硬皮病的診治

硬皮病診治進(jìn)展南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院王紅定義一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進(jìn)而硬化和萎縮為特征的結(jié)締組織病。除皮膚表現(xiàn)外，還出現(xiàn)心、肺、腎、胃腸道等內(nèi)臟器官損害。硬皮病（scleroderma）系統(tǒng)性硬化（systemicsclerosis,SSc）病因與發(fā)病機(jī)制

尚不清楚，歸納起來涉及以下幾個(gè)方面：（一)遺傳因素:根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認(rèn)為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。（二)感染因素不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。病因與發(fā)病機(jī)制（三)結(jié)締組織代謝異常患者顯示廣泛的結(jié)締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病情活動(dòng)期皮膚損害內(nèi)存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側(cè)鏈。對(duì)患者的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。（四)血管異?；颊叨嘤欣字Z現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管（動(dòng)脈)攣縮及內(nèi)膜增生，故有人認(rèn)為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認(rèn)為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因發(fā)病機(jī)制：SSc是一種血管疾病SSc患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也可發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多有小血管（動(dòng)脈）攣縮及內(nèi)膜增生病因與發(fā)病機(jī)制（五)免疫異常這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內(nèi)可測(cè)出多種自身抗體（如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等)；患者體內(nèi)B細(xì)胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強(qiáng)，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復(fù)合物測(cè)定陽性率高達(dá)50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥；部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認(rèn)為本病可能是在一定遺傳背景基礎(chǔ)上再加持久的慢性感染而導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。發(fā)病機(jī)制免疫系統(tǒng)-激活

血管內(nèi)皮細(xì)胞激活

血管損害,阻塞

成纖維細(xì)胞增殖,

進(jìn)行性膠原和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生

纖維化病理改變?cè)缙诓±砀淖優(yōu)槟z原纖維束腫脹，膠原纖維間和血管周圍有以淋巴細(xì)胞為主的浸潤，以后可見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，皮脂腺萎縮，汗腺減少；血管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。內(nèi)臟損害主要為間質(zhì)及血管壁膠原纖維增生及硬化。食管平滑肌萎縮，黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不等程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生。肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈血管病變常同時(shí)存在。流行病學(xué)發(fā)生率：6-19/百萬40歲左右好發(fā)男：女=1：7SSc分類(LeRoy,1988)彌漫皮膚硬化的SSc（dcSSC）（72.7%）局灶皮膚硬化的SSc（lcSSc）（16%）重疊綜合征UCTD無硬皮表現(xiàn)的SSc局限性硬皮病

1.斑狀損害初起為圓形、長圓形或不規(guī)則形、淡紅或紫紅色水腫性發(fā)硬片塊損害。數(shù)周或數(shù)月后漸擴(kuò)大，直徑可達(dá)1～10cm或更大，色轉(zhuǎn)淡呈淡黃或象牙色，周圍常繞淡紫或淡紅色暈。表面干燥平滑，呈蠟樣光澤，觸之有皮革樣硬度，有時(shí)伴毛細(xì)血管擴(kuò)張。局部不出汗，亦無毛發(fā)。損害可單個(gè)或多個(gè)。經(jīng)過緩慢，數(shù)年后硬度減輕，漸出現(xiàn)白色或淡褐色萎縮性疤痕。可發(fā)生于任何部位，但以軀干為多見。在局限型中此形最為常見，約占60%。局限性硬皮病

2.帶狀損害常沿肢體或肋間呈帶狀分布，但頭皮或面額部亦常發(fā)生，經(jīng)過與片狀損害相似，但皮損有明顯凹陷，有時(shí)皮損下的肌肉，甚至骨骼可有脫鈣、疏松、吸收變細(xì)。多見于兒童。

3.點(diǎn)滴狀損害多發(fā)生于頸、胸、肩、背等處，損害為綠豆至黃豆大集簇性或線狀排列的發(fā)硬小斑點(diǎn)。表面光滑發(fā)亮，呈珍珠母或象牙色，周圍有色素沉著，時(shí)間較久，可發(fā)生萎縮。此型比較少見。系統(tǒng)性硬皮病SSc最多見的早期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹。約70％的病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于SSc

的其他癥狀1～2年或與其他癥狀同時(shí)發(fā)生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納減退、體重下降等。SSc相關(guān)皮膚病變皮膚增厚：SSc的主要癥狀（98%）纖維化是SSc發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)皮膚改變分期腫脹期：皮膚緊張變厚，皮溫偏低，呈非凹陷性水腫硬化期：皮膚變硬，表面有蠟樣光澤，不能用手指捏起，可產(chǎn)生手指伸屈受限、面部表情固定、張口及閉眼困難、胸部緊束感等癥狀。患處皮膚色素沉著，可混雜有色素減退斑，毛發(fā)稀少萎縮期：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織及肌肉亦發(fā)生萎縮及硬化，緊貼于骨骼水腫期硬化期萎縮期末端指骨吸收指骨破壞面部改變SSc相關(guān)指端血管病變>90%患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象（RP）50%出現(xiàn)指端潰瘍RP指端潰瘍血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤血管中膜和內(nèi)膜增厚甲周血管異常消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)：舌的活動(dòng)可因系帶攣縮受限，齒因根尖吸收變疏松，食管受累相當(dāng)常見（45%～90%)，表現(xiàn)為吞咽困難，多伴有嘔吐、胸骨后或上腹部飽脹或灼痛感（因反流性食管炎所致)。胃腸道受累可有食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等。胃腸道受累（SSc-relatedgastrointestinaldisease）皮膚病變和RP之后最常見的臨床特征(90%)從口腔到肛門括約肌均可受累憩室心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)：約61%的患者有不同程度的心臟受累。心肌炎、心包炎或心內(nèi)膜炎均有發(fā)生。臨床表現(xiàn)為氣急、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴(yán)重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部損害導(dǎo)致肺源性心臟病引起右心衰竭)，甚至發(fā)生心源性猝死。心電圖有異常表現(xiàn)。SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率高生存率低早期診斷篩查-心臟超聲確診–右心導(dǎo)管早期治療獲益更多聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥治療直接導(dǎo)因于PAH的死亡

50%lcSSc患者7%dcSSc患者

LungdiseaseonlyNoneKohETetal.BrJRheumatol(1996);35:989-993PAH是SSc患者預(yù)后不良的因素呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)：肺部受累時(shí)可發(fā)生廣泛性肺間質(zhì)纖維化，肺活量減少，臨床表現(xiàn)為咳嗽和進(jìn)行性呼吸困難。肺功能示：限制性通氣功能障礙SSc患者30%相關(guān)死亡率dcSSc較lcSSc更多見嚴(yán)重ILD的危險(xiǎn)因素Scl-70抗體陽性男性病理類型以NSIP多見SSc-ILD肺纖維化毛玻璃樣改變HRCT要點(diǎn)比胸片更敏感，可發(fā)現(xiàn)早期病變84-91%SSc有異常改變網(wǎng)狀影提示纖維化改變毛玻璃樣改變提示纖維化或活化的細(xì)胞浸潤泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)：腎臟受累約占75%，可發(fā)生硬化性腎小球炎，出現(xiàn)慢性蛋白尿、高血壓及氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎功能衰竭。硬皮病腎危象（Sclerodermarenalcrisis）SRC見于5-10%的SSc患者主要表現(xiàn)為高血壓(>150/85mmHg)、急性腎功能不全（GFR下降>30%）肌酐升高（96%）、微血管病溶貧（60%）、血小板減少（50%）、高腎素血癥（高血壓原因）危險(xiǎn)因素：dcSSc（dcSSc12%vslcSSc2%）、快速進(jìn)展皮膚病變、激素使用（強(qiáng)的松>15mg/d）、RNA多聚酶抗體預(yù)后：40-66%SRC患者腎功能不能恢復(fù)正常，需要透析或腎移植，發(fā)病時(shí)血壓高、肌酐升高快的患者預(yù)后較好，腎功能易恢復(fù)神經(jīng)精神系統(tǒng)神經(jīng)精神系統(tǒng)：少數(shù)病例有多神經(jīng)炎（包括顱神經(jīng))、驚厥、癲癇樣發(fā)作、性格改變、腦血管硬化、腦出血，以及腦脊液中蛋白增高和腦電圖異常。特殊類型CREST綜合征：具有鈣質(zhì)沉積、雷諾現(xiàn)象、食管受累、肢端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張稱為CRST綜合征，認(rèn)為是系統(tǒng)性硬化癥的亞型，預(yù)后較好。CREST綜合征:鈣鹽沉著鈣鹽沉著雷諾現(xiàn)象毛細(xì)血管擴(kuò)張面部粘膜輔助檢查無論局限型或系統(tǒng)型，受累或未受累皮膚的感覺時(shí)值測(cè)定均較正常明顯延長（延長5～12倍)。系統(tǒng)型的血沉多數(shù)加快，部分病例血中可找到狼瘡細(xì)胞。熒光抗核抗體陽性率可達(dá)95%左右，應(yīng)用免疫擴(kuò)散技術(shù)測(cè)抗Scl-70抗體對(duì)彌漫型有較大特異性。皮膚毛細(xì)血管鏡檢查甲褶處，顯示多數(shù)毛細(xì)血管模糊，有滲出和水腫，血管袢數(shù)顯著減少，血管支明顯擴(kuò)張和彎曲，血流遲緩，多伴有出血點(diǎn)。X線檢查：系統(tǒng)型患者往往顯示：①牙周膜增寬；②食管、胃腸道蠕動(dòng)消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動(dòng)減少，近側(cè)小腸擴(kuò)張，結(jié)腸袋呈球形改變；③指端骨質(zhì)吸收；④兩肺紋理增粗，或見小看囊狀改變；⑤軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積陰影。診斷dcSSc&lcSSc鑒別Diffusecutaneoussystemicsclerosis(dcSSc)皮膚硬化多在雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)一年內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)臟器官受累可早期出現(xiàn)并快速進(jìn)展PAH多在診斷5年內(nèi)出現(xiàn)，病因可為血管損害或廣泛的ILD大部分患者出現(xiàn)anti-Scl70

+毛細(xì)血管鏡檢查發(fā)現(xiàn):毛細(xì)血管擴(kuò)張明顯伴有明顯的毛細(xì)血管消失Limitedcutaneoussystemicsclerosis(lcSSc)雷諾現(xiàn)象可在皮膚硬化數(shù)年前出現(xiàn)（甚至數(shù)十年）皮膚硬化局限于鎖骨遠(yuǎn)段(faceandneck),肘遠(yuǎn)段(forearmsandhands),膝遠(yuǎn)端內(nèi)臟器官受累為晚期表現(xiàn)，多在雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)10-30年后出現(xiàn)PAH晚期出現(xiàn)，病因主要為血管病變，通常不伴明顯的ILD抗著絲點(diǎn)抗體更常見毛細(xì)血管鏡檢查發(fā)現(xiàn):毛細(xì)血管擴(kuò)張明顯不伴有明顯的毛細(xì)血管消失鑒別診斷成人硬腫?。浩p多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向?；旌闲越Y(jié)締組織病：患者具有SLE、硬皮病、PM/DM等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關(guān)節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀?？筓1RNP的抗體呈高滴度陽性。嗜酸性筋膜炎：表現(xiàn)為深部組織硬腫，患區(qū)皮面有與淺靜脈走向一致的條狀凹陷，常伴局部酸脹等。治療治療原則：①早期診斷、早期治療，有利于防止疾病進(jìn)展，原則是擴(kuò)血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)，但無特效藥物。②對(duì)硬皮病的治療主要針對(duì)血管異常、免疫異常和纖維化病變?nèi)齻€(gè)方面來進(jìn)行。血管病變的治療由于雷諾現(xiàn)象常常是硬皮病的先兆表現(xiàn)，因此應(yīng)首先治療血管異常。對(duì)雷諾現(xiàn)象的治療要達(dá)到控制或減少因寒冷和情緒波動(dòng)引起的血管痙攣發(fā)作，并預(yù)防指端缺血性潰瘍的發(fā)生。①一般治療：病人勿吸煙，以免引起血管痙攣。避免使用能加重病情的藥物，如β-受體阻滯藥。用棉手套和厚襪使手足保暖，多穿衣以防因軀干受寒冷刺激而引起的反射性效應(yīng)。進(jìn)行上臂的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)以增進(jìn)血液循環(huán)。

血管病變的治療②針對(duì)血管及改善微循環(huán)的藥物：改變血小板功能的阿司匹林、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)收效甚微。伊洛前列素(Iloprost)是一種前列環(huán)素類似物，是一種治療雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍的新藥。鈣通道阻滯藥尼群地平是有效的血管擴(kuò)張藥。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如卡托普利(巰甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血壓及早期腎功能不全。改善微循環(huán)的藥物還有丹參及右旋糖酐40(低分子右旋糖酐注射液)對(duì)皮膚硬化、關(guān)節(jié)僵硬及疼痛有一定的作用。抗纖維化治療青霉胺自60年代青霉胺就是治療SSc的主要藥物,它的抑制膠原合成和免疫調(diào)節(jié)作用為它治療彌漫性系統(tǒng)性硬化癥特別是降低皮膚纖維化提供了理論基礎(chǔ)。抗纖維化治療

青霉胺治療硬皮病具有兩方面的作用：其一，是影響膠原的生物合成，因?yàn)槟z原分子上存在許多醛基，相鄰膠原分子的醛基縮合，使膠原鏈之間發(fā)生交聯(lián)，形成膠原纖維。青霉胺可與這些醛基結(jié)合，阻斷膠原鏈之間的交聯(lián)作用，從而抑制新膠原的成熟和穩(wěn)定，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解，減少可溶性膠原向不可溶性膠原的轉(zhuǎn)化。其二，是青霉胺具有免疫抑制作用，在體外可抑制T淋巴細(xì)胞的活性。美國的Steen1993年和1982年分別報(bào)道了對(duì)152例和73例硬皮病病人用青霉胺治療的對(duì)照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療2年時(shí)可明顯改善皮膚硬化，5年生存率明顯高于對(duì)照組，達(dá)80%。另有學(xué)者進(jìn)行了15年的治療觀察，亦報(bào)道了相似的結(jié)果。

抗纖維化治療青霉胺的使用宜從小劑量開始，逐漸加量，開始每天250mg，以后每2～4周，日劑量增加125mg，直至750～1000mg/d，一般維持每天用藥量在500～1000mg，為達(dá)最佳吸收效果，應(yīng)在餐前1h或餐后2h服藥，持續(xù)用藥2～3年，效果較好?？墒蛊つw增厚、硬化和營養(yǎng)狀態(tài)得到明顯改善，亦能減少肺等器官受累的發(fā)生率，提高存活率。青霉胺常見的副反應(yīng)有骨髓抑制、腎臟損害、口腔潰瘍、食欲不振、皮疹、發(fā)熱。用藥期間病人應(yīng)每月做血、尿常規(guī)檢查。抗纖維化治療秋水仙堿（colchicine)通過影響膠原代謝而治療硬皮病。一方面它可通過破壞成纖維細(xì)胞骨架中微管的形成而抑制膠原的產(chǎn)生;另一方面通過增加膠原酶的活性，來阻止膠原的堆積。每天用量為0.5～1.5mg，連用3個(gè)月至數(shù)年，對(duì)雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化及食管病變有一定療效。主要副作用有腹痛、腹瀉、脫發(fā)、性腺抑制、惡心、等。如腹瀉明顯可減量或給半乳糖甙酶，以減輕癥狀?？估w維化治療積雪苷(Asiaticoside)：這是從植物積雪草中提取的一種有效成分，在國外的商品名為Madecassol。它能抑制成纖維細(xì)胞的增殖和活性，對(duì)結(jié)締組織的基質(zhì)和纖維成分具有抑制作用，可軟化結(jié)締組織。用法為每天20～40mg，分次口服，亦可用20mg肌內(nèi)注射，每周2～3次，用藥1～3個(gè)月見效，可消除組織浮腫，使硬化的皮膚變軟，緩解關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合?？估w維化藥物他汀類藥物近年來國內(nèi)外研究顯示他汀類藥物對(duì)皮膚、肺、腎、心臟等多種器官的纖維化有抑制作用。錢革等試驗(yàn)研究顯示氟伐他汀和辛伐他汀對(duì)體外培養(yǎng)的硬皮病患者的成纖維細(xì)胞增殖和膠原分泌均有顯著的抑制作用,試驗(yàn)還顯示辛伐他汀對(duì)細(xì)胞型前膠原蛋白mRNA的合成具有抑制作用。以上研究為這些藥物治療硬皮病提供了理論基礎(chǔ),臨床上仍需大樣本、長療程的對(duì)照觀察來證實(shí)它們的確切療效和安全性。糖皮質(zhì)激素雖然糖皮質(zhì)激素不能控制疾病的進(jìn)展，但對(duì)關(guān)節(jié)炎、肌炎、心包炎、心肌損害、肺間質(zhì)病變炎癥期均有一定療效。聯(lián)合免疫抑制藥治療，可提高療效，減少糖皮質(zhì)激素的用量。潑尼松30～40mg/d，1個(gè)月后減量，以10～15mg/d維持時(shí)隨臨床癥狀的改善減量。對(duì)處于皮膚腫脹期的病人應(yīng)用潑尼松每天20～30mg，可使水腫減輕。但糖皮質(zhì)激素不能長期使用，因?yàn)樗荒茏柚贡静〉倪M(jìn)展，而且大劑量可促進(jìn)急性腎功能衰竭的發(fā)生，誘發(fā)腎臟危象。適用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。免疫抑制劑

甲氨蝶呤治療SSc的療效不確切,有一項(xiàng)研究顯示甲氨喋呤(15毫克/周)使用6個(gè)月后只有病人主觀感覺的病情改善。最近一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示甲氨喋呤治療組33.33%的病人有臨床癥狀的改善,而安慰劑組無變化,盡管這個(gè)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以甲氨喋呤的作用仍未結(jié)論性地被證實(shí)。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺近年來有許多研究得出環(huán)磷酰胺對(duì)SSc有良好療效。如MiniatiI等通過試驗(yàn)證實(shí)環(huán)磷酰胺對(duì)系統(tǒng)性硬化癥患者的肺纖維化有效。BerettaL

等進(jìn)行了一項(xiàng)開放的單中心試驗(yàn)研究,研究對(duì)象為33例由于肺泡炎和肺間質(zhì)炎癥導(dǎo)致肺纖維化的硬皮病病人，結(jié)果顯示：長期口服環(huán)磷酰胺可改善或穩(wěn)定伴有活動(dòng)性肺泡炎的硬皮病患者的肺功能,作者認(rèn)為環(huán)磷酰胺對(duì)肺損傷的早期治療效果可能會(huì)更好。免疫抑制劑其他：有研究顯示苯甲酸氮芥(瘤可寧)的療效與安慰劑相似,有人認(rèn)為長期低劑量的環(huán)孢素(5mg/kg/d)治療SSc的療效和耐受性都較好,對(duì)硫唑嘌呤和氟尿嘧啶的研究未得出有效的結(jié)論。內(nèi)臟器官受累的治療肺間質(zhì)纖維化糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥可改善肺功能。有人對(duì)30例經(jīng)肺活檢證實(shí)為纖維性肺泡炎的病人進(jìn)行分組對(duì)照治療，一組單用大劑量潑尼松(60mg/d)，用藥1個(gè)月后減量;另一組用小劑量潑尼松(20mg/隔天)，同時(shí)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。對(duì)病人隨訪1年，發(fā)現(xiàn)兩組中均有一半的病人對(duì)治療有反應(yīng)，表現(xiàn)為用力肺活量(FVC)或一氧化碳彌散功能(DLCO)比治療前改善了15%。但應(yīng)用大劑量潑尼松治療的某些病人，幾年后出現(xiàn)了腎功能衰竭。目前不提倡大劑量激素療法。免疫抑制藥聯(lián)合血漿置換治療可以改善肺功能。另外，用青霉胺維持治療一定時(shí)期亦可控制肺纖維化。一旦出現(xiàn)廣泛的肺病變及纖維化，治療常難以使肺功能得到明顯改善，如果治療能使病變穩(wěn)定則已是對(duì)治療的最好反應(yīng)，而不應(yīng)看作是治療無效。肺動(dòng)脈高壓1、內(nèi)皮素受體阻滯劑（內(nèi)皮素-1是一種內(nèi)源性的血管收縮劑和促細(xì)胞分裂劑,可使血管收縮,血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,平滑肌細(xì)胞肥大,肺血管壁增厚,可能是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的因素之一）Bosentan波生坦、Sitaxsentan西他生坦、Ambrisentan安立生坦肺動(dòng)脈高壓的治療2、前列環(huán)素類似物（是血管內(nèi)皮花生四烯酸的產(chǎn)物，它通過刺激環(huán)磷酸腺苷的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長，還具有強(qiáng)大的抗血小板聚集作用）。Epoprostenol依前列醇鈉(靜注)Trepostinil(靜注,皮下,吸入)Iloprost(靜注,吸入)肺動(dòng)脈高壓的治療3、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑能通過抑制PDE-5而減少NO生成依賴物(環(huán)磷酸鳥苷，cGMP)的降解，有急性舒張肺血管的效應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，PDE-5抑制劑治療PAH已經(jīng)得到證實(shí)。其代表藥物有Sildenafil（西地那非）等，不良反應(yīng)有頭痛、鼻腔充血和視力障礙等，但反應(yīng)輕微且發(fā)生率低。但目前沒有指南推薦西地那非用于PAH患者的常規(guī)治療，僅對(duì)各種藥物治療無效的患者可服用該藥治療。肺動(dòng)脈高壓的治療4、鈣通道阻滯劑可松馳血管平滑肌,解除動(dòng)脈痙攣,在血管擴(kuò)張的同時(shí)可降低周圍血管阻力和增加血流量,故可減少SSc病人雷諾現(xiàn)象的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度,促進(jìn)指(趾)端潰瘍的愈合。如硝苯吡啶、尼卡地平、硝苯地平等對(duì)多數(shù)患者有效。5、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

和血管緊張素Ⅱ