原料藥生產(chǎn)設(shè)施（設(shè)備）的選用注意事項

摘

要：隨著我國環(huán)保要求和藥事法規(guī)的監(jiān)管越來越嚴格，很多原料藥生產(chǎn)基地不得不面臨搬遷問題，如何在短期內(nèi)實現(xiàn)順利搬遷，合理選擇設(shè)施（設(shè)備）顯得尤為重要?，F(xiàn)結(jié)合實際工作經(jīng)驗，從設(shè)施（設(shè)備）的選型、驗收、調(diào)試、施工四個方面進行闡述，為原料藥生產(chǎn)企業(yè)設(shè)施（設(shè)備）的選用提供參考。關(guān)鍵詞：原料藥；搬遷；選型；驗收；調(diào)試；施工

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引言當(dāng)前世界兩大原料藥生產(chǎn)國為中國和印度，由于美國FDA對印度原料藥的數(shù)據(jù)完整性提出了多次警告，現(xiàn)歐盟、美國、日本等制劑廠商加大了對中國原料藥市場的依賴，這對于我國原料藥生產(chǎn)廠家來說是難得的機遇，將現(xiàn)有產(chǎn)能過剩的原料藥銷售到國外，尤其是歐、美、日等高端市場，是國內(nèi)原料藥生產(chǎn)廠家的共同目標(biāo)。世界各國的藥品監(jiān)管部門要求，進入該國市場的藥品必須在當(dāng)?shù)剡M行注冊，同時需經(jīng)過當(dāng)事國藥監(jiān)部門的現(xiàn)場檢查。設(shè)施（設(shè)備）作為藥品生產(chǎn)的工具，如何做好設(shè)施（設(shè)備）的選型工作，以滿足生產(chǎn)需求，同時滿足世界通用文件ICHQ7、ISPE、藥典等法律法規(guī)要求，成為了關(guān)注的熱點。本文筆者結(jié)合自身的實際工作經(jīng)驗，分別從設(shè)施（設(shè)備）的選型、驗收、調(diào)試、施工四個方面進行闡述，為原料藥生產(chǎn)企業(yè)設(shè)施（設(shè)備）的選用提供參考。

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設(shè)施（設(shè)備）的選型在設(shè)施（設(shè)備）選型時，原料藥生產(chǎn)廠家應(yīng)該根據(jù)用戶需求組建一個團隊，該團隊?wèi)?yīng)至少包括設(shè)備人員、工藝技術(shù)人員、質(zhì)量人員、一線操作人員、安全人員，用戶需求的編寫應(yīng)以工藝和產(chǎn)品需求的實現(xiàn)為核心。工藝技術(shù)人員應(yīng)關(guān)注的事項有：（1）設(shè)備內(nèi)物料的組分、數(shù)量、物料的物理性質(zhì)，包括揮發(fā)性、腐蝕性、流動性、粒度的分布要求、晶型等。目前，全國范圍內(nèi)開展的仿制藥一致性評價工作，使得對原料藥物理性質(zhì)的研究成為勢在必行的前提工作。（2）藥品穩(wěn)定性（降解條件）研究，是國內(nèi)外檢查的重中之重，也是支撐設(shè)備驗證清潔周期的有力證據(jù)，應(yīng)當(dāng)由淺及深地進行系統(tǒng)研究。（3）控制點研究，包括溫度、壓力、流加或滴加的速度，應(yīng)參照幾年內(nèi)的工藝控制趨勢（靠上限或靠下限或取中間值），追求批與批之間的均一性，沒有差異化。（4）物料本身與設(shè)備材質(zhì)的相容性，很多廠家?guī)缀醵既鄙龠@方面的研究或證據(jù)材料，即使某種材質(zhì)已使用多年，仍需要提供證明材料。目前，應(yīng)用較多的設(shè)備材質(zhì)為304、316L、搪玻璃、鈦合金等，密封墊材質(zhì)多為四氟、硅膠、三元乙丙橡膠等，密封墊應(yīng)有材質(zhì)食品證明材料，材質(zhì)相容性可以委托給生產(chǎn)廠家進行測試。質(zhì)量人員應(yīng)關(guān)注的事項有：（1）材質(zhì)（如設(shè)備材質(zhì)、密封墊、潤滑油、濾芯）適用性的證明材料。（2）設(shè)備內(nèi)壁的拋光度、物料的殘留、清洗的可操作性和有效性。難溶于水的清潔劑使用輔助溶劑，最后用水清洗；溶于水的清潔劑采用噴淋球淋洗和擦拭的方式，設(shè)置噴淋的設(shè)備，應(yīng)考慮進水的壓力和噴淋球本身的潤滑、磨損；進料管路、排氣管路、封頭、攪拌密封裝置等應(yīng)能拆卸清洗。（3）應(yīng)選擇無殘留死角的閥門，如隔膜閥、衛(wèi)生級球閥。安全人員應(yīng)關(guān)注異常情況下的設(shè)施配置，如易燃易爆的設(shè)備，需要惰性氣體進行置換或保護，配有超溫、超壓的應(yīng)急閥門或開關(guān)。一線操作人員應(yīng)關(guān)注設(shè)備操作的便利性，收集、闡述以往生產(chǎn)中設(shè)備出現(xiàn)的問題，分享解決問題的經(jīng)驗，管理人員應(yīng)當(dāng)本著開放的心態(tài)聽取意見和建議。設(shè)備采購人員應(yīng)當(dāng)從滿足上述需求出發(fā)進行設(shè)備選型，同時考慮設(shè)備保養(yǎng)和維修的便利性。此外，要特別注重附屬設(shè)備的選型和公用系統(tǒng)、共用系統(tǒng)的配套。共用系統(tǒng)，如多個相同功能設(shè)備共用排氣管路、真空管路、母液管路、冷卻水管路等，要充分考慮多個功能段的交叉使用情況，應(yīng)按照高峰段設(shè)置管徑，為各個功能段設(shè)置互鎖自控閥門，防止倒灌。要充分了解公用系統(tǒng)的參數(shù)配置，如冷卻水的壓力和溫度差、蒸汽的溫度和壓力、氮氣或壓縮空氣的壓力和含水、含油情況。對于成品的干燥設(shè)備，應(yīng)注重全系統(tǒng)的保溫或在排氣處加升溫裝置，防止冷凝液回流，污染產(chǎn)品。要考慮溫度點位、壓力（真空）點位、取樣點位、pH點位的設(shè)置合理性，考慮設(shè)備攪拌功能的可實現(xiàn)性，化學(xué)反應(yīng)罐需要保證物料翻騰的均一性，使物料得到充分反應(yīng)，結(jié)晶設(shè)備需要調(diào)節(jié)速度，以保證粒度均一性。依據(jù)“密封嚴、易清洗、少殘留”的原則選擇閥門，依據(jù)物料的性質(zhì)（液體、濕固體、干固體、懸濁液、氣體）選擇相應(yīng)的閥體。

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設(shè)備的工廠驗收（FAT）設(shè)備的工廠驗收是實現(xiàn)用戶需求的證明，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實際情況嚴格制定工廠驗收的內(nèi)容（材質(zhì)的檢測、核黃素的覆蓋率試驗、內(nèi)壁和連接處的拋光度、承壓試驗、溫度點測試）、方法和接受的結(jié)果，工廠方應(yīng)當(dāng)安排用戶需求小組人員進行現(xiàn)場測試。這是完善用戶需求的重要環(huán)節(jié)，更體現(xiàn)了“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念。

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設(shè)備的安裝調(diào)試原料藥生產(chǎn)廠家基本都建立了設(shè)備驗證管理程序，能夠按照IQ、OQ、PQ進行文件確認。但是，很多廠家在此階段由于種種原因，僅注重文件層面的管理，導(dǎo)致很多缺陷沒有及時發(fā)現(xiàn)，如：沒有發(fā)現(xiàn)清洗的盲區(qū)，沒有發(fā)現(xiàn)溫度、壓力接近極限點的承受情況，在后續(xù)的驗證和生產(chǎn)中偏差不斷、變更不斷，這些非常不利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制。所以，管理者應(yīng)引起足夠的重視，若在此階段發(fā)生與用戶需求不一致的地方，要啟動變更程序進行控制。

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設(shè)施（設(shè)備）的施工（1）原料藥生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)遵循人流和物流通道分開的原則進行設(shè)計，并設(shè)有相應(yīng)的防蟲害設(shè)施，如擋鼠板、滅蚊燈、捕鼠盒等。（2）一般原料藥生產(chǎn)廠家在物流設(shè)計時，不僅要考慮物料、產(chǎn)品的集中存放和及時配送，還要考慮物料暫存區(qū)域的設(shè)計。一般沒有特殊存儲要求的物料暫存區(qū)域應(yīng)當(dāng)有通風(fēng)設(shè)施，注意廠房與外界的防護，可以安裝阻尼網(wǎng)和百葉窗；沒有通風(fēng)設(shè)施的，則可安裝紗窗進行自然通風(fēng)。（3）地面材料一般為PVC、環(huán)氧砂漿、大理石、不銹鋼，應(yīng)根據(jù)不同崗位使用物料的性質(zhì)和設(shè)備情況，選用合適的地面材料。有條件的廠家可以先進行局部試驗，然后大面積推廣。（4）廠房整體管路的布置要充分考慮設(shè)備的殘留、清洗、維修情況，管路布局應(yīng)有一定坡度，便于最低點排放（不能一