《醫(yī)學遺傳學》網(wǎng)絡(luò)課程

《醫(yī)學遺傳學》網(wǎng)絡(luò)課程主講人：郭奕斌中山醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室第七章、生化遺傳病2

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****

2、地中海貧血(thalassemia)(1)α地中海貧血(2)β地中海貧血

3

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****I、α地中海貧血的類型名稱基因型缺失基因α鏈的合成Hart’s水腫胎α0/α0

––/––

0%

HbH病α+/α0

α–/––

25%

標準型α地貧（輕型）αA/α0

αα/––

50%

α+/α+

α–/α–

靜止型α地貧αA/α+

αα/α–

75%

正常αA/αA

αα/αα

100%

4

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****Hart’s水腫胎1Hart’s水腫胎25

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****1)HbBart’s水腫胎特征4個α基因全缺失，完全不能合成α鏈，不能形成胎兒血紅蛋白-HbF(α2γ2)，相對過多的γ鏈形成四聚體γ4，γ4稱為HbBart’s，它的氧親和力高，釋放給組織的氧很少，胎兒由于嚴重缺氧，于28-30周全身水腫，多在宮內(nèi)死亡或產(chǎn)下即死。臍血電泳:HbBart's60-80%和少量HbPortland.6

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****HbBart‘s患兒基因型:--/--HbBart‘s父母基因型:－－／ααrisk：１／４為HbBart‘s水腫胎兒１／４為正常人１／２為α0地貧的雜合子7

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****2〕HbHdisease缺失3個α基因→α鏈↓↓→β鏈相對↑→形成β四聚體〔HbH〕，β4不穩(wěn)定，易氧化變性形成H包涵體→RBC變形性↓→溶血。臨床表現(xiàn)：中度或較嚴重貧血，臍血Hb電泳Bart's＞HbH，6個月后HbBart's消失，HbH↑。8

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****血紅蛋白H病患者的基因型為：－－/－α或者－－/αTα血紅蛋白H病患者父母的基因型為：〔－－／αα〕與〔α－／αα〕或〔－－／αα〕與〔ααT／αα)9

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****假設(shè)父母的基因型為：〔－－／αα〕與〔α－／αα〕配子類型－－αα

α

－－－/α

－

α

－/αα

αα－－/αααα/αα10

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****II、α地貧分子根底<1>基因型分型①α0：α鏈完全不能合成者，稱為α0地貧或稱α地貧1，寫作：－－。②α+：能合成局部α鏈者稱為α+地貧或稱α地貧2，寫作：α－。11

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****<2>分子機制：⑴缺失型：①α+地貧：左缺失為只缺失α2，僅見于亞洲人；右缺失為缺失α2的3′和α1的5′，形成融合基因，見于地中海、美國黑人及亞洲人。②α0地貧：常見有4-5種〔見以下圖〕。⑵非缺失型：如亞洲人的HbCS、中國人的非缺失型HbH病。12

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****

2024/6/1圖9-11珠蛋白基因簇缺失類型

13

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****(2)β地中海貧血1〕β地中海貧血的臨床分型重型β地中海貧血輕型β地中海貧血中間型β地中海貧血遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥14

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****15β重型地貧的臨床表現(xiàn)：(1)出生后不久即出現(xiàn)進行性貧血；(2)膚色蒼白或呈黃色伴黃疽；(3)顱面骨呈特殊面容(頭大、眉距增寬、鼻梁低平、顴骨突出)；(4)疲乏無力、衰弱；(5)呼吸短促；(6)肝脾腫大；(7)發(fā)育障礙；智力遲鈍。而攜帶者通常不顯任何病癥。15

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****X線檢查:1.嬰幼兒掌骨、指骨骨髓腔增寬2.長骨皮質(zhì)變薄3.以后可見顱骨骨板變薄、顱板間有放射狀骨刺。病因：由于β鏈缺乏或↓↓→過多的α鏈變性沉積→RBC變形性，通透性改變→溶血性貧血→組織缺氧→促紅細胞生成素↑→造血增強、骨髓增生→骨畸形、骨髓外造血→肝脾腫大。16

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****實驗室檢查(一)呈小細胞低色素性貧血，紅細胞大小不均，可見異形，靶形紅細胞(可有0-66％)，網(wǎng)織紅細胞增多。(二)紅細胞滲透脆性降低。(三)血紅蛋白分析:

重型和中間型β

地貧的HbF含量增高，抗堿血紅蛋白可在40％以上。輕型β

地中海貧血患兒的HbA2含量增高。HbH病或Barts水腫胎的HbH與Hb

Bart’s的含量都增高

17

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****1、β地中海貧血的突變類型〔1〕點突變：絕大多數(shù)的β地中海貧血是由于β基因發(fā)生點突變所致。a.編碼區(qū)的無義突變、移碼突變、起始密碼突變b.非編碼區(qū)IVS1、IVS2突變c.影響轉(zhuǎn)錄的突變：主要集中于TATAboxd.RNA裂解部位缺陷：影響Cap或polyA信號的突變β地貧分子根底18

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****〔2〕類β基因缺失a.按類β珠蛋白基因簇缺失長短大致可分4種，即β0、δβ、γδβ地中海貧血及遺傳性胎兒血紅蛋白增多癥。b.單純由于β基因缺失引起的β0地中海貧血罕見。c.融合基因，如HbLepore,是類β基因缺失7kb導致δβ融合基因，形成β0地貧。19

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****〔3〕表型效應(yīng)：①無功能mRNA突變型：17code的無義突變，41-42code的-4移碼突變，均產(chǎn)生β0地貧；②RNA加工障礙突變型：GT-AG法那么被破壞，引起β0地貧;③轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型：-28位A→G突變，破壞了TATA框，引起β+地貧；④RNA裂解信號突變型：3′端的AATAAA發(fā)生改變，導致裂解信號改變，最終引起β地貧。20

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****〔4〕中國人中常見的β地貧突變CD28(A→G)β+地貧CD17〔A→G，無義突變)β0地貧CD41/42〔-TCTT〕β0地貧CD71/72(+A)β0地貧IVS-2654(C→T)β0地貧此外，還有CD26(G→A),IVS1-5(G→C),TATAbox-29(A→G),CD43(G→T),CD27-28(+C).21

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****〔5〕基因型分型1)完全不能合成β鏈者,稱為β0地貧2)能局部合成β鏈者(約為正常的5%-30%),稱β+地貧3)δβ0地貧它們可有不同的組合:β0地貧純合子(β0/β0)、β0地貧雜合子(β0/βA)、β0地貧雙重雜合子(β0/Β+)、β+地貧純合子(β+/β+)、β+地貧雜合子(β+/βA)。22

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****〔6〕各型所對應(yīng)的基因型：1)重型β地中海貧血基因型：〔β0/β0〕〔β+/β+〕〔δβ0/δβ0〕〔β0/β+〕23

2024/6/1****《醫(yī)學遺傳學》CAI教學****2)輕型β地中海貧血〔β0/βA〕〔β+/βA〕〔δβ0/βA〕3)中間型β地中海貧血患者通常是某些β地貧的純合子或兩種不同變異型的雙重雜合子24