下：指紋圖譜控制質(zhì)量指紋圖譜控制質(zhì)量指紋圖譜控制質(zhì)量提取液丹參藥材大孔樹脂吸附乙醇洗脫液濾液濃縮液丹參多酚酸鹽原料藥丹參多酚酸鹽粉針減壓濃縮乙醇洗脫乙醇沉淀，離心過濾減壓濃縮至干冷凍干燥丹參藥材丹參多酚酸鹽原料藥丹參多酚酸鹽粉針劑有效成分定量定性3、第一具有明確的藥動學(xué)的創(chuàng)新天然植物藥

丹參多酚酸鹽的半衰期為１.38ｈ，用藥7h后體內(nèi)藥量消除99%。對血小板聚集率和黏附率的降低作用，達峰時間分別在滴注末和停滴后3h，并呈現(xiàn)滯后效應(yīng)。高蕊等，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2004；9（11）：1209－1212第一個經(jīng)過嚴(yán)格的有效性和安全性評估的植物藥建立LC-MS/MS方法，完成丹參乙酸鎂及其同系物的藥代動力學(xué)研究，明確藥代參數(shù)明確丹參多酚酸鹽的體內(nèi)分布、代謝產(chǎn)物和代謝途徑丹參多酚酸鹽成分及其結(jié)構(gòu)100%明確，故完成了以往天然藥物（包括中藥）難以涉足的多組分藥物代謝動力學(xué)研究丹參多酚酸鹽靜脈滴注在Beagle犬的藥代動力學(xué)研究Time,hConcentration,ng/ml丹參乙酸鎂紫草酸鎂迷迭香酸鈉1.LiXCetalSimultaneousdeterminationofmagnesiumlithospermateB,rosmarinicacid,andlithospermicacidinbeagledogserumbyliquidchromatography/tandemmassspectrometryRapidCommun.MassSpectrom2004;18:2878-82丹參乙酸鎂在肝臟代謝過程和代謝物結(jié)構(gòu)式丹參乙酸鎂一甲基化物二甲基化物三甲基化物表觀分布容積較大，心、腦、腎、肺、肝、脾等均有分布；消除半衰期約為1.38h，消除快，長期用藥無蓄積，減少毒副反應(yīng)發(fā)生機會；滴注過程中血藥濃度維持較高水平，藥代-藥效（MK-MD）模型分析表明，本藥的藥效存在滯后環(huán)，即原型藥從體內(nèi)消除后，代謝產(chǎn)物仍具有活性，藥物效應(yīng)仍然能持續(xù)一段時間。主要在肝臟代謝，對肝藥酶CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9具有抑制作用，6h內(nèi)膽汁的總排泄率為86％，表明由膽汁至糞便排泄是主要的排泄方式，對腎臟幾乎沒有負擔(dān)。4、第一采用評價療效的植物藥注射劑（P=0.000）運動級別運動當(dāng)量（MET）（P=0.000）治療前治療后（P=0.009）（P=0.016）試驗后ST下降幅度

運動平板試驗5、第一個用“科學(xué)”的方法，而不是“哲學(xué)”的歸納，闡明其作用機理的植物藥DiseaseregressionmodelMechanisticstudyProductdevelopmentTraditionalChineseMedicineHumanPatients(Chronicdiseases)AnimaldiseasemodelsLivercirrhosisViralcardiomyopathyDiabeticnephropathyTargetcellandmolecularstudyAffectedcellsModifiedmolecularpathwaysNovelproductsChemicalcompoundsMolecularproductsValidationofTCM活血/化瘀/通脈擴張血管（微小血管）抑制血小板聚集強力抗氧化促進血管新生鈣通道阻滯6、第一個經(jīng)過嚴(yán)格的有效性和安全性評估的植物藥1.物質(zhì)基礎(chǔ)評估[1]丹參多酚酸類化合物以鹽的形式存在于生藥材內(nèi)，鹽的活性優(yōu)于酸丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽是丹參中最重要的有效成分丹參乙酸鎂和丹參乙酸抗血小板聚集的活性丹參乙酸鎂和丹參乙酸對缺氧小鼠的影響（200mg/Kg，腹腔注射）丹參乙酸鎂900(μg/ml)丹參乙酸900(μg/ml)丹參乙酸鎂450(μg/ml)丹參乙酸450(μg/ml)抑制率(%)成活時間延長率（%）丹參乙酸鎂丹參乙酸9468742278281.徐亞明等發(fā)明專利申請公開說明書國家知識產(chǎn)權(quán)局公開號CN1247855A第一個經(jīng)過嚴(yán)格的有效性和安全性評估的植物藥2.制劑評估凍干粉針技術(shù)克服了多酚酸鹽類化合物在水溶液中不穩(wěn)定冷凍干燥沒有采用任何架橋、賦型輔料，既保持了制劑塊狀疏松體特征，又排除了輔料的安全隱患無菌制劑丹參乙酸鎂在水溶液中的穩(wěn)定性0天4天第一個經(jīng)過嚴(yán)格的有效性和安全性評估的植物藥3.臨床前評估丹參多酚酸鹽對狗冠狀動脈結(jié)扎造成心肌梗塞模型，能使心肌缺血程度顯著下降，心肌缺血范圍縮小，減輕心肌缺血時的細胞損害，具有明顯的抗心肌缺血作用。同時丹參多酚酸鹽能對抗血小板聚集和抑制血栓形成。其特點是在治療劑量范圍內(nèi)不影響心臟血液動力學(xué)功能。Sprague_Dawley大鼠局部刺激、血管刺激、過敏試驗、溶血試驗顯示丹參多酚酸鹽的安全劑量為80mg/Kg，對組織無刺激，無過敏反應(yīng)和溶血作用第一采用大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)驗證其有效性和安全性的天然植物藥安全性得到權(quán)威認證國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）對不良反應(yīng)發(fā)生率的規(guī)定十分常見：≥10%常見：1%~10%，含1%偶見：0.1%~1%，含0.1%罕見：0.01%~0.1%，含0.01%十分罕見：<0.01%創(chuàng)新天然植物藥與傳統(tǒng)中藥注射劑的區(qū)別：

★由于歷史原因，我國現(xiàn)行藥品法規(guī)、技術(shù)要求和指導(dǎo)原則均將中藥、天然藥物概念合并使用。★例如，現(xiàn)行藥品注冊管理辦法、藥品標(biāo)準(zhǔn)以及監(jiān)管機構(gòu)設(shè)置等均合并使用中藥、天然藥物的概念，在管理方面使得天然藥物分類長期融入中藥范疇中，并無明確區(qū)分二者的界限或范圍?，F(xiàn)行藥品歸類方法中，將天然藥物的一部分分歸于中藥，一部分歸于化學(xué)藥。天然植物藥與中藥現(xiàn)實情況關(guān)于征求《天然藥物注冊管理補充規(guī)定（征求意見稿）》及《天然藥物研究技術(shù)要求（征求意見稿）》意見的通知食藥監(jiān)注函[2010]227號2010年11月09日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）、總后勤部衛(wèi)生部藥品監(jiān)督管理局：為鼓勵創(chuàng)新，國家食品藥品監(jiān)督管理局組織有關(guān)專家研究起草了《天然藥物注冊管理補充規(guī)定（征求意見稿）》及《天然藥物研究技術(shù)要求（征求意見稿）》。為充分聽取社會各界的意見和建議，現(xiàn)予上網(wǎng)公開征求意見。一、請國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)司局、直屬單位和各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局及其他單位或人員形成書面意見后于2011年2月28日前反饋。二、意見反饋方式

（一）電子郵件：

（二）：（010）88331239

（三）郵寄：國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司中藥民族藥處

地址：北京市西城區(qū)北禮士路甲38號，：100810

附件：1.天然藥物注冊管理補充規(guī)定（征求意見稿）

2.天然藥物研究技術(shù)要求（征求意見稿）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司

二○一○年十一月九日從植物中分離有效單體的四個里程碑1806年從鴉片中分離出嗎啡1828年從柳樹皮中提煉出水楊酸1973年從青蒿中分離出青蒿素2005年從丹參中分離出丹參乙酸鎂“注射用丹參多酚酸鹽”研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化歷程

--爭取到了國家科研領(lǐng)域所有能夠得到的科研支持！國家科技部“863計劃”項目國家科技部“國家級火炬計劃”項目中國科學(xué)院“知識創(chuàng)新工程重大項目”國家科技部“十五”計劃“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”重大科技專項國家發(fā)改委“高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程”國家科技部“重大新藥創(chuàng)制專項”重點支持項目(2010年)199220112005“注射用丹參多酚酸鹽”產(chǎn)品榮譽國家科技部十一五規(guī)劃/新版醫(yī)保

16位頂級專家共同推薦品種!總結(jié)注射用丹參多酚酸鹽-----創(chuàng)新天然植物藥焦點問題：硝酸酯類藥物,利乎,害乎?近年歐美臨床試驗證實：硝酸酯類藥物對再灌注心臟缺乏顯著的保護作用,甚至有些研究表明長期使用硝酸酯類將加重心肌損傷一氧化氮(NO)是硝酸酯類藥物擴血管作用的主要效應(yīng)因子過氧亞硝酸陰離子(ONOO-)可能是NO損傷作用的主要原因在再灌注過程中,由于O2-生成增多以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的激活,從而引起ONOO-大量生成。硝酸酯類最好僅作為緩解癥狀的藥物,盡可能避免維持使用。同時,如果在給予硝酸酯類的同時加用抗氧化劑，可能緩解硝酸酯類損傷,最大限度地發(fā)揮其作用。

楊新春范謙：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心，《循環(huán)》

《中國醫(yī)學(xué)論壇報什么藥物，

抗心肌缺血的同時具有心肌保護作用？焦點問題：無復(fù)流無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow)是指閉塞的心外膜冠狀動脈再通后，心肌組織無灌注的現(xiàn)象。冠狀動脈造影表現(xiàn)為血流明顯減慢(血流<=TIMI2級)，而冠狀動脈無殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成等機械性梗阻存在。

無復(fù)流產(chǎn)生的病理生理機制還不完全清楚，可能由多重機制共同造成。微血管結(jié)構(gòu)完整性破壞微栓子栓塞白細胞聚集微血管功能完整性損傷，主要是痙攣所致血小板激活氧自由基焦點問題：阿司匹林抵抗，氯吡格雷抵抗出路如何?

大約有5-40%的病人對阿斯匹林或氯吡格雷無反應(yīng)或反應(yīng)低下。－PatronoCetal.Chest2001;119:39S-63S與沒有抵抗患者相比較，存在抵抗患者預(yù)后較差。

－GumP,etal.JAmColl

Cardiol2003;41:961-965出路：增大給藥劑量，獲得更強的抗血小板作用－出血的發(fā)生率增加監(jiān)測血小板聚集功能來指導(dǎo)抗血小板治療－尚存不同觀點尋找更多靶點的抗血小板藥物2007.7中國科協(xié)與新聞媒體見面會

——中國醫(yī)藥報、人民網(wǎng)、中國藥理學(xué)報……在此項研究中，他們利用激光多普勒技術(shù)建立了一種新的方法，可以在大鼠跳動的心臟上直接觀察微循環(huán)血流，檢測藥物對心臟微循環(huán)的影響。實驗結(jié)果證實，丹參多酚酸鹽可以促進心臟的血液供應(yīng)，改善心肌組織微循環(huán)，為該藥用于臨床治療冠心病、心肌缺血提供了進一步的實驗依據(jù)。

“因為一直處于運動狀態(tài)中，在體心臟的微循環(huán)測定難度很大，我們的研究在方法學(xué)上也為同類研究提供了一種新思路?！?丹參多酚酸鹽精準(zhǔn)的藥理作用丹參多酚酸鹽30，60mg/kg,iv對大鼠心臟微循環(huán)灌注的影響丹酚酸B（丹參乙酸鎂）

—目前已知最強的天然抗氧化物質(zhì)丹酚酸B=1000VitE[1]=100EGb761[2]1.黃詒森，丹參中三種水溶性成份的體外抗氧化作用，藥學(xué)學(xué)報，１９９２；２７（２）：９６－１００2.LiuCS，ComparisonofantioxidantactivitiesbetweensalvianolicacidBandGinkgobilobaextract(EGb761)，ActaPharmacolSin，2006；27(9)：1137–1145丹參多酚酸鹽精準(zhǔn)的藥理作用2.強抗氧化作用，清除自由基丹參多酚酸鹽精準(zhǔn)的藥理作用

丹參多酚酸鹽對Cu2+誘導(dǎo)LDL氧化的TBARS生成和相對電泳遷移的影響（x±s,n=6）1.熊濤等丹參多酚酸鹽抑制低密度脂蛋白氧化修飾中藥藥理與臨床2004;20(4):7-102.吳興軍等丹酚酸Ｂ鎂鹽對自由基的清除作用和對脂質(zhì)過氧化的抑制作用中國藥理學(xué)報2000;21(9):855-83.黃詒森等丹參中三種水溶性成分的體外抗氧化作用藥學(xué)學(xué)報1992;27(2):96-100LDL+CuSO4VitaminC1mg/L丹參多酚酸鹽0.3mg/L丹參多酚酸鹽1.0mg/L丹參多酚酸鹽3.0mg/L與LDL+CuSO4組比較，*p<0.05**p<0.01***************TBARS生成數(shù)相對電泳遷移率

—丹參多酚酸鹽抑制TXA2合成，但不影響PGI2合成，呈劑量依賴性。丹參多酚酸鹽精準(zhǔn)的藥理作用3、不同于阿司匹林的抗血小板聚集作用徐標(biāo)等，中華高血壓雜志，2007；15（7）：554-556增加eNOS活性丹參多酚酸鹽精準(zhǔn)的藥理作用

4、調(diào)控心肌L-鈣通道鈣通道是許多缺血性心臟疾病治療藥物的重要作用靶點丹參乙酸鎂具有電壓依賴性調(diào)控心肌L-鈣通道的作用PAADHPDTZ鈣通道分子結(jié)構(gòu)模式圖IC50=30mMIC50=393mMMLB對HP-50和-100mV時的IC50值分別為30

M和393

M不同電壓下，MLB均表現(xiàn)可逆的抑制鈣通道的作用A－C）MLB使用依賴性抑制鈣通道D－E）MLB表現(xiàn)減慢鈣通道快失活，加速慢失活的作用特點V0.5,Con=-16mVV0.5,MLB=-22mVV0.5,Con=-31mVV0.5,MLB=-40mVA）MLB對鈣通道激活動力學(xué)的影響B(tài)）MLB對鈣通道失活動力學(xué)的影響C）MLB對鈣通道失活恢復(fù)動力學(xué)的影響丹參多酚酸鹽精準(zhǔn)的藥理作用5、促進血管新生丹參多酚酸鹽可促使新生血管生成，有助于側(cè)枝循環(huán)的建立[1]注：與生理鹽水對照組比較*p<0.05注：與生理鹽水對照組比較*p<0.05,p<0.01丹參多酚酸鹽對THP-1細胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞遷移的影響（x±s）丹參多酚酸鹽對THP-1細胞分泌

VEGF、bFGF的影響（x±s,ng/L）靜脈應(yīng)用丹參多酚酸鹽能夠促進梗死心臟心功能改善和促進血管再生，能促進側(cè)支血管的生成。

心肌梗死模型成功后，自當(dāng)天開始，高劑量組、低劑量組和對照組經(jīng)靜脈途徑應(yīng)用丹參多酚酸鹽，均為1次/天，療程為7天。高劑量組（n=7）：5%GS250ml＋400mg丹參多酚酸鹽；低劑量組（n=7）：5%GS250ml＋200mg丹參多酚酸鹽；對照組（n=7）：5%GS250ml。王連生、曹克將等，待發(fā)表，江蘇省人民醫(yī)院丹參多酚酸鹽治療組的毛細血管密度、功能血管密度明顯大于對照組表3實驗組梗死周邊區(qū)血管計數(shù)比較表（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）（/mm2）**P<0.01；*P<0.05，對照組比較；＃＃P<0.001，功能血管密度比較；＄P<0.001，與低劑量組比較；

表4實驗組梗死區(qū)血管計數(shù)比較表（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）（/mm2）注：*P<0.05，對照組比較；﹫P<0.05，與低劑量組比較；＃＃P<0.001，功能血管密度比較；＄P<0.001，與低劑量組比較；毛細血管（Ⅷ因子陽性），功能血管（SMA陽性）

ABC圖1A~C分別表示高劑量治