2024年科倫博泰生物研究報告：首款Trop2 ADC獲批在即-攜手默沙東打造新一代ADC龍頭

2024年科倫博泰生物研究報告：首款Trop2ADC獲批在即_攜手默沙東打造新一代ADC龍頭1.扎實創(chuàng)新藥物研發(fā)，攜手默沙東拓展ADC版圖深耕ADC領(lǐng)域產(chǎn)品創(chuàng)新，攜手國際藥企拓展海外市場。公司是全球ADC先鋒企業(yè)，在ADC開發(fā)方面積累了超過十年的經(jīng)驗，是中國首批也是全球為數(shù)不多的建立全面一體化ADC平臺OptiDC的生物制藥公司之一。自2016年注冊成立以來，一直致力于腫瘤學、免疫學及其他治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物的研發(fā)、制造及商業(yè)化。目前公司已建立涵蓋全部主要藥物開發(fā)功能的一體化能力，戰(zhàn)略性地快速推進33款差異化且具有臨床價值的資產(chǎn)管線。2022年公司與國際知名藥企默沙東達成總交易額超過118億美元合作，刷新近年創(chuàng)新制藥領(lǐng)域交易榜單。截至2024年4月，公司已有14款創(chuàng)新產(chǎn)品處于臨床階段。大分子方面，公司重點布局開發(fā)的兩款抗體偶聯(lián)藥物—SKB264（Trop2ADC）、A166(HER2ADC)，差異化PD-L1單抗A167、國內(nèi)首款EGFR單抗生物類似藥A140均已處于NDA申請階段；小分子方面，公司以先進技術(shù)為驅(qū)動，融合經(jīng)典藥物化學設(shè)計、計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）和虛擬篩選優(yōu)勢，積極開發(fā)包括A400（選擇性RET抑制劑）、A223（JAK1/2抑制劑）、A296（STING激動劑）和A277（KOR激動劑）等多項臨床前管線。公司亦在搭建一個多樣化臨床前資產(chǎn)組合，其中多款ADC和ADC衍生資產(chǎn)計劃于2024年遞交IND申請，進一步擴充其針對存在醫(yī)療需求的不斷擴大的管線。1.1.管理團隊經(jīng)驗豐富，助力臨床管線穩(wěn)定快速推進第一代醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)始人，堅定發(fā)展創(chuàng)新之路。公司董事長劉革新先生為科倫藥業(yè)創(chuàng)始人。作為承載科倫集團創(chuàng)新使命的核心企業(yè)，2023年7月劉革新先生帶領(lǐng)科倫博泰登陸國際資本市場，標志著科倫“創(chuàng)新驅(qū)動”發(fā)展戰(zhàn)略取得了重大的階段性勝利。公司管理團隊成員平均擁有20年行業(yè)經(jīng)驗，多年國際藥企經(jīng)驗賦能扎實創(chuàng)新推進。根據(jù)招股說明書，總經(jīng)理葛均友博士于2007年加入科倫藥業(yè)，主要負責領(lǐng)導科倫集團的質(zhì)量管理，此前曾任職上海勃林格殷格翰、浙江海正藥業(yè)。2021年2月正式加入科倫博泰擔任首席運營官。公司首席科學官譚向陽博士曾先后在多個MNC藥企擔任重要職位（美國惠氏、輝瑞、渤健等），首席醫(yī)學官金小平博士曾在全球ADC行業(yè)龍頭第一三共藥企擔任重要職務，副總經(jīng)理兼首席戰(zhàn)略官馮毅先生曾擔任國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心主任助理，首席營銷官郭永先生擁有超22年在多家跨國制藥公司擔任領(lǐng)導及業(yè)務管理工作的豐富經(jīng)驗。核心管理團隊行業(yè)經(jīng)驗豐富，助力核心產(chǎn)品快速穩(wěn)定推進。榮獲亞洲及中國香港地區(qū)最佳IPO，受多家優(yōu)質(zhì)資本支撐。2023年7月11日科倫博泰生物正式登陸港交所主板，憑借優(yōu)秀表現(xiàn)榮獲“2023年度亞洲及中國香港地區(qū)最佳IPO”大獎。根據(jù)公司招股說明書，公司曾先后獲得高瓴、IDG資本、默沙東、禮來、國投招商、夏爾巴、上銀等知名機構(gòu)投資，默沙東方面亦以6.95%的持股比例積極參與，位列第二大股東。公司首席財務官周澤劍先生具有豐富資本市場運作經(jīng)驗，曾先后任職高盛高華證券、上交所、摩根大通等知名企業(yè)，為公司可持續(xù)發(fā)展奠定堅實資產(chǎn)基礎(chǔ)。1.2.背靠科倫藥業(yè)堅實后盾，默沙東第二持股公司股權(quán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。根據(jù)招股說明書，公司控股股東科倫藥業(yè)持股55.13%，默沙東持股6.23%。公司還包含其他全球及國內(nèi)頂尖醫(yī)療投資人如IDG資本、CMGSDIC資本、禮來亞洲基金、高瓴等。1.3.財務情況：授權(quán)MNC充實現(xiàn)金流公司目前主要收入來自對外許可和合作協(xié)議、向科倫集團及其他第三方提供研發(fā)服務的收入，尚未實現(xiàn)盈利。根據(jù)公告，公司2021年、2022年、2023年的收入分別為0.3億元、8.0億元、15.4億元。根據(jù)公司公告，2023年3月公司已收到默沙東1.75億美元（約12.06億元人民幣）不可退還的預付款項，10月收到部分里程碑付款，共計3000萬美元（約2.17億元人民幣）。另外，截至2024年2月默沙東啟動三項關(guān)鍵III期臨床，相關(guān)實驗觸發(fā)相關(guān)里程碑付款，總金額7500萬美元，公司已收到默沙東部分付款，預計在不久的將來收到余下款項，相關(guān)款項將繼續(xù)補充公司現(xiàn)金池，截至2023年年報期末，公司擁有賬上現(xiàn)金25億元。此外近年公司研發(fā)費用持續(xù)增加，2021年、2022年、2023年分別為7.5億、8.5億、10.3億元，公司財務整體情況良好，護航后續(xù)臨床管線正常推進。1.4.核心技術(shù)孕育多款ADC產(chǎn)品，高額海外授權(quán)驗證研發(fā)實力公司在ADC開發(fā)方面積累了超過十年的經(jīng)驗。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，公司是中國首批及全球少數(shù)建立內(nèi)部開發(fā)ADC平臺的生物制藥公司之一，該平臺支持公司在ADC的整個生命周期內(nèi)進行系統(tǒng)開發(fā)。該ADC平臺OptiDC由三個能力支柱支持：對生物靶點和疾病的深入了解、經(jīng)過測試和驗證的ADC設(shè)計與開發(fā)專業(yè)知識以及ADC核心元件庫。經(jīng)過十余年的發(fā)展，公司已開發(fā)出一套ADC核心元件庫，使公司能夠設(shè)計出針對不同生物靶點進行優(yōu)化的定制ADC，以解決各種適應癥中的醫(yī)療需求。截至2023年12月31日，公司ADC平臺已通過臨床前研究及臨床試驗對超過2000名患者進行測試及驗證。長期積極尋求合作共贏，ADC資產(chǎn)授權(quán)里程碑持續(xù)兌現(xiàn)。公司創(chuàng)立以來持續(xù)尋求臨床研發(fā)合作，曾先后與和鉑醫(yī)藥、Eliipses、西南醫(yī)大附屬醫(yī)院、普眾發(fā)現(xiàn)等優(yōu)秀企業(yè)達成合作。2022年全年，公司更是與知名跨國藥企默沙東成功達成三筆重大授權(quán)合作，將其創(chuàng)新管線中9款在研ADC候選藥物項目以全球獨占許可或獨占許可選擇權(quán)形式授予，3次ADC項目授權(quán)總金額近118億美元，榮登全球制藥行業(yè)授權(quán)交易合作2022年全球排名第一。除此之外，公司于2022年B輪融資引入默沙東作為投資人，成為公司第二大股東，進一步鞏固合作關(guān)系。截至2024年2月，公司已收到默沙東2.5億美元里程碑付款，充實公司現(xiàn)金儲備同時驗證公司核心產(chǎn)品市場潛力。目前公司正在積極開發(fā)RDC藥物，形成公司第二曲線。根據(jù)公司公告，2023年9月，科倫博泰宣布與西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就骨靶向放射性偶聯(lián)藥物TBM-001達成獨占許可協(xié)議。科倫博泰將獲得TBM-001項目的全球獨家權(quán)益，包括在全球范圍內(nèi)開展項目的研究、開發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化推廣以及全球的分許可權(quán)利。TBM-001在顯像診斷和治療晚期前列腺癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中展示了優(yōu)于現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移放射性藥物的有效性和安全性，顯著提升了患者的生存質(zhì)量。放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）是基于放射性核素-靶向配體分子偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)的一種新興的腫瘤精準診療藥物。盡管我國核醫(yī)學市場總體規(guī)模較小，隨著臨床需求的快速成長正在穩(wěn)步發(fā)展，根據(jù)國際原子能組織預測，到2035年中國核醫(yī)學產(chǎn)品市場規(guī)模可達16億美元。隨著核醫(yī)學產(chǎn)業(yè)鏈的完善與患者接受度的提高，伴隨相關(guān)政策及措施的落實，我國放射性藥物即將步入發(fā)展的快車道。RDC和ADC類似，具有很高的技術(shù)壁壘，科倫博泰作為ADC領(lǐng)先企業(yè)，一方面很早意識到RDC的臨床價值與空間，同時積極探索這種新的藥物形式，通過自主研發(fā)結(jié)合外部合作，快速搭建起RDC技術(shù)平臺，有望快速推進核素偶聯(lián)藥物市場。1.5.抗體偶聯(lián)藥物ADC：精準化療，劍指未來腫瘤領(lǐng)域市場抗體偶聯(lián)藥物發(fā)展高漲，看好精準治療優(yōu)勢。抗體偶聯(lián)藥物（antibodydrugconjugate）是一種新型的腫瘤治療方法，通過選擇性地將強效化療細胞毒素直接投遞到腫瘤細胞來發(fā)揮功能，此類新型靶向藥物的理論基礎(chǔ)區(qū)別于傳統(tǒng)上單純的靶向聯(lián)合化療，以單克隆抗體作為化療的載體，既能夠?qū)崿F(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效應，又能體現(xiàn)高效低毒的治療優(yōu)勢。第三代ADC具有旁觀者殺傷效應，能夠顯著擴大治療窗口：ADC藥物分子與靶細胞結(jié)合之后，被內(nèi)吞進細胞內(nèi)的ADC分子被降解后釋放不帶電且可透過膜的有毒代謝物并透膜到細胞外，或藥物直接在細胞外空間內(nèi)釋放時，均會殺傷周圍的其他細胞，這個現(xiàn)象稱為旁觀者殺傷效應。具有旁觀者殺傷效應的ADC一經(jīng)被吸收，無論細胞本身可能表達也可能不表達ADC目標抗原，該藥物都可以殺死周圍或旁觀者細胞，很大程度上提高了腫瘤治療效率。和傳統(tǒng)的治療方法相比，抗體偶聯(lián)藥物通過連接腫瘤特異性抗體和小分子藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)更加精準的靶向治療，在經(jīng)歷的三代技術(shù)迭代，現(xiàn)階段抗體偶聯(lián)藥物已經(jīng)能夠做到低毒性基礎(chǔ)上定向殺死腫瘤細胞，同時旁觀效應可以更大程度上保證腫瘤臨近細胞的清除，因此，抗體偶聯(lián)藥物正在成為腫瘤治療領(lǐng)域的一代新星。截至2024年4月全球共有15款ADC藥物獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，另外還有100多個ADC候選者處于臨床試驗的不同階段。縱觀ADC發(fā)展歷史，2000年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準ADC藥物Mylotarg?（gemtuzumabozogamicin）用于成人急性髓系白血病（AML），標志著ADC靶向治療癌癥時代的開始。隨著靶點和適應癥的不斷擴大，ADC正在引領(lǐng)癌癥靶向治療的新時代，未來有望替代傳統(tǒng)化療藥物。ADC領(lǐng)域交易頻繁，國產(chǎn)創(chuàng)新藥實力受驗證。根據(jù)NextPharma醫(yī)藥交易數(shù)據(jù)庫顯示，2023年TOP10交易中有6大交易與ADC相關(guān)。截至2023年12月31日，中國ADC領(lǐng)域2023年BD出海交易達22起，總交易金額達214.94億美元，首付款總額達16.80億美元，充分體現(xiàn)賽道火熱度。目前，國內(nèi)已有8款ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的恩美曲妥珠單抗，Seagen/武田的維布妥昔單抗，輝瑞的奧加伊妥珠單抗，榮昌生物的維迪西妥單抗，吉利德的戈沙妥珠單抗，GSK的瑪貝妥單抗，羅氏的維泊妥珠單抗以及第一三共/阿斯利康的德曲妥珠單抗。與此同時，國內(nèi)多家藥企已大量布局ADC藥物研發(fā)管線，爭奪該領(lǐng)域潛在的重磅藥物。藥品靶點分布來看，HER2仍舊是ADC研發(fā)最為熱門的靶點，Trop2、CLDN18.2等新興靶點具有巨大潛力。根據(jù)沙利文預測，ADC市場預計將按復合年增長率30.0%由2022年的約79億美元增長至2030年的約647億美元。在中國，ADC市場預計將按復合年增長率72.8%由2022年的約人民幣8億元增長至2030年的約人民幣662億元。2.SKB264：國產(chǎn)首款Trop2ADC，3L+TNBC獲批在即SKB264是由科倫博泰自主研發(fā)的一款靶向Trop2的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由靶向Trop2的人源化單克隆抗體、PH敏感l(wèi)inker連接新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑組合而成。截至目前，SKB264已有4項適應癥被中國國家藥監(jiān)局（NMPA）納入突破性治療品種，分別針對三陰性乳腺癌、EGFR突變非小細胞肺癌、HR陽性/HER2陰性乳腺癌以及一線晚期PD-L1陰性TNBC。其中，SKB264單藥用于2線及以上局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC(至少經(jīng)二線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC)患者的III期臨床研究已達到主要終點，有望成為首個獲批上市的國產(chǎn)Trop2ADC。2.1.靶向Trop2，泛腫瘤潛力巨大Trop2（人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2）是一種跨膜糖蛋白，具有腫瘤細胞過表達、組成型內(nèi)吞、送至溶酶體等特性，使其成為ADC藥物極具吸引力的靶點。與正常組織相比，Trop2高表達于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等，可促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。目前全球靶向Trop2ADC呈現(xiàn)“三足鼎立”局面。其中，2020年首個Trop2ADC戈沙妥珠單抗Trodelvy(sacituzumabgovitecan）被FDA加速批準批準用于治療晚期三陰性乳腺癌。隨后被批準用于后線治療尿路上皮癌患者。2022年6月7日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準云頂新耀戈沙妥珠單抗（拓達維?）用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，驗證Trop2ADC在TNBC患者中的可行性。第一三共的Dato-DXd開展了多項適應癥的探索，其中乳腺癌、非小細胞肺癌為其臨床探索重點。借助公司的獨特研發(fā)平臺技術(shù)，SKB264通過和抗體不可逆偶聯(lián)，載荷含甲基砜結(jié)構(gòu)，提高與連接子結(jié)合穩(wěn)定性，從而使得SKB264在小鼠體內(nèi)毒素釋放更緩慢，在血漿和體內(nèi)更穩(wěn)定，減少血液毒性，提高安全性。相比之下SKB264在腫瘤部位釋放毒素更多，精準發(fā)揮抗腫瘤作用。與同類競品相比，SKB264在分子結(jié)構(gòu)上進行了充分的差異化設(shè)計，采用中等毒性的新型TOPO1抑制劑。采用的碳酸鹽連接子可以在酸性腫瘤微環(huán)境中特異性釋放毒素，同時發(fā)揮旁觀者效應。該連接子通過半胱氨酸偶聯(lián)，DAR值高達7.4，在循環(huán)中穩(wěn)定性良好，有效提升了安全性，優(yōu)秀的分子設(shè)計使SKB264達到了更好的有效性與安全性的平衡。SKB264在國內(nèi)處于領(lǐng)先地位，國際化前景積極。基于SKB264突出的臨床表現(xiàn)，CDE已授予SKB264單藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC突破性療法認定。SKB264在乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌的臨床中不斷取得優(yōu)異數(shù)據(jù)，有望奠定最優(yōu)Trop2ADC的地位，并通過與默沙東合作，快速開拓更廣闊的國際市場。2.2.三陰性乳腺癌TNBC：“精準、分類而治”是晚期TNBC治療的必然趨勢三陰性乳腺癌（TNBC）約占全部乳腺癌10%-20%，具有發(fā)病年齡小、侵襲性高、預后差等特點。TNBC的遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)風險高于其他類型乳腺癌，30%-40%的TNBC可發(fā)生轉(zhuǎn)移，多數(shù)在診斷后1-2年內(nèi)復發(fā)，患者5年存活率僅30%，其治療機會及時間窗的局限性較強，臨床亟需更多化療以外的治療手段，以改善患者預后和生存。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，全球TNBC發(fā)病人數(shù)由2015年的29.4萬人增加至2019年的32.0萬人，年復合增長率為2.1%。中國TNBC發(fā)病人數(shù)在2015年到2019年以1.8%的年復合增長率由4.6萬人增加至4.9萬人。預計到2024年新發(fā)人數(shù)將達到5.3萬，其復合年增長率為1.5％。新發(fā)人數(shù)將以1.0%的復合年增長率持續(xù)增長，并于2030年達到5.6萬。根據(jù)沙利文統(tǒng)計，2015年TNBC的市場規(guī)模為32億元，并在2019年增長至46億元。目前中國有PARP抑制劑、PD-1/L1等靶向治療和免疫治療產(chǎn)品正處于臨床階段，預計隨著新型療法的不斷獲批，未來三陰性乳腺癌藥物市場在2024年達63億元，2030年達103億元，期間年復合增長率為8.7%。目前化療仍是晚期TNBC一線標準治療。TNBC對內(nèi)分泌治療和傳統(tǒng)HER2靶向治療不敏感，既往化療是其標準治療選擇。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2023》推薦僅需要使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的TNBC患者推薦選擇聯(lián)合化療，以耐受性和生活質(zhì)量作為優(yōu)先考慮因素的患者首選單藥化療，多數(shù)患者對初始化療有效，但緩解期短，易耐藥，晚期患者化療后的mOS期≤18個月，迫切需要新的治療改善生存。在新開發(fā)的多種靶向藥物中，以單克隆抗體和細胞毒性藥物為基礎(chǔ)的ADC，具有高特異性靶向能力和強效殺傷腫瘤細胞的作用，可大幅度降低傳統(tǒng)化療帶來的毒副反應。臨床應關(guān)注啟用ADC的合適時機，以及ADC治療獲益患者群體分層等問題，有利于優(yōu)化晚期TNBC精準治療策略。靶向Trop2的ADC藥物為晚期TNBC的治療帶來了新突破。ADC新藥的開發(fā)以及HER2低表達概念的提出為晚期TNBC提供了新的治療選擇，《NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2023.V4）》推薦SG用于晚期TNBC的二線治療，以及T-Dxd用于無BRCA1/2胚系突變的HER2低表達晚期TNBC的二線治療，為臨床優(yōu)化TNBC治療策略提供了依據(jù)。在中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌指南中，針對紫杉類治療失敗的晚期TNBC患者，Trop2-ADC獲得了Ⅱ級推薦（2A類證據(jù)）。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）晚期乳腺癌指南中，也將Trop2-ADC列為晚期TNBC二線治療首選ADC藥物。隨著臨床研究的進展，預期會有更多的新型藥物加入晚期TNBC精準治療隊伍。SKB264全球1/2期試驗所得出的初步臨床數(shù)據(jù)顯示，SKB264在多類經(jīng)過大量預治療的晚期實體瘤中顯示出令人鼓舞的ORR。此項數(shù)據(jù)突出表現(xiàn)在于，在重度預處理TNBC及HR+/HER2–BC患者中，ORR分別為43.6%及42.9%。SKB264還展示了潛在的良好安全性。與Trodelvy和Dato-DXd（DS1062）相比，SKB264后線治療TNBC取得更好的緩解率和生存獲益數(shù)據(jù)。雖然不是頭對頭數(shù)據(jù)，仍然可以看到SKB264對于三陰性乳腺癌治療的巨大潛力。安全性方面，SKB264胃腸道毒性低，沒有ILD方面的風險，嚴重副作用在臨床上高度可控，因為不良事件降低劑量的比例低，而且SKB264的給藥劑量也比Trodelvy和DS-1062更低，具有較好的用藥潛力。2023年第46屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）公司公布了SKB264用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者2期拓展研究最新臨床結(jié)果，此次公布的數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過多線程既往治療的mTNBC患者可以從SKB264治療中獲得持久的緩解和總生存期趨勢的延長，且安全性可控。在Trop2高表達的TNBC患者中觀察到更好的緩解趨勢。此次大會上公布的是一項2期拓展研究，共入組59例經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者接受SKB264單藥治療，中位隨訪時間22.8個月。59例患者中，89.8%(53名)患者既往接受過3種及以上治療方案，27.1%（16名）患者既往接受過免疫治療，約一半的患者有肺轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移約占1/3。數(shù)據(jù)顯示，在59例經(jīng)治的TNBC患者中，客觀緩解率（ORR）為42.4%，其中有3例患者完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）為76.3%，中位持續(xù)緩解時間（mDoR）為11.5個月，中位無進展生存期(mPFS)為5.7個月，中位總體生存期（mOS）長達16.8個月，12個月和24個月OS率分別為65%和39.5%，近40%的患者可生存超過2年。在Trop2高表達（H-score>200，n=32）的患者亞組中，ORR為53.1%，mDoR為11.1個月，mPFS為5.8個月，mOS尚未達到，而12個月及24個月OS率分別為65.3%及57.3%。安全性方面，治療相關(guān)的不良事件主要是血液學毒性，臨床易于管控。最常見的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）(≥10%)是中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、貧血和血小板計數(shù)降低。沒有觀察到間質(zhì)性肺病（ILD）和3級以上的腹瀉發(fā)生。沒有發(fā)生因TRAE導致的死亡。目前SKB264單藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）已獲得CDE授予的突破性療法認定（BTD），單藥用于2線及以上局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅲ期注冊臨床研究已達到主要研究終點，并被CDE納入優(yōu)先審評，已于2023年底申報上市，有望成為Trop2-ADC潛在BestInClass，為更多患者帶來福音。ADC聯(lián)用PD-1/L1一線治療有望開辟更大市場。根據(jù)在中國進行的一項2期試驗的初步結(jié)果，SKB264聯(lián)合A167在晚期TNBC患者中作為一線療法的ORR可觀，達到85.7%，DCR可達100%。目前SKB264單藥或聯(lián)合免疫治療（KL-A167，抗PD-L1單抗）一線用于HER2-BC患者的II期研究正在進行中，期待未來SKB264布局更多臨床研究，提供更多循證醫(yī)學證據(jù)來改善患者的生存獲益。2.3.非小細胞肺癌NSCLC：緊隨DS1062，默沙東開展一線聯(lián)用III期全球臨床肺癌在全球范圍內(nèi)是所有惡性腫瘤中死亡率最高的腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第2位。根據(jù)中華醫(yī)學期刊網(wǎng)，2020年肺癌新發(fā)患者約占全球腫瘤新發(fā)患者的11.7%，死亡患者約占全部腫瘤死亡患者的18%。其中非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）約占全部肺癌患者的80%~85%。晚期NSCLC患者預后仍然較差，5年總生存率不超過5%。新診斷的患者有多種治療選擇，包括鉑類治療、檢查點抑制劑和靶向治療。然而，一旦轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在鉑類化療和檢查點抑制劑治療期間或之后出現(xiàn)進展，治療選擇有限。對于驅(qū)動基因野生型的NSCLC患者，化療聯(lián)合免疫治療是目前的一線標準治療。然而，化療聯(lián)合免疫治療對于30%-40%的患者仍然無效，需要為這部分患者尋找更好的一線治療方案，而且免疫聯(lián)合化療有效的患者依然面臨耐藥的可能性，耐藥患者的治療選擇及療效十分有限。針對驅(qū)動基因突變的靶向藥物是伴AGA的晚期NSCLC患者的標準一線方案。以EGFR突變?yōu)槔?，以奧希替尼為代表的第三代EGFRTKI是EGFR突變型晚期乳腺癌患者一線以及經(jīng)一/二代EGFR-TKI治療后存在T790M突變患者的二線標準治療優(yōu)選。但最終患者仍會出現(xiàn)耐藥，對于EGFRTKI耐藥后的治療策略以化療及其聯(lián)合方案為主，但療效有限；而在免疫聯(lián)合化療方案中僅信迪利單抗+化療+貝伐珠單抗獲批適應癥，只觀察到PFS獲益。近幾年來，越來越多的新型藥物正在登上臨床舞臺，融合了靶向療法與化療優(yōu)勢的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）為NSCLC二線治療提供了一個新的探索方向。根據(jù)近期的研究進展，ADC已經(jīng)成為晚期NSCLC二線治療明星藥物，也有一些研究正在將ADC與靶向藥物或免疫檢查點抑制劑進行聯(lián)合推向NSCLC一線治療。2024年2月19日，第一三共/阿斯利康自主研發(fā)的Dato-DXd生物制品許可申請（BLA）獲FDA受理，用于既往接受過全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成年患者，驗證了Trop2ADC在該適應癥中的可行性。截至目前，SKB264已獲得EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）突破性療法認定（BTD）。2023年ASCO年會發(fā)布了SKB264單藥（5mg/kg,Q2W）用于經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。這項研究入組的43例患者中，EGFR突變型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例vs21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的2種及以上方案治療。在EGFR突變?nèi)巳褐?，所有患者均為EGFR-TKI耐藥，50%的患者至少接受過一種化療方案，59.1%的患者接受過第三代EGFR-TKI治療。所有EGFR野生型患者均為抗PD-1/L1治療失敗。數(shù)據(jù)截至2023年2月9日，中位隨訪時間為11.5個月。39例患者的療效可評估，客觀緩解率（ORR）為43.6%（17/39），疾病控制率（DCR）94.9%（37/39），中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為9.3個月，6個月DoR率為77%。中位總生存期（mOS）尚未達到，12個月OS率為70.6%。其中，EGFR突變患者的ORR為60%（12/20），DCR為100%（20/20），mDoR為9.3個月，中位無進展生存期（mPFS）為11.1個月，12個月OS率為80.7%。EGFR野生型患者的ORR為26.3%（5/19），DCR為89.5%（17/19），mDoR為9.6個月，12個月OS率為60.6%。安全性方面，SKB264的主要治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為血液學毒性，包括貧血、白細胞計數(shù)降低和中性粒細胞計數(shù)降低等，通過支持治療可以得到控制。大多數(shù)血液學相關(guān)不良事件在開始SKB264治療后兩個月內(nèi)出現(xiàn)，在經(jīng)過粒細胞集落刺激因子或促紅細胞生成素治療后恢復。在延遲給藥的患者中，約80%的患者最長延遲給藥時間不超過2周，且再次延遲給藥的發(fā)生率很低。在治療過程中沒有觀察到神經(jīng)毒性、眼毒性或藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺?。↖LD）/非感染性肺炎的發(fā)生。數(shù)據(jù)表明，對于經(jīng)多線標準治療失敗的晚期NSCLC人群，SKB264單藥治療EGFR突變型和EGFR野生型患者的療效都令人鼓舞，隨著研究中治療線數(shù)的前移，SKB264可以為患者帶來更多的治療獲益。目前，SKB264在聯(lián)合治療方面開展了多項探索研究。針對EGFR突變NSCLC人群，SKB264與三代EGFR-TKI奧希替尼一線聯(lián)合治療的Ⅱ期拓展研究已經(jīng)獲批開展，這項研究的開展對于東亞NSCLC患者具有重要意義，尤其是對于EGFR突變率非常高的中國患者人群。對于驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，科倫博泰和默沙東在全球針對多個瘤種開展了SKB264聯(lián)合帕博利珠單抗（抗PD-1單抗）的III期臨床試驗，其中2023年啟動的SKB264+Keytruda聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的三期臨床試驗，該三期臨床計劃入組614例PD-L1TPS≥50%的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，K藥+SKB264聯(lián)合治療，對照組為K藥單藥治療。此外，SKB264在國內(nèi)開展了與抗PD-L1單抗（科倫博泰A167）聯(lián)合，一線治療驅(qū)動基因陰性NSCLC的臨床研究，初步顯示了良好的療效。2.4.HR+/HER2-乳腺癌：破局治療困境，前景可期根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)最新數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)乳腺癌230萬例，約占女性惡性腫瘤的50%以上，首次超過肺癌，成為最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。中國女性乳腺癌年新發(fā)病例數(shù)(41.6萬人)，遠超過其他國家，位居世界首位。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌患者的首選治療，克服或逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥、為晚期HR+/HER2-患者帶來更多治療選擇，是臨床上亟待解決的課題。目前內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑已成為晚期一線的標準治療，CDK4/6i之后的治療策略仍懸而未決。CDK4/6i上市已5年，且大部分進入醫(yī)保。CDK4/6i＋ET是當前的一線治療標準，CDK4/6i失敗后的患者，主要治療選擇化療或其他基于生物標志物選擇的治療，如PRAPi、免疫治療、mTORi、PI3Ki等，但化療僅帶來幾個月的生存獲益，靶向或免疫治療的可用人群有限。然而，CDK4/6i在顯著延長患者PFS的同時，也會面臨逐漸進入到后期耐藥、病情進展的處境，治療會更加困難。Trop-2ADC帶來新的治療希望。籃子試驗IMMU-132-01顯示了同靶點ADCSG積極的抗腫瘤活性，至少接受過兩線治療HR+ABC患者的ORR為31.5%。3期TROPiCS-02研究中，入組患者為至少接受過1線內(nèi)分泌、紫杉醇、CDK4/6i；或至少2-4線化療的HR+ABC人群。結(jié)果顯示，戈沙妥珠單抗組患者OS顯著延長3.2個月（14.4vs11.2個月），PFS事件風險降低34%（5.5vs4.0個月），ORR幾乎翻倍（21%vs14%）。2023年ESMO大會上公司首次公布了SKB264在HR+/HER2-乳腺癌中的II期臨床研究：截至2023年4月12日，研究共入組41例患者，中位年齡50歲，其中61%的患者ECOGPS評分為1分。研究的中位隨訪時間為8.2個月。HR+/HER2-（包括HER2低表達和HER2零表達）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受SKB2645mg/kgQ2W治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。研究納入的患者既往經(jīng)內(nèi)分泌治療失敗且至少接受過一次化療。療效可評估的38例患者中，71%的患者為HER2低表達，47%的患者為原發(fā)內(nèi)分泌耐藥，79%的患者既往接受了≥2線針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療，所有患者都接受過紫杉類藥物治療，65.8%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療。研究結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%，6個月持續(xù)緩解（DoR）率為80%，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月。所有亞組均獲益，包括HER2低表達和零表達、原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥、既往使用和未使用過CDK4/6抑制劑的患者。主要不良反應以血液學毒性為主，最常見的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為中性粒細胞計數(shù)降低（36.6%）、白細胞計數(shù)降低（22%）、貧血（14.6%）和血小板計數(shù)降低（9.8%）。大多數(shù)血液學毒性在治療的前兩個月內(nèi)發(fā)生，并在接受粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或促紅細胞生成素（EPO）治療后得到恢復，無需輸血。17.1%（7/41）的患者因TRAE導致劑量降低，無TRAE導致的停藥或死亡。胃腸道TRAE發(fā)生率低，未觀察到與藥物相關(guān)的神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生。當前指南針對此類人群推薦的主要治療方案仍然是化療，但化療的ORR僅為15%左右，PFS只有4-5個月。此項II期研究結(jié)果提示SKB264的療效遠超化療，能為患者帶來更多獲益，尤其值得一提的是，所有亞組人群均可從SKB264治療中獲益，包括HER2低表達和零表達、原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥、既往使用和未使用過CDK4/6抑制劑的患者。期待隨著隨訪時間延長，本研究的生存數(shù)據(jù)能夠帶來更多驚喜。隨著SKB264（MK-2870）臨床試驗穩(wěn)步進入二線及以上HR+HER2-乳腺癌III期注冊臨床研究并成功完成首例患者給藥，預示著SKB264（MK-2870）將在不久的將來使更多HR+/HER2-乳腺癌患者從中獲益。2.5.GJ/GEJ胃癌：胃癌新突破，亮相AACR在2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）大會上，默沙東（MSD）與科倫博泰（Kelun-Biotech）以口頭報告形式公布其所聯(lián)合開發(fā)Trop2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）蘆康沙妥珠單抗（此前稱SKB264/MK-2870）用以治療晚期胃癌或胃食管交界部癌（GEJ）患者2期研究的初步療效積極結(jié)果。其KL264-01臨床研究結(jié)果顯示，在既往接受過治療的晚期胃或胃食管交界處癌患者中，SKB264單藥治療后的疾病控制率高達80.5%，且安全性可控，為晚期胃癌患者帶來了新的希望。此次關(guān)于SKB264的KL264-01（NCT04152499）2期臨床研究，共入組48例既往接受過治療且無法手術(shù)的晚期胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌患者，其中50%（24例）患者既往接受過一種治療（2L），而另50%（24例）的患者既往接受過≥2種治療（3L+），83.3%（40例）患者既往接受過抗PD-1/L1抑制劑治療。結(jié)果顯示，SKB264單藥治療后，經(jīng)過為期14.2個月的中位隨訪，在41例可評估療效的患者中，ORR達22.0%，其中9例為部分緩解（PR）。其中2L和3L+組的ORR分別為27.3%、15.8%，顯然與3L+組對比，2L組（既往接受過一種治療）的客觀緩解率更高。41例可評估療效的患者中，DCR達80.5%。生存期方面，在3L+組患者中，中位無進展生存期（mPFS）為3.7個月，中位總生存期（mOS）為7.6個月，12個月總生存期（OS）率為32.6%。2024年4月10日，默沙東和科倫博泰在Clinicaltrials注冊了SKB264/MK-2870三線及以上治療晚期、轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌的III期臨床。差異化開發(fā)進一步拓展適應人群。3.A166：有望成為國內(nèi)首個獲批乳腺癌適應癥HER2ADC據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，預計到2030年中國HER2ADC市場規(guī)模將增至84億元人民幣，自2022年以來的年復合增長率為38.2%。未來隨著如化藥、ADC、單抗等多類型HER2靶向藥的上市，賽道競爭會愈發(fā)激烈。2023年5月11日，公司自主研發(fā)A166（第三代HER2靶向ADC）的上市申請獲CDE受理，對標藥物為羅氏的Kadcyla（曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1偶聯(lián)），適應癥為既往經(jīng)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。A166是科倫博泰的一款HER2ADC，也是在DS-8201國內(nèi)獲批之后，首個向其發(fā)起直接挑戰(zhàn)的國產(chǎn)ADC。在設(shè)計上，A166有差異化特點，與DS-8201毒素不同，A166采取高有效載荷低毒性DAR設(shè)計，通過穩(wěn)定酶可裂解連接符將新型高細胞毒性微管蛋白抑制劑duostatin-5在低DAR的條件下與具有與赫賽?。ㄇ字閱慰梗┫嗤陌被嵝蛄械腍ER2單抗偶聯(lián)確保HER2靶點的有效識別和結(jié)合。A166擁有高細胞毒性有效載荷，即使在低DAR下也能發(fā)揮強效腫瘤細胞殺傷作用，再加上通過位點特異性偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)了一致DAR=2，這種設(shè)計有潛力通過提高ADC穩(wěn)定性和降低血液循環(huán)中過早釋放有效載荷，確保A166的安全性同時保持強大的抗腫瘤效力。盡管DS8201獲批用于HER2陽性乳腺癌成年患者的二線及以上治療，而A166擬適用于三線治療HER2+BC患者，在相同的治療線級下（三線及以上），A166同樣擁有挑戰(zhàn)德曲妥珠單抗的資格。德曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者的DESTINY-Breast01研究中，ORR約為61%，mPFS為16.4個月；相對應，A166則為73.9%和12.3個月（非頭對頭比較），A166具有差異化的競爭實力。4.多款創(chuàng)新ADC產(chǎn)品臨床加速推進中，構(gòu)建ADC護城河4.1.SKB315：靶向CLDN18.2，差異化設(shè)計探索GI領(lǐng)域SKB315是一款公司自主研發(fā)靶向Claudin18.2ADC。近年來，由于在胃癌、胰腺癌等大癌種中的高表達，Claudin18.2也成了瘤治療領(lǐng)域的新寵。目前單抗、雙抗、TCE、CAR-T、ADC等多種Claudin18.2靶向治療藥物正在全球范圍內(nèi)進行臨床試驗。2024年3月26日安斯泰來Claudin18.2抗體Zolbetuximab，商品名Vyloy，在日本獲批上市用于治療晚期胃癌，成為全球首款Claudin18.2抗體。Zolbetuximab是一款Claudin18.2單抗，獲批是基于兩項III期臨床試驗SPOTLIGHT及GLOW的結(jié)果。SKB315采用差異化有效載荷一連接子設(shè)計其中一種新型、中度細胞毒性拓撲異構(gòu)酶I(TOPO1）抑制劑以高DAR與靶向抗體偶聯(lián)。差異化的有效載荷一連接符設(shè)計對正常的Claudin18.2表達所在的胃部組織的潛在危害較小。在頭對頭的體外研究中，與zolbetuximab相比，SKB315在多個癌癥細胞系中表現(xiàn)出相當?shù)腃laudin18.2特異性、相當或更高的Claudin18.2親和力和更高的增殖抑制作用。2022年7月26日，科倫藥業(yè)與默沙東達成合作協(xié)議，將此臨床早期ADC新藥的全球權(quán)益授權(quán)給默沙東，后者支付3500萬美元預付款+9.01億美元里程碑金額。目前公司正在開展一項評估SKB315注射用在表達Claudin18.2的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效的1期臨床研究，期待后續(xù)在GI相關(guān)領(lǐng)域的突出表現(xiàn)。4.2.A140：有望成為國內(nèi)首個西妥昔單抗生物類似藥A140是一款公司自研西妥昔單抗生物類似藥，原研產(chǎn)品（商品名：愛必妥）由ImClone（現(xiàn)為禮來全資子公司）研制，德國默克（MerckKGaA）于1998年獲得了西妥昔單抗除美國和加拿大以外市場的獨家權(quán)益，目前，愛必妥已在國內(nèi)獲批5項適應癥，其中RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者和頭頸部鱗狀細胞癌患者使用該藥均可享受醫(yī)保報銷政策。根據(jù)中康數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品2022年在中國年銷售額已經(jīng)超過20億元，市場潛力巨大。截至目前，西妥昔單抗生物類似藥A140注射液（商品名：達泰萊）的上市申請已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）受理，擬定適應癥為：1）用于治療RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，包括與FOLFOX或FOLFIRI化療方案聯(lián)合用于一線治療，以及與伊立替康聯(lián)合用于經(jīng)含伊立替康治療失敗后的患者；2）用于治療頭頸部鱗狀細胞癌，包括與鉑類和氟尿嘧啶化療聯(lián)合用于一線治療復發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性疾病，以及與放療聯(lián)合用于治療局部晚期疾病。西妥昔單抗此次A140的上市注冊申請主要基于一系列研究數(shù)據(jù)，包括藥學比對研究、非臨床比對研究、臨床比對研究。其中，在中國健康受試者中開展的1期臨床試驗結(jié)果顯示，A140展現(xiàn)