紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)在晚期胃癌中的應(yīng)用

白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用CurrentstatusofNab-paclitaxelin2019

ASCO源于紫杉

超越紫杉010203目錄CONTENT胃癌流行病學(xué)白蛋白紫杉醇的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用01胃癌流行病學(xué)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)FreddieBray,JacquesFerlay,IsabelleSoerjomataram,etcal.GlobalCancerStatistics2018:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN

2018;0:5–31亞洲東部地區(qū)胃癌發(fā)病率居世界首位胃癌在各癌癥中新發(fā)病占比排名第五胃癌在各癌癥中死亡占比排名第三中國(guó)胃癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)YangL,ZhengR,WangN，etal.IncidenceandmortalityofstomachcancerinChina,2014.ChinJCancerRes.

2018Jun;30(3):291-298.?

2014

年，全國(guó)胃癌新發(fā)病例數(shù)

410,400例，死亡病例數(shù)

293,800

例；?

2014年胃癌發(fā)病率為

30.00/10

萬(wàn)，死亡率為21.48/10

萬(wàn)；農(nóng)村發(fā)病率和死亡率略高于城市；不論是在城市還是農(nóng)村，胃癌發(fā)病率和死亡率男性均遠(yuǎn)高于女性；中國(guó)胃癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)從年齡和地域分布顯示，農(nóng)村男性發(fā)病率和死亡率最高，發(fā)病高峰和死亡高峰年齡均在70-80歲之間。Freddie

Bray,

Jacques

Ferlay,

Isabelle

Soerjomataram,

et

cal.

Global

Cancer

Statistics

2018:GLOBOCAN

Estimates

of

Incidence

andMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACANCERJCLIN

2018;0:5–3102白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)紫杉類(lèi)藥物研發(fā)歷程紫杉醇發(fā)現(xiàn)紫杉醇開(kāi)始研究紫杉醇獲得FDA批準(zhǔn)多西紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇上市1967年1983年201820051996年1992年恒瑞艾越上市史清文.天然藥物化學(xué)史話：紫杉醇[J].中草藥.2011.42(10):1878-1884KingstoneDGI,etal.Thetaxane.diterpenoids[J].ProgChenOrgNat

Prod,1993,61:1-206降低療效增加毒性使8用4%不便紫杉醇及多西紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水,

需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），從而會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)紫杉類(lèi)藥物存在局限性超敏反應(yīng)增加骨髓抑制增加神經(jīng)毒性助溶劑包裹紫杉醇降低生物利用度助溶劑影響合并藥物療效（如蒽環(huán)類(lèi)）需要激素、抗過(guò)敏預(yù)處理需要長(zhǎng)時(shí)間輸注需要特殊輸液裝置平均130

nm進(jìn)入血液循環(huán)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞白蛋白紫杉醇SPARC腫瘤間質(zhì)gp60

受體白蛋白-紫杉醇復(fù)合物與SPARC的結(jié)合在腫瘤中累積SPARC腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞膜穴樣凹陷和囊泡與gp60受體結(jié)合跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形成囊泡穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞與SPARC結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡白蛋白結(jié)合型紫杉醇的獨(dú)特作用機(jī)制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，靶向腫瘤白蛋白結(jié)合型紫杉醇移植瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇和溶劑型紫杉醇白蛋白紫杉醇組腫瘤組織中紫杉醇藥物暴露劑量比泰素組高33%白蛋白結(jié)合型紫杉醇溶劑型紫杉醇(nCi/g)紫杉醇時(shí)間（h）Desaietal.ClinCancer

Res.2006;12:1317-1324.腫瘤中白蛋白紫杉醇的曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的1.33倍

(P

<

0.0001)靶向聚集于腫瘤組織

提高療效減少毒性使8用4%方便將紫杉醇與白蛋白結(jié)合，解決了溶解性問(wèn)題,

不再需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），從而正常組織濃度低4度骨髓抑制更少神經(jīng)病變恢復(fù)快可提高劑量腫瘤組織濃度高不用激素、抗過(guò)敏預(yù)處理輸注時(shí)間僅需30分鐘不需要特殊輸液裝置白蛋白結(jié)合型紫杉醇的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)03白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期胃癌中的應(yīng)用SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.主要終點(diǎn):

客觀緩解率（ORR）次要終點(diǎn):

疾病控制率(DCR)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),

總生存期(OS),

安全性年齡20-74歲ECOG

PS：0-2分組織學(xué):

胃腺癌經(jīng)過(guò)一次含氟尿嘧啶的治療并復(fù)發(fā)或進(jìn)展N=56白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mg/m2,d1,

Q3W靜脈滴注30分鐘,

無(wú)需進(jìn)行預(yù)處理PD或不可耐受的毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌白蛋白紫杉醇用于胃癌治療的Ⅱ期研究研究目的：評(píng)估白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌的療效及安全性1患者特征：從2008年4月至2010年7月，共在日本10個(gè)中心入組患者56例年

4

月至

2010

年

7

月，共入組患者

56

例；55

例患者構(gòu)的性全分析集N(%)別男性/女性43/1376.8/23.2年齡中位/范圍63.5/34-74ECOG

PS0/133/2358.9/41.1原發(fā)灶有/無(wú)35/2162.5/37.5治療失敗類(lèi)型一線/輔助40/1671.4/28.6轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1/2/≥319/22/1533.9/39.3/26.8轉(zhuǎn)移的器官肝3053.6肺814.3淋巴結(jié)3766.1其他2341.1輔助化療S-1/其他14/325.0/5.4一線化療S-1基礎(chǔ)上/順鉑基礎(chǔ)上/其他34/5/260.7/8.9/3.6從

2008成本研究SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌提高晚期胃癌患者的客觀緩解率(ORR)變量N%完全緩解CR11.9部分緩解PR1425.9疾病穩(wěn)定SD1731.9疾病進(jìn)展PD2138.9未評(píng)價(jià)11.9總緩解率

ORR,%(95%

CI）27.8(16.5-41.6)疾病控制率DCR,%(95%

CI)59.3(45.0-72.4)SasakiY,

Nishina

T,

YasuiH,et

al.

Phase

II

trial

of

nanoparticle

albumin-bound

paclitaxel

as

second-line

chemotherapy

for

unresectable

orrecurrent

gastric

cancer.

CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌延長(zhǎng)晚期胃癌患者的PFS和OS變量時(shí)間95%CI中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS，月2.92.4-3.6中位總生存期，月9.26.9-11.4SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.不良反應(yīng)耐受性良好白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療不可切除或復(fù)發(fā)性胃癌3-4級(jí)不良反應(yīng)：49.1%患者發(fā)生3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1例患者發(fā)生4級(jí)貧血和9例患者發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少；23.6%患者發(fā)生3級(jí)外周神經(jīng)病變SasakiY,NishinaT,YasuiH,etal.PhaseIItrialofnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelassecond-linechemotherapyforunresectableorrecurrentgastriccancer.CancerSci.2014

Jul;105(7):812-7.白蛋白紫杉醇二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌在日本獲批白蛋白結(jié)合型紫杉醇

vs

溶劑型紫杉醇晚期胃癌（n=741）R=1:1:1ABSOLUTE:二線治療晚期胃癌的開(kāi)放、隨機(jī)、非劣效、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究目的：比較白蛋白結(jié)合型紫杉醇和溶劑型紫杉醇二線治療晚期胃癌的療效和安全性白蛋白紫杉醇3周：白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mg/m2，Q3WN=247白蛋白紫杉醇每周：白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2，D1,8,15,Q28dN=246溶劑型紫杉醇每周：溶劑型紫杉醇80mg/m2，D1,8,15,Q28dN=248主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為PFS，TTF,ORR,DCR,SD等ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-287白蛋白結(jié)合型紫杉醇

vs

溶劑型紫杉醇ABSOLUTE：三組患者基線水平均一性良好ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-287白蛋白結(jié)合型紫杉醇

vs

溶劑型紫杉醇ABSOLUTE：三組ORR分別為25%，33%和24%；DCR分別為66%，73%和70%，三組數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但白蛋白紫杉醇單周組趨勢(shì)稍好ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):anopen-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2017

Apr;2(4):277-287白蛋白結(jié)合型紫杉醇

vs

溶劑型紫杉醇白蛋白紫杉醇每周給藥組OS非劣效于溶劑型紫杉醇每周給藥組分組中位OS,月95%CI白蛋白紫杉醇3周10.38.7-11.4白蛋白紫杉醇每周11.19.9-13.0溶劑型紫杉醇每周10.99.4-11.8分組(OS)HR95%CIP白蛋白紫杉醇每周

vs

溶劑型紫杉醇每周0.970.76-1.230.0085白蛋白紫杉醇三周

vs

溶劑型紫杉醇每周1.060.87-1.310.062ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-287白蛋白結(jié)合型紫杉醇

vs

溶劑型紫杉醇不良反應(yīng)ShitaraK,TakashimaA,FujitaniK,etal.Nab-paclitaxelversussolvent-basedpaclitaxelinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer(ABSOLUTE):an

open-label,randomised,non-inferiority,phase3trial.LancetGastroenterol

Hepatol.2017Apr;2(4):277-2873級(jí)以上不良反應(yīng)白蛋白紫杉醇3周白蛋白紫杉醇每周溶劑型紫杉醇每周中性粒細(xì)胞減少65%(158/244)41%(99/241)29%(71/243)外周感覺(jué)神經(jīng)病變20%2%2%粒細(xì)胞減少性發(fā)熱12%3%1%藥物過(guò)敏反應(yīng)1%1%5%三組紫杉醇方案3級(jí)以上不良反應(yīng)均可耐受白蛋白結(jié)合型紫杉醇

vs

溶劑型紫杉醇研究目的：研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療晚期胃癌有效性的預(yù)測(cè)因素ABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開(kāi)放、隨機(jī)、非劣效、Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為PFS，TTF,ORR,DCR,SD等晚期胃癌（n=483）R=1:1白蛋白紫杉醇每周（w-nab-PTX）：白蛋白結(jié)合型紫杉醇

100mg/m2，D1,8,15,

Q28dN=240溶劑型紫杉醇每周(w-sb-PTX)：溶劑型紫杉醇80mg/m2，D1,8,15,

Q28dN=243腹膜轉(zhuǎn)移（PM）組無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移（no

PM）組PM

組noPM

組TakashimaA,ShitaraK,FujitaniK,

etal.Peritonealmetastasisasapredictivefactorfornab-paclitaxelinpatientswithpretreatedadvancedgastriccancer:anexploratoryanalysisofthephaseIIIABSOLUTEtrial.GastricCancer.

2018May31ABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開(kāi)放、隨機(jī)、非劣效、Ⅲ期臨床試驗(yàn)白蛋白紫杉醇顯著提高腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的ORR和PFS在腹膜轉(zhuǎn)移（PM）組，白蛋白紫杉醇單周方案獲得更高的ORR率40%，溶劑型紫杉醇ORR為16.4%（P=0.0172）在PM組，中位PFS在白蛋白紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組分別為5.7月和3.7月（HR0.62;95%CI:0.46-0.85;P=0.0024）TakashimaA,ShitaraK,FujitaniK,

etal.Peritonealmetastasisasapredictivefactorfornab-paclitaxelinpatientswithpretreatedadvancedgastriccancer:anexploratoryanalysisofthephaseIIIABSOLUTEtrial.GastricCancer.

2018May31白蛋白紫杉醇顯著延長(zhǎng)腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的0SABSOLUTE亞組分析:二線治療晚期胃癌的開(kāi)放、隨機(jī)、非劣效、Ⅲ期臨床試驗(yàn)TakashimaA,ShitaraK,FujitaniK,etal.Peritonealmetastasisasapredictivefactorfornab-paclitaxelinpatientswithpretreatedadvancedgastriccancer:anexploratoryanalysisofthephaseIIIABSOLUTEtrial.GastricCancer.

2018May31a:

矯正預(yù)后因素分 組HR95%CIPPM組(w-nab-PTX)vs

(w-sb-PTX)0.630.45-0.880.0060分 組HRa95%CIaPPM組(w-nab-PTX)vs

(w-sb-PTX)0590.42-0.830.0023在腹膜轉(zhuǎn)移組，白蛋白紫杉醇組的中位總生存為9.9月，優(yōu)于溶劑型紫杉醇組的8.7月（HR0.63;95%CI0.45-0.88;P=0.0060）白蛋白結(jié)合型紫杉醇+雷莫蘆單抗治療BandoH,ShimodairaH,FujitaniK,etal.AphaseIIstudyofnab-paclitaxelincombinationwithramucirumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer.EurJCancer.2018

Mar;91:86-91..晚期胃癌患者（n=45）43例接受了治療，1例因缺失測(cè)量病變從FAS集排除日本12家中心中開(kāi)展白蛋白結(jié)合型紫杉醇:100mg/m2,d1,8,15,

Q28d雷莫蘆單抗:

8

mg/kg

d1,15,Q28d用于晚期胃癌二線治療的II期研究研究目的：評(píng)估白蛋白結(jié)合型紫杉醇+雷莫蘆單抗治療經(jīng)治晚期胃癌的療效和安全性42例患者中，7例患者繼續(xù)治療的隨訪時(shí)間是8.6個(gè)月，34例患者因疾病進(jìn)展終止治療，1例患者發(fā)生AE。治療中位周期數(shù)為6，中位治療持續(xù)時(shí)間為5.6個(gè)月。主要終點(diǎn)為IRC評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)為PFS、OS、DCR、QOL。客觀緩解率54.8%,

疾病控制率92.9%，IRC評(píng)估的PFS為7.6個(gè)月（95%CI:5.4-8.1）Bando

H,

ShimodairaH,

Fujitani

K,

et

al.

A

phase

II

study

of

nab-paclitaxel

in

combinationwith

ramucirumab

in

patients

with

previously

treated

advanced

gastric

cancer.

Eur

J

Cancer.

2018

Mar;91:86-91..改善晚期胃癌患者的疾病控制率，延長(zhǎng)無(wú)病生存白蛋白紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療晚期胃癌II期研究IndependentReviewCommittee

N=42Investigator

N=42CR2（4.8%）1(2.4%)PR21(50.0%)22(52.4)SD26(38.1)16(38.1%PD3(7.1%)3(7.1%)NE00ORR2354.8%;90%CI(41.0-68.0）2354.8%;90%CI(41.0-68.0)DCR3992.9%;95%CI(80.5-98.5)3992.9%;95%CI(80.5-98.5)第5版日本胃癌治療指南推薦：白蛋白紫杉醇用于晚期胃癌二線治療胡祥.第5版日本《胃癌治療指南》拔萃.[J]中國(guó)實(shí)用外科雜志.2018.38(4):396-406日本胃癌學(xué)會(huì)。胃癌治療指南[M].5版.東京：金原出版株式會(huì)社，2018.國(guó)內(nèi)：白蛋白紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌II期研究徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的II

期臨床試驗(yàn)，從2012

年至

2015年間共招募

73例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，45

例男性，28

例女性，中位年齡

53

歲，ECOG

評(píng)分

0-2。首要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）、總生存（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。治療方案S-1：1-14

天每天兩次口服

，劑量根據(jù)

BSA分為

40

mg

(BSA

<

1.25

m2)、50

mg

(1.25≤BSA<1.50m2)and60mg(BSA≥

1.50m2)；白蛋白紫杉醇

Nab-PTX：第1

和

8

天使用

，劑量為

120mg/m2，靜脈輸注

30

分鐘；21天為一個(gè)化療周期近期療效評(píng)價(jià)N%完全緩解CR45.5部分緩解PR3953.4疾病穩(wěn)定SD2128.8疾病進(jìn)展PD45.5未評(píng)價(jià)56.8總緩解率

ORR,%(95%

CI）58.9(47.3-

70.5)疾病控制率DCR,%(95%

CI)87.7(79.9-

95.4)HeMM,etal.PhaseIIclinicaltrialofS-1plusnanoparticlealbumin-boundpaclitaxelinuntreatedpatientswithmetastaticgastriccancer.CancerSci.

2018Nov;109(11):3575-3582.客觀緩解率58.9%,疾病控制率87.7%白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者的PFS和OS研究初期預(yù)設(shè)的PFS為8個(gè)月（相對(duì)于DCF方案5.7個(gè)月），實(shí)際中位PFS達(dá)到9.63個(gè)月，OS14.6個(gè)月。HeMM,etal.PhaseIIclinicaltrialofS-1plusnanoparticl