非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)診治進展

關(guān)于非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)診治進展定義和類型

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應急性肝臟損傷，其病理學改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。第2頁,共65頁，星期六，2024年，5月非酒精性脂肪肝類型肝內(nèi)TG儲積大于肝濕重的5%,>30%的肝實質(zhì)細胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應激相關(guān)性疾病，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型

單純性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化第3頁,共65頁，星期六，2024年，5月NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性相關(guān)因素原發(fā)性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿病（30－50％）/胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50－70％）繼發(fā)性中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻細菌過度繁殖其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病,IBD先天性代謝性疾?。╳ilson病，α1AT缺乏，線粒體病變）第4頁,共65頁，星期六，2024年，5月脂肪性肝炎的病因分類非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相關(guān)性脂肪性肝炎:AASH病毒相關(guān)性脂肪性肝炎:VASH藥物相關(guān)性脂肪性肝炎:DASH代謝相關(guān)性脂肪性肝炎:MASH

Bedossa2008第5頁,共65頁，星期六，2024年，5月代謝綜合征診斷標準1999WHO2005IDF2006亞太ATP-Ⅲ胰島素、空腹／餐后血糖↑腰圍:男≥94cm,女≥80cm下列5項中符合3項標準加下列≥2項標準加下列≥2項標準1.腰圍:男≥90cm,女≥80cm(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男>0.9女>0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dlHDL-C男<35mg/d女<39mg/d2.HDL-C男<40mg/dl(0.9mmol/L)女<50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男<1.03mmol/L,女<1.29mmol/L3.血壓≥140/90mmHg3.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.微量白蛋白尿≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM第6頁,共65頁，星期六，2024年，5月第7頁,共65頁，星期六，2024年，5月流行病學NAFLD的危險因素包括:1、膳食結(jié)構(gòu)2、生活方式3、IR4、代謝綜合征組分非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第8頁,共65頁，星期六，2024年，5月自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病的進展速度主要取決于初次肝活檢的組織學類型NAFL：進展慢，肝硬化發(fā)生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化發(fā)生率15-25%。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第9頁,共65頁，星期六，2024年，5月NAFLD的自然史及轉(zhuǎn)歸NASH肝硬化肝病相關(guān)死亡亞急性肝衰竭HCC肝移植后復發(fā)20-30%/10-15年30-40%/10年單純性脂肪肝穩(wěn)定不發(fā)展(或好轉(zhuǎn))大多數(shù)17％

/5-10年10%

7年40-60%/5-7年NAFLMcCulloughAJ.ClinLiverDis2004;8:521AlwisNMW.JHepatol2008:48:S104第10頁,共65頁，星期六，2024年，5月內(nèi)臟肥胖作為中心作用

脂肪肝

234胰島素抵抗內(nèi)臟脂肪組織炎癥、纖維化

1

代謝綜合征第11頁,共65頁，星期六，2024年，5月NAFLD患者肝內(nèi)脂肪酸蓄積的來源60%來自脂肪組織的非酯化FA25%來自肝內(nèi)脂肪生成15%來自飲食第12頁,共65頁，星期六，2024年，5月2013年度體檢數(shù)據(jù)分析體檢歷時10個月,共有17739人，參檢率96.56%。其中在職男職工12731人，在職女職工5008人，年齡分布：男性18-60歲；女性18-55歲。第13頁,共65頁，星期六，2024年，5月體檢數(shù)據(jù)分析第14頁,共65頁，星期六，2024年，5月體檢數(shù)據(jù)分析第15頁,共65頁，星期六，2024年，5月高危人群B超和/或CT彌漫性脂肪肝飲酒史有無酒精性肝病轉(zhuǎn)氨酶異常(>1.5ULN)無有（>2次)非酒精性脂肪肝隨訪肝酶學異常脂肪肝＋肝炎

代謝綜合征？非酒精性脂肪性肝炎診斷流程圖第16頁,共65頁，星期六，2024年，5月NAFLD臨床診斷標準凡具備下列第1～5項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準肝活體組織檢查組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第17頁,共65頁，星期六，2024年，5月2015年2月，日本胃腸病學會(JSGE)發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》NAFLD的診斷是基于以下3個標準：①影像學或組織學檢測出肝臟脂肪變性;②無飲酒史或飲酒量：女性<20g/d，男性<30g/d;③排除如病毒性肝炎、自身免疫性肝臟疾病以及代謝性或遺傳性肝病在內(nèi)的其他可導致脂肪肝的慢性肝病。NASH的診斷是除上述標準外，肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。盡管NAFLD診斷的金標準是肝組織活檢，然而由于其局限性(有創(chuàng)、費用昂貴以及有潛在的取樣誤差和病理學醫(yī)師讀片的差異性等)使得肝組織活檢并不能作為診斷NAFLD/NASH的常規(guī)檢測方法，而對于NASH進展的危險因素增加或存在其他慢性肝病需要鑒別時仍提倡肝組織活檢。其他無創(chuàng)檢查包括血清學及影像學檢查等，對NAFLD的診斷具有重要價值。NAFLD臨床診斷標準(最新)

2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第18頁,共65頁，星期六，2024年，5月血清學檢查用于預測NASH或肝纖維化的生化指標及評分系統(tǒng)迅速發(fā)展。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有助于NAFLD的篩查，但并不是反映NAFLD嚴重程度的指標。最近，細胞角蛋白(CK18)片段作為診斷NASH的一種新型生物學標志物而被廣泛研究。然而，臨床實踐中并無實用的替代標志物用于診斷NASH。此外，NAFLD纖維化評分及增強的肝纖維(ELF)指標組合是預測肝纖維化的評分系統(tǒng)，但其對于輕度肝纖維化診斷的準確性差。NAFLD纖維化評分可預測肝纖維的嚴重程度，是基于6個易于獲取的臨床變量如血小板計數(shù)、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)比率，并可使用已發(fā)布的公式計算變量的評分系統(tǒng)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第19頁,共65頁，星期六，2024年，5月影像學檢查可檢測脂肪的變化。腹部超聲是目前用于評估肝脂肪變性的最常用方法。計算機斷層掃描和磁共振成像(MRI)對脂肪變性的定量似乎是更加客觀和更敏感的技術(shù)，但MRI費用昂貴，尚不能被廣泛應用。瞬時彈性超聲或FiborScan可無創(chuàng)性地檢測肝臟硬度，對肝纖維化嚴重程度的評估已顯示出良好的前景?；谟跋駥W技術(shù)的無創(chuàng)性診斷成為目前NAFLD/NASH診斷研究的熱點，如磁共振波譜分析、二維磁共振成像等，但這些技術(shù)進入臨床廣泛應用仍有一定的距離。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第20頁,共65頁，星期六，2024年，5月影像學檢查-B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第21頁,共65頁，星期六，2024年，5月影像學檢查-B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。凡具備第1項加第2-4項之一者可確診為彌漫性脂肪肝；部分早期病變?yōu)榫衷钚?、不均質(zhì)脂肪肝改變。僅具備第1項者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累積病、血吸蟲病等相鑒別。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第22頁,共65頁，星期六，2024年，5月影像學檢查-CT診斷依據(jù)肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價值大于增強掃描肝/脾CT比值≤1.0者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第23頁,共65頁，星期六，2024年，5月影像學檢查-顯性肝硬化的診斷依據(jù)肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則；肝內(nèi)回聲/密度/信號不均勻，各肝葉比例失常；門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大；可能腹水和側(cè)支循環(huán)。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第24頁,共65頁，星期六，2024年，5月高危人群長期過量飲酒肥胖癥：成人57.5％～74%，兒童22.5％～52.8%體重變化：近期體重變化顯著（>5kg）糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％高脂血癥：20％～92％為高TG血癥慢性肝損傷：不明原因性轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高（～90％）或肝腫大接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑

多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，肝病進展加快非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第25頁,共65頁，星期六，2024年，5月影像學診斷-優(yōu)缺點方法：B超、CT平掃，必要時加做MRI、DSA、MRS等檢查

優(yōu)點：粗略判斷脂肪肝有無及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無肝內(nèi)占位性病變?nèi)秉c：存在假陽性和假陰性，不能準確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴重程度，不能提示脂肪肝的病因第26頁,共65頁，星期六，2024年，5月病理學診斷NAFL(或非NASH)是組織學上有脂肪肝但無肝細胞損傷(無氣球樣變)的證據(jù)。NASH存在肝脂肪變性、炎癥以及肝細胞損傷(氣球樣變)。NAFLD/NASH有3個重要的病理分類Matteoni分類Brunt分類NAFLD活動性評分(NAS)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第27頁,共65頁，星期六，2024年，5月病理學診斷-

Matteoni分類Matteoni分類將NAFLD根據(jù)組織學特點分為4組1型：單純性脂肪變性;2型：脂肪變性合并小葉炎癥;3型：脂肪變性合并肝細胞氣球樣變;4型：3型基礎(chǔ)上同時合并Mallory-Denk小體或纖維化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是進展性病程。基于此差異Matteoni分類將1、2型NAFLD的組織學形式定義為非NASH，3、4型為NASH。然而，此分類方法并不包括NASH嚴重程度或模式的評估。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第28頁,共65頁，星期六，2024年，5月病理學診斷-Brunt分類Brunt分類是1999年由Brunt等提出的一種NASH半定量分級和分期系統(tǒng)。該分類僅適用于NASH。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第29頁,共65頁，星期六，2024年，5月病理學診斷-

NAS評分NAS評分是2005年臨床研究網(wǎng)絡(luò)病理學委員會基于Brunt's分類制定并驗證的組織學評分系統(tǒng)，是一種半定量檢測方法，可判斷治療應答或疾病進展。NAS系統(tǒng)涵蓋了NAFLD疾病譜，并且同時適用于成人和兒童。NAS積分由肝細胞脂肪變(0～3分)、小葉內(nèi)炎癥(0～3分)和肝細胞氣球樣變(0～2分)的加權(quán)總和計算得出。NAS≥5分可診斷為NASHNAS<3分排除NASHNAS3～4分為NASH可能。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第30頁,共65頁，星期六，2024年，5月病理學診斷-Brunt分類肝纖維化分期(0～4)：1期為靜脈周區(qū)竇周纖維化(1a：輕度，1b：中度)，僅有門脈周圍纖維化為1c;2期為竇周纖維化合并門脈周圍纖維化;3期為橋接纖維化;4期為肝硬化。NASH的確診并不總與NAS評分有關(guān)。臨床病理學醫(yī)師應鼓勵不使用NAS評分作為NASH的診斷分類方法。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第31頁,共65頁，星期六，2024年，5月實驗室診斷協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶線粒體同功酶）、HBV、HCV感染標志有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴重程度血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù)有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴重程度根據(jù)有無肝功能損害和血清纖維化指標改變，初步反映NAFLD是單純性脂肪肝還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無TB↑、PT延長、A↓，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌？非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第32頁,共65頁，星期六，2024年，5月NAFLD的實驗室改變常見改變血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA（血清膽汁酸）、HA（血清透明質(zhì)酸）等輕至中度升高。TB一般正常。合并癥象50％血清鐵蛋白增高，6％～11％轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA陽性。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第33頁,共65頁，星期六，2024年，5月

實驗室改變營養(yǎng)過剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加營養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、TC等下降，并常伴有營養(yǎng)性貧血非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第34頁,共65頁，星期六，2024年，5月排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBV-DNA,HCV-RNA陽性Wilson?。ǜ味範詈俗冃裕貉邈~藍蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán)自身免疫性肝?。嚎购丝贵w、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽性非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第35頁,共65頁，星期六，2024年，5月病毒性肝炎與脂肪肝HBV、HCV、HDV感染在導致匯管區(qū)炎癥的同時，可引起肝細胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關(guān)系可能比病毒本身更為重要。各型病毒性肝炎病程中由于過分強調(diào)營養(yǎng)和休息，導致短期內(nèi)體重增長或肥胖，可導致“肝炎后”脂肪肝。FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759第36頁,共65頁，星期六，2024年，5月確診依賴肝活檢、組織學檢查根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷；參照肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥和纖維化的有無及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第37頁,共65頁，星期六，2024年，5月肝活檢及組織學診斷低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細胞脂肪變，但無其他明顯組織學改變，即無炎癥、壞死和纖維化。視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，>70%為重度。視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占5-30%者僅稱為肝細胞脂肪變。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第38頁,共65頁，星期六，2024年，5月NAFLD治療的宗旨防治其相關(guān)危險因素逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進展為肝硬化、經(jīng)末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關(guān)的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質(zhì)量非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第39頁,共65頁，星期六，2024年，5月治療策略

糾正潛在的危險因素避免加重肝臟負擔；針對肝病的藥物治療。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第40頁,共65頁，星期六，2024年，5月治療方案生活方式干預手術(shù)治療藥物治療。其中，改變生活方式、增加體育運動及與之相關(guān)的體重減輕仍是NAFLD/NASH的首選治療方法。。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第41頁,共65頁，星期六，2024年，5月生活方式干預和減重手術(shù)(1)推薦通過為期3～12個月的飲食控制和運動減肥，從而改善NAFLD/NASH患者的肝功能和組織結(jié)構(gòu)(證據(jù)水平A，強度1)。(2)應用低熱量飲食減肥可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性。為了改善NAFLD/NASH，推薦優(yōu)化能量攝入，限制營養(yǎng)素攝入中脂肪的比例(證據(jù)水平C，強度2)。(3)盡管尚未明確運動對肝組織學的影響，但運動治療仍被推薦，因為單純運動治療即可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性(證據(jù)水平B，強度2)。(4)對于嚴重肥胖的NAFLD/NASH患者，減肥手術(shù)對改善其肝脂肪變性和NASH相關(guān)性肝炎有效(證據(jù)水平B，強度N/A)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第42頁,共65頁，星期六，2024年，5月糾正潛在的危險因素控制體重、減少腰圍改善胰島素抵抗，降低血糖調(diào)整血脂降低血壓改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立維、已酮可可堿）？非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第43頁,共65頁，星期六，2024年，5月治療對策健康宣傳教育，改變生活方式1）推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入減少2092-4184kJ(500-1000千卡)2）改變飲食組分，低糖、低脂、減少含蔗糖飲料及飽和脂肪和反式脂肪酸的攝入，增加膳食纖維含量3）中等量有氧運動，每周4次以，累計鍛煉時間至少150min非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第44頁,共65頁，星期六，2024年，5月治療對策2、控制體質(zhì)量，減少腰圍

非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第45頁,共65頁，星期六，2024年，5月

飲食和運動的推薦方案飲食蛋白質(zhì)20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運動中度以上活動60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行,以期減少熱卡400kcl/d,促進減重

非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第46頁,共65頁，星期六，2024年，5月藥物治療(1)推薦胰島素抵抗的NASH患者應用吡格列酮(證據(jù)水平A，強度2)。(2)推薦NASH患者應用維生素E，可提高肝臟的生物學和組織學參數(shù)(證據(jù)水平A，強度2)。(3)二甲雙胍對肝臟的組織學無明顯效果，不推薦其作為NASH患者的特異性治療(證據(jù)水平B，強度2)。(4)不推薦應用常規(guī)劑量的熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH(證據(jù)水平B，強度2)。(5)推薦高膽固醇血癥的NAFLD/NASH患者應用HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)(證據(jù)水平B，強度2)及依折麥布(證據(jù)水平C，強度2)。(6)推薦伴高血壓的NASH患者應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(證據(jù)水平C，強度2)。(7)推薦NASH患者應用己酮可可堿(證據(jù)水平A，強度N/A)。(8)甜菜堿對肝功能無明顯療效，不推薦將其作為NASH患者的一種特異性治療(證據(jù)水平B，強度1)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第47頁,共65頁，星期六，2024年，5月藥物治療

治療代謝綜合征：1.改善胰島素抵抗：TZDs；二甲雙胍2.調(diào)脂藥：他汀類；減少膽固醇合成、改善轉(zhuǎn)氨酶；依折麥布抑制膽固醇吸收；貝特類

---注意調(diào)脂藥肝毒性保肝、抗炎、抗氧化：1.水飛薊素（益肝靈）、2.維生素E、3.熊去氧膽酸、?；撬?、多烯磷脂酰膽堿等分子靶向治療腸道微生態(tài)調(diào)整劑：治療小腸細菌過度生長非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第48頁,共65頁，星期六，2024年，5月胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一

T2DM、糖耐量異常、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第49頁,共65頁，星期六，2024年，5月胰島素增敏劑的獲益及風險獲益改善胰島素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四項TZDS和二項二甲雙胍小樣本研究有組織學改善美國和日本均有一項前瞻多中心RCT，分別觀察TZDS和二甲雙胍與維生素E及安慰劑對NAFLD的療效風險TZDS：肝損害：除肝酶↑外，羅格列酮可能誘致肝脂肪浸潤↑和線粒體功能不全周圍水腫、體重增加：發(fā)生率4%-6%而其他降糖藥為1-2%心血管事件：包括心梗，F(xiàn)DA不推薦用于心功能3-4級者腎毒性：阿斯利康研究的PPARα/PPAγ雙重激動劑(Tesaslitajar)，因腎毒性（血清Cr↑）而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有為期2年的嚙齒類致癌試驗，才能遞交審評二甲雙胍：胃腸道反應影響依從性以往報道0-7%出現(xiàn)血清乳酸水平增高非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第50頁,共65頁，星期六，2024年，5月減肥藥指征指征及反指征指征：BMI>30Kg/m2或者BMI>27Kg/m2伴肥胖相關(guān)并發(fā)癥。反指征：妊娠或哺乳期、不穩(wěn)定心臟病或嚴重的系統(tǒng)性疾病、未控制的高血壓（收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg）、有神經(jīng)性厭食史或活動性精神病患者。對年齡小于18歲或大于65歲者需慎用。兩類藥---現(xiàn)在基本被淘汰脂酶抑制劑:奧利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動度和纖維化中樞抑制劑:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲脂肪肝的程度利莫納班（Remonibant）：內(nèi)生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，減輕體重，改善肝臟和細胞能量代謝，目前正在進行II-III期臨床試驗非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第51頁,共65頁，星期六，2024年，5月調(diào)脂藥指征調(diào)脂藥指征原發(fā)疾病/基礎(chǔ)治療3-6個月后仍呈混合性高脂血癥者高脂血癥伴二個CVD危險因素藥物選擇他汀類：調(diào)脂、抗炎、抗氧應激、改善內(nèi)皮功能、抗纖維增生貝特類：TG↓、HDL-C↑、PPARα激動劑普洛布考：TC/LDL-C↓、胰島素增敏及抗氧化劑作用左卡尼?。篢G/LDL-C↓、抗氧化及線粒體保護劑ω-3PUFA：TG↓、PPARα配體，改善IR、氧應激、炎癥及微循環(huán)非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第52頁,共65頁，星期六，2024年，5月調(diào)脂藥的獲益及風險獲益調(diào)脂藥尤為他汀類的多效性，可使部分NAFLD病變及生化改善，已有的5篇組織學報告肝脂變及炎癥↓，但對纖維化影響不明確能有效控制LDL-C及混合性高脂血癥延緩動脈硬化進程心血管事件↓22%，腦卒中↓16%，總死亡率↓22%

風險肝損害孤立性ALT↑線粒體功能不全肝脂肪儲積加重：肝細胞SREBP表達↑、LDL-C受體↑肌病肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥膽石癥：貝特類停藥后高脂血癥反跳普羅布考可引起心律不齊

Leuis2007Ekstedt2007Argo2008第53頁,共65頁，星期六，2024年，5月其他治療方法(1)推薦肝衰竭的晚期NASH患者進行肝移植，因為肝移植后患者的總生存期與其他肝病所致的肝衰竭患者肝移植后的總生存期大致相似(證據(jù)水平B，強度2)。(2)不推薦應用降鐵療法治療NAFLD/NASH(證據(jù)水平C，強度2)。2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）2015-06-12第54頁,共65頁，星期六，2024年，5月避免加重肝臟損傷在治療IR及其相關(guān)疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第55頁,共65頁，星期六，2024年，5月避免加重肝臟損傷在治療IR及其相關(guān)疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。非酒精性脂肪性肝病診療指南中華肝臟病雜志2010,18：163第56頁,共65頁，星期六，2024年，5月針對肝病的藥物治療

盡管目前尚無足夠證據(jù)表明保肝藥物能夠減少肝內(nèi)脂肪含量，但其有可能通過修復生物膜、拮抗氧應激/脂質(zhì)過氧化，抗炎、