制藥企業(yè)風險管理（GMP課件）

GMP實施中的風險管理

GMP課件藥品風險的組成與起因現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與展望藥品風險管理的相關主體藥品風險管理的技術/制度工具藥品風險管理的基本功能主要內容藥品本質四大要素預防、治療、診斷//有目的//適應癥或者功能主治//用法和用量質量均一性風險/效益比藥品的本質規(guī)定性災難！被稱為20世紀最大的藥物災難該起事件的本質原因a-對沙律度胺認識的局限性（未能較為全面地認識其風險/效益比）b-并沒有明確的法規(guī)支持獲得較為全面的認識A-認識的局限性（未能較為全面地認識其風險/效益比）B-管理制度原因千手觀音21位演員中18人因藥致聾a-對氨基糖苷類的嚴重的不合理使用（人為放棄了對該類藥品風險/效益比的認識）b-對該類藥品風險/效益比的認識，并沒有有效地傳導給應當知曉的醫(yī)務人員該類事件的本質原因C-不合理用藥（人為放棄了對該類藥品風險/效益比的認識）D-風險信息的傳播問題近幾年藥品風險大事記2006-5齊二藥事件——亮菌甲素注射劑誤投輔料（二甘醇），引起腎衰竭致死——破壞了藥品質量的均一性2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射劑2007-3百易事件——血液制品（白蛋白）注射劑無理由調整生產(chǎn)工藝，導致滅菌不完全——破壞了藥品質量的均一性擅自更改質檢規(guī)程——破壞了藥品質量的均一性E-生產(chǎn)環(huán)節(jié)的控制問題F-宏觀政策引發(fā)的成本競爭問題疑為生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)污染硫酸長春新堿（強神經(jīng)毒性藥物），不排除人為因素——破壞了藥品質量的均一性2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射劑2007-7華聯(lián)事件——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）不排除人為破壞的因素——破壞了藥品質量的均一性2008-10云南紅河刺五加事件流通過程中染菌——破壞了藥品質量的均一性G-流通環(huán)節(jié)的控制問題H-關聯(lián)社會矛盾引發(fā)的問題通過藥品不良反應監(jiān)測，該品種的不良反應情況顯示——風險/效益比不能接受2006-6魚腥草事件——魚腥草有關的注射劑I-注冊管理和評價水平的歷史性局限問題J-藥品研發(fā)水平問題

公眾日益增長的藥品安全需求和相對落后的社會生產(chǎn)力之間的矛盾還比較突出，發(fā)達國家在現(xiàn)代化、城市化、工業(yè)化長期進程中分階段出現(xiàn)的安全風險在我國現(xiàn)階段比較集中地出現(xiàn)和暴露，我們正處于藥品安全風險高發(fā)期和矛盾凸顯期風險=可能性x嚴重性可能性（P）嚴重性(S)可測性(D)風險一、幾個術語風險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。藥品質量風險：在藥品生命周期內有關質量方面危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體?？赡苄?、嚴重性、可測性(PSD)

P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響

D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當?shù)臋z測控制手段質量風險管理(QRM)：即系統(tǒng)性的應用管理方針、程序實現(xiàn)對目標任務的風險分析、評價和控制。風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結果的評價。藥品質量風險管理：是指企業(yè)在實現(xiàn)確定的目標過程中，系統(tǒng)科學地將各類不確定因素產(chǎn)生的結果控制在預期可接受范圍，以確保產(chǎn)品質量符合要求的方法和過程，是對藥品整個生命周期進行質量風險的識別、評估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過程。全面的風險管理風險評估問題：什么會出錯？出錯的可能性有多大？結果是什么？風險管理問題：能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風險，如何權衡它們？目前的管理決策對未來的選擇有什么影響？故障來源：硬件故障軟件來源組織故障人為故障質量風險管理歷程2002年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法2005年11月，ICHQ9質量風險管理最終稿完成2006年、2008美國、歐盟分別批準為指南和GMP附件背景社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來越復雜，費用越來越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責任：協(xié)調社會對藥品質量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學的的決策方式人用藥注冊技術要求國際協(xié)調會議（ICH）對藥品質量的風險管理做出了一個說明性文件，以期各國遵守與執(zhí)行，即ICHQ9

二、建立藥品質量風險管理體系的必要性（一）法規(guī)的要求：2010版GMP第二章質量管理第四節(jié)質量風險管理第十三條質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質量。第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應（二）是企業(yè)質量管理的新理念1、對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策2、對生產(chǎn)過程中有更多的了解3、識別出關鍵生產(chǎn)過程參數(shù)4、幫助管理者進行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性5、幫助管理者工作的計劃性在充分認識風險的基礎上進行有效的計劃實現(xiàn)合理的資源分配6、保證實施7、建立信任通過前瞻性的風險評估，并采取有效的預防措施（防止發(fā)生）；或者通過回顧性的風險評估，采取有效的糾正措施（防止再發(fā)生），在最大程度上降低藥品的質量風險，從而更好地保護患者。（三）實施藥品質量風險管理以保證人們用藥的安全有效由藥品管理當局批準的藥品=安全？“安全”：對擬用的人群而言，該藥的效益大于風險，并非保障一定不發(fā)生損害。

管理當局認為效益大于風險，藥品可被批準上市三、藥品風險的組成與起因（一）藥品風險的組成天然風險人為風險藥品的不良反應已知的藥品質量問題不合理用藥未知的社會管理因素認知局限用藥差錯（二）藥品風險的根本來源對于藥品質量的均一性或已經(jīng)形成的風險/效益比認識的各種挑戰(zhàn)因素，并且這些挑戰(zhàn)因素并非純粹的技術問題對于藥品風險/效益比認識的局限性，并且這種局限性是客觀的質量均一性風險/效益比藥品的本質規(guī)定性風險來源

研究研制生產(chǎn)流通供應使用再評價安全性研究不充分驗證不規(guī)范工藝處方未優(yōu)化?原料藥、輔料、包材采購審計和檢驗把關不嚴?不按照核準的工藝、處方進行生產(chǎn)?未按規(guī)定申報擅自變更工藝、處方?生產(chǎn)過程不執(zhí)行藥品GMP?未按規(guī)定檢驗或全檢即出廠驗收索證、購銷臺帳制度執(zhí)行不到位不按要求貯藏與養(yǎng)護不按要求運輸虛假藥品廣告誤導藥品供應保障、價格形成機制不科學使用前的貯藏與養(yǎng)護不規(guī)范使用方法與劑量不合理臨床觀察不細致異常情況處置不準確及時ADR收集不細致生產(chǎn)企業(yè)對ADR不重視ADR分析評價不科學不及時（三）藥品風險的起因1、天然風險的起因從藥品可獲得性的道德立場出發(fā)，認知的局限性，是不可以以時間的無限延展性作為代價來彌補的。盡管我們清楚地知道，假以時日，我們是可以更加清晰地認識到某藥某種特性及其意義，但是我們同時不能忽視維護健康的現(xiàn)實需要。藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認識和把握藥品的屬性上市前研究局限性動物實驗臨床試驗FIVETOO:設計－toosimple范圍－toonarrow人數(shù)－toosmall受試者-toomiddle時間－tooshort

藥品天然風險的影響因子上市前藥品研究和開發(fā)的水平上市前藥品技術評價的水平和注冊管理的水平上市后藥品不良反應監(jiān)測的水平上市后藥品研究與評價的水平和管理水平科學發(fā)展的局限性各方的責任感、公眾的認知商品名：萬洛?(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)

94~98注冊

98~99

上市銷售

99~045年開發(fā)重點及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反應撤市原因嚴重心血管系統(tǒng)不良反應萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion從羅非昔布撤市看藥物風險誰的責任？

默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個臨床試驗報告，包括5000余名受試者，有些服藥長達86周開展大規(guī)模上市后安全性驗證（e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關VIOXX審批以及安全性的52次討論和會議為什么羅非昔布的心血管系統(tǒng)嚴重不良反應在上市后5年才被證實？----再次警示了藥物風險2、人為風險的起因藥品人為風險之不合理用藥1.錯誤的診斷2.錯誤的服用（方法和劑量）3.故意的錯誤4.推廣的效用5.醫(yī)院的管理6.醫(yī)生的法律7.健康保障的政策8…1.藥品生產(chǎn)管理漏洞齊二藥、安徽華源、上海華聯(lián)…2.基于成本考慮的系統(tǒng)誤差低限投料、以次充好、停用關鍵設備…3.藥品監(jiān)督管理政策、制度及其執(zhí)行4.藥品價格政策及其影響5.市場之亂象藥品人為風險之藥品質量問題藥品人為風險之用藥差錯問題1.醫(yī)療管理系統(tǒng)用藥流程管理漏洞2.用藥流程參與者的責任心3.不斷總結的糾錯機制的缺乏藥品人為風險之社會管理因素1.醫(yī)療衛(wèi)生制度設計2.藥品價格機制設計3.藥品監(jiān)督管理機制制度設計4.公眾健康教育機制和制度設計5.產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)劃藥品人為風險之認知局限1.整體藥物創(chuàng)新能力不足2.生產(chǎn)企業(yè)藥品研究的能力低下大多數(shù)企業(yè)不具備而且尚未準備發(fā)展這種能力3.某些藥品（如：中藥和生化藥）的特殊性高難度的質量均一性的維護中藥不同的規(guī)則之可及性4.藥物創(chuàng)新的相關政策及其影響5……藥品人為風險之影響因子道德？技術？管理？四、風險管理的基本功能風險管理目的是使風險最小化……最佳的風險管理是消除風險于未形成之前風險管理的基本功能預先評估風險的性質、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預置管理的機制制度。對已經(jīng)發(fā)生的風險事件進行評估，確認性質、程度、條件、趨勢，幫助管理者進行戰(zhàn)略決策(決策的正確性、方法的正確性），從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復發(fā)生。不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，進行有效的計劃，實現(xiàn)合理的資源分配，及時予以彌補。以藥品注冊管理，通過對上市前研究信息的評價，提出風險效益比的結論，當風險/效益小于1時，藥品被準予上市。上市時有條件的。一般的條件是：適宜的質量控制標準，適宜的產(chǎn)品說明書，保持產(chǎn)品質量內在均一性的適宜條件因素（產(chǎn)品質量控制制度、GMP等）；特殊的條件：官方建議的上市后作業(yè)（比如四期臨床等）藥品注冊管理的制度原理預先評估風險的性質、危害的程度、發(fā)生的條件、發(fā)展的趨勢，從而預置管理的機制、制度（一）宏觀層面----政府視角的藥品風險管理以藥品上市后再評價管理，通過對上市后研究信息的評價，提出對原有的風險效益比的結論的影響，當風險/效益比發(fā)生改變時，要進一步分析改變的原因，提出針對的管理建議。一般條件的修訂：調整質量控制標準，修改產(chǎn)品說明書，改變與保持產(chǎn)品質量內在均一性有關的條件因素（產(chǎn)品工藝、質量控制制度、GMP等）；特殊的條件：新的上市后作業(yè)（比如用新的研究證據(jù)說明原因等）；召回和撤市……對已經(jīng)發(fā)生的風險事件進行評估，確認性質、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復發(fā)生藥品再評價的制度原理對于藥品而言，任何風險/效益比發(fā)生改變的情況，均必須分析改變發(fā)生的原因。無論是風險/效益比向有利或無利的方向變化，均應如此。不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補藥物警戒的制度原理鑒于對藥品風險/效益比的認識，其局限性是絕對的，因此，在整個藥品生命周期中，源源不絕的安全性有效性的信息，會不斷地影響我們對藥品風險/效益比的認識。間或，被一些信息導向錯誤的認識也是有可能的，但總體上隨著信息的不斷充盈，我們對藥品風險/效益比的把握和認識會越來越接近真實狀態(tài)。并非僅是與藥品科學本身有關的信息應當被注意，任何可以對藥品風險/效益比發(fā)生影響的信息都應被給與同等的關注和研究。藥品生產(chǎn)監(jiān)管藥品市場監(jiān)管藥品不良反應監(jiān)測解決生產(chǎn)系統(tǒng)的各種具體的操作對藥品風險/效益比的影響問題。主要針對保障藥品質量的均一性問題。解決流通領域的各種具體的操作對藥品風險/效益比的影響問題。質量相關因素（倉儲條件、運輸條件…）;使用相關因素（零售的技術人員條件、管理的制度…）；信息的正確傳播（廣告、藥品分類管理…）……針對藥品風險管理的本質要求和主要任務，建立結合企業(yè)自身特征的風險管理制度體系、組織體系、人力資源體系（二）微觀-----企業(yè)視角的風險管理針對企業(yè)自身的品種，以風險效益比、質量均一性為綱繩，建立序貫不斷的風險識別評價控制評估機制為每一個品種建立獨立的風險管理計劃，并有效實施之五、藥品風險的類型----按藥品生命周期不同階段分類藥品生命周期：從藥品研發(fā)、生產(chǎn)、藥品供應流通及至藥品使用過程，更至撤市藥品缺陷風險：藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程中形成產(chǎn)品不穩(wěn)定、劑型質量不合格、有效性安全性評價失誤藥品供應風險：藥品供應流通過程中產(chǎn)生藥品過期、變質、污染、失效藥品使用風險：藥品使用過程中發(fā)生不合理處方、用藥錯誤所致不良事件例：藥品供應風險

泰諾速效膠囊注入氰化鉀

1982年，不知名兇徒出于不可知的目的，將劇毒物質氰化鉀注入數(shù)瓶強生制藥公司泰諾速效膠囊，在短短兩天內致7人死亡。無名恐慌席卷全美,被視為首次“生化恐怖襲擊”。強生向全美國15000家零售商和分銷商發(fā)出電報，請求從貨架取下1100萬瓶泰諾膠囊。陸續(xù)召回3100萬瓶泰諾(1億美元)，當即銷毀。發(fā)出45萬封電報請各醫(yī)療單位提高警惕，設立專用電話，解答疑問和咨詢。泰諾膠囊全線停產(chǎn)，損失高達10萬美元，股票收益大幅下降強生長期為公眾提供優(yōu)質藥品的聲譽和把公眾利益第一形象泰諾事件發(fā)生后，強生面對風險的鎮(zhèn)定坦誠，經(jīng)歷風險，反增強在民眾心中的可信度，成為風險管理的經(jīng)典之作----按可控性分類可控制風險：指可預測并可采取相應措施加以控制的風險—-已知藥品ADR、藥品標示和包裝錯誤、用藥錯誤、藥品質量缺陷所致風險(多屬人為風險)不可控制風險：如果風險因素不確定、不可預測，故不可控制---非預期藥品不良事件(多屬天然風險)注：風險可控性的相對性隨著對藥品信息的積累及風險管理水平的提高，有些不可控制風險亦可變?yōu)榭煽刂骑L險。六、藥品風險管理的基本原則1、應根據(jù)科學知識對質量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯(lián)2、質量風險管理過程的投入水準、形式和文件，應與風險的級別相適應3、滿意性原則：在風險管理過程中要允許一定的不確定性，只要達到要求即可。4、經(jīng)濟性原則：要以最低的總成本為總體目標5、質量風險管理應當是動態(tài)的、反復的、響應變更的。6、持續(xù)改進以及強化能力應當嵌入質量風險管理過程中。(WHO)一般的風險管理原則經(jīng)濟性原則戰(zhàn)術重視原則滿意性原則最低成本達到企業(yè)安全目標重視每一個風險，杜絕松懈麻痹允許一定的不確定性，達到要求是原則七、質量風險管理框架風險管理框架：組織對風險管理的設計、實施、監(jiān)控、檢查和持續(xù)改進等進行的一系列基礎的組織安排。基礎包括管理風險的政策、目標、任務和承諾。組織安排包括計劃、關系、職責、資源、流程和活動。風險管理的框架被植入到組織的整個戰(zhàn)略和運營的戰(zhàn)略和實踐中。質量風險管理是一個過程，當將其整合到質量體系中時可以支持基于科學和實踐的決策。質量風險管理應當與現(xiàn)有的運作或文件體系恰當整合。質量風險管理框架圖（一）質量風險管理制度的設計明確下列內容：相關法律政策的要求；風險管理的流程及文件化要求；明確產(chǎn)品在生命周期中可能遇到的所有質量風險；企業(yè)及全體參與人員應對質量風險管理的態(tài)度、目標及應對原則；把質量風險管理融入企業(yè)的日常管理工作中。管理層—企業(yè)風險管理委員會（二）質量風險管理機構執(zhí)行層—專（兼）職風險管理人員質量風險管理組織的設計示例企業(yè)風險管理委員會至少應有下列職責：負責企業(yè)各部門風險管理的協(xié)調及資源調配；負責確立風險管理的原則；負責審核和批準風險管理總計劃和策略，監(jiān)督計劃的執(zhí)行和在風險發(fā)生時進行指導；負責審核和批準風險管理報告；負責企業(yè)風險管理框架適應性和有效性的監(jiān)督、檢查、回顧、評審、持續(xù)改進等。部門負責人至少應有下列職責：負責制定與本部門生產(chǎn)活動有關的風險管理計劃。負責風險項目及問題的匯總工作，負責資料與數(shù)據(jù)的收集工作。其中質量保證部負責人還應負責審核所有部門的風險管理計劃和記錄。風險管理小組至少應有下列職責：參與整個風險管理過程的全部活動，主要負責執(zhí)行風險的確認、分析和評價，并提出風險控制措施的建議并進行有效性驗證，起草風險管理報告，參與風險回顧等。QA風險管理員：協(xié)助風險管理組長進行風險管理的組織、協(xié)調、跟蹤評估，并進行編號、登記、歸檔。建立內部溝通和報告機制建立外部溝通和報告機制（三）質量風險管理組織運行模式（四）質量風險管理信息系統(tǒng)設計質量風險管理信息系統(tǒng)建立應以質量風險管理組織為核心，全面確定產(chǎn)品生命周期內各階段可能對產(chǎn)品質量產(chǎn)生影響的風險信息，并加以分析識別，確定有效信息，經(jīng)過系統(tǒng)處理后傳到相應的管理部門，并對部門的執(zhí)行信息情況加以反饋，形成完整的信息鏈，貫穿質量風險管理過程的始終，為風險管理提供有效的咨詢。風險溝通貫穿風險管理的始終。風險處置識別風險風險處置效用評估風險信息傳播利用分析風險內部的信息流外部的信息流（五）質量風險管理框架的檢查和評估目的：評估質量風險管理框架的有效性和持續(xù)改進性。定期檢查質量風險管理計劃的執(zhí)行情況以及與目標的偏差；結合企業(yè)的內外部環(huán)境，對管理框架、政策和計劃合理性進行定期檢查和回顧；對風險管理中的風險和進展進行報告，以及他們是如何與風險管理政策保持一致的；檢查風險管理框架的有效性。八、藥品質量風險管理的要點1、風險管理應在貫徹于藥品的整個生命周期，質量風險只是藥品綜合風險的組成部分2、建立有效的質量風險管理體系，包括：（1）明確決策人和組織方式（2）制定殘余風險的可接受標準，同時要論證決策的風險（3）建立風險審查機制，評估風險降低的有效性（4）建立風險決策人與利益相關方之間的溝通機制3、預先、主動地（proactive

）識別和控制潛在的質量風險4、靈活掌握風險評估的工具和方法，提高風險決策的可靠性上市后安全性監(jiān)測與評價開發(fā)研究研發(fā)前研發(fā)產(chǎn)品線(0期)早期臨床試驗(I/II期)產(chǎn)品注冊關鍵臨床試驗(II/III期)批準上市藥品的風險管理貫穿于始終九、藥品風險管理技術/制度工具（一）上市前藥品風險管理藥物生產(chǎn)質量管理規(guī)范(GMP)藥物非臨床安全性研究質量管理規(guī)范(GLP)藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)藥品注冊管理辦法-----------藥品注冊管理，也基于對藥品風險/效益比的認識的程度（風險程度），采取分類管理制度。比如新藥（新的實體、劑型的改變、新的適應癥……）、仿制藥等。藥品注冊管理，上市前藥品風險/效益比評價信息收集的制度工具。鑒于其作為藥品上市管理的必經(jīng)程序，信息收集的有效性以及全面性是有保障的。大部分信息是基于有控制的前瞻性研究，對于創(chuàng)新性藥品尤其如此。藥物警戒的范圍：在藥品科研、生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)，一切與藥品安全性有關的內容。生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)的問題，經(jīng)常在使用環(huán)節(jié)集中地表現(xiàn)出來；藥品的質量問題，經(jīng)常與生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)關聯(lián)；使用環(huán)節(jié)的問題至為關鍵。藥物警戒，Pharmacovigilance“藥物警戒是關于發(fā)現(xiàn)、評估、認識和預防藥物不良效用或藥物相關的其他問題的科學和活動”。藥物警戒包括了所有保障用藥安全的工作。WHO

Definition：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyothermedicine-relatedproblems藥物警戒具體內容示例新藥臨床期間不良反應/事件的分析和評估；基于某種安全性原因，對臨床前安全性研究的分析和再評價；不合格藥品（質量問題、假藥）；與藥品安全性相關的評價（醫(yī)療錯誤、病死率的評價、急慢性中毒的病例報告、藥品與其他藥品和食品的不良相互作用、無充分科學依據(jù)且未被認可的適應癥的用藥）；藥品不良反應監(jiān)測與評價；藥品的濫用的監(jiān)測與評價……

藥物警戒的目標關注與病人安全相關的所有方面，提高對病人的護理與安全保障水平；推進藥品有利于公眾健康和安全方面的不斷發(fā)展；持續(xù)地評估藥品的效益和風險，促進安全、合理和更有效（包括成本效益）地用藥；促進相關方面對于藥物警戒信息的理解，推動有效交流（管理當局、企業(yè)、醫(yī)務工作者和公眾之間）；……藥品生產(chǎn)監(jiān)管，解決生產(chǎn)系統(tǒng)的各種具體的操作對藥品風險/效益比的影響問題。主要針對保障藥品質量的均一性問題。以對于藥品生產(chǎn)與質量所涉及的各個關聯(lián)因素（直觀的和潛在的）的周到控制（以強制的制度方法），來保障產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性……藥品生產(chǎn)監(jiān)管，是從生產(chǎn)環(huán)節(jié)關注可能的不良傾向或失誤對藥品風險/效益比的影響，但基本不涉及藥品的本性問題。生產(chǎn)監(jiān)管的制度工具設計是以假定藥品風險/效益比的前期的管理認定為基礎和前提的。也不排斥在過程中提出對質量關聯(lián)因素的修訂（譬如改革工藝，新的更有效的員工教育方案等）藥品市場監(jiān)管，解決流通領域的各種具體的操作對藥品風險/效益比的影響問題。質量相關因素（倉儲條件、運輸條件…）;使用相關因素（零售的技術人員條件、管理的制度…）；信息的正確傳播（廣告、藥品分類管理…）……藥品市場監(jiān)管，運用市場抽檢直接對市場流通的產(chǎn)品質量的總體情況進行評價。市場抽檢具有威懾力；市場抽檢總體質量評價功能的實現(xiàn)尚需要技術工具的完善和發(fā)展。藥品市場監(jiān)管，關注相關的不良傾向或操作對藥品風險/效益比的影響，基本不涉及藥品的本性問題。市場監(jiān)管的制度工具設計是以假定藥品風險/效益比的前期的管理認定為基礎和前提的。1、使用藥品的風險管理可知的副作用可避免的不可避免的藥處理或設備有誤產(chǎn)品缺陷安全功效質量ICHQ9可預防的不良反應意外的結局傷害或死亡公共健康（二）上市后風險管理2、ADRs報告和監(jiān)測是藥物風險管理的基礎

ADR報告和監(jiān)測是早期獲取藥品安全信號的唯一途徑，是上市后藥品臨床安全性評價的重要基礎ADR志愿報告體系的功能取決于ADR報告率高低和信息質量優(yōu)劣ADR志愿報告體系的建立和完善，依靠國家管理部門的精心組織和領導、醫(yī)藥界同仁及民眾的積極參入當ADR報告率達到一定高度，報告質量基本反映所報病例的實際情況，ADR報告制度才可能發(fā)揮有效預警作用注:ADR是藥品不良反應藥品不良反應監(jiān)測，解決了全面認識藥品風險/效益比的經(jīng)濟性和可行性問題，因此也是制度工具的必然選擇。規(guī)定發(fā)生于臨床實踐中的藥品不良事件必須報告——可疑即報。自愿報告系統(tǒng)——一種常見的選擇。藥品不良反應監(jiān)測，先是源于對于局限性的客觀性的認同，而采取的上市后的補救機制；再是認識到只有上市后的狀態(tài)才是藥品應用的真實狀態(tài)，才能反應藥品的實際狀況，才有可能在充分的樣本及其暴露中不斷地接近對藥品屬性的全面認識；后是其作為一種制度工具，發(fā)揮了在臨床實踐中抓取安全信息，保障用藥安全的警戒作用。藥品不良反應監(jiān)測，自愿報告系統(tǒng)需要制度、組織體制、信息技術、技術隊伍的強力支撐——靈敏度問題。藥品不良反應監(jiān)測，尚且運用一些特有的技術方法針對性地說明一些問題。這些方法一般是基于藥物流行病學原理的。比如：處方事件監(jiān)測、醫(yī)院集中監(jiān)測、自動記錄數(shù)據(jù)庫、病例對照研究、隊列研究等。

《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》技術要點

報告主體：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構填報《藥品不良反應/事件報告表》：ADR記錄、調查、分析、評價的基礎新的或嚴重ADR的不良反應報告和群體不良反應報告：應及時報告、分析和評價藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構，對本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品所發(fā)生的不良反應進行分析、評價，并采取有效措施減少和防止藥品ADR重復發(fā)生省、自治區(qū)、直轄市藥品ADR監(jiān)測中心：對藥品ADR報告進行核實，作出客觀、科學、全面的分析，提出關聯(lián)性評價意見，分析評價意見上報國家ADR監(jiān)測中心，作進一步分析評價風險管理措施：根據(jù)分析評價結果，SFDA采取責令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用；對ADR大或其他原因危害人體健康的藥品，應撤銷該藥品批準文件；已被撤銷批準證明文件的藥品，不得生產(chǎn)或者進口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進口的，由當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理上述要點體現(xiàn)了上市藥品風險管理的基本內容十、質量風險管理的文件化要求◆質量風險管理主計劃（RMP）◆質量風險標準管理規(guī)程（SMP）◆質量風險控制方案◆質量風險管理記錄◆質量風險管理報告質量風險管理主計劃（RMP）質量風險管理主計劃：為風險管理框架指定方法、管理措施、資源用于管理風險。計劃適用于特定的產(chǎn)品、流程和項目，部分或整個企業(yè)。管理措施包括:程序、方法、職責分配、序列和及時的行動。企業(yè)應為風險管理分配適當?shù)馁Y源，至少包括：人力、技能、經(jīng)驗和能力；保障每個風險管理步驟所需的資源；風險流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知識管理系統(tǒng)；培訓等。質量風險管理計劃為風險管理提供了路線圖，加強了目標性，并幫助預防重要因素的缺失。質量風險管理主計劃（RMP）1、范圍2、職責和權限分配3、風險管理活動的要求3.1風險評估3.2風險控制3.3風險可接受標準3.4剩余風險的評估4、風險控制措施的驗證5、獲得生產(chǎn)后信息的方法6、風險管理活動的評審7、其他質量風險標準管理規(guī)程（SMP）格式：目的、適用范圍、制定依據(jù)、責任人、正文、附件等；正文：管理目標、原則、框架、管理流程（啟動條件和時機的選擇、風險評估、風險控制、風險溝通、風險回顧與評審）、內外部溝通和報告機制等；附件：質量風險管理記錄、質量風險管理報告質量風險管理報告旨在作為風險管理過程最終結果的評審的總結，報告應提供客觀證據(jù)確保下列內容已得到完整實施：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可以接受的；已有適當?shù)姆椒ǐ@得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內，且受益超過風險。啟動質量風險管理程序風險識別風險分析風險評估風險減小風險接受質量風險過程結果/輸出審核事件風險溝通風險管理工具

風險評估

風險控制

風險審核不可接受十一、典型質量風險管理程序風險管理過程風險評估對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估1）什么時候出錯2）出錯的可能性有多大3）結果是什么（嚴重性）風險控制制訂降低和/或接受風險的決定1）風險是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除風險3）在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？4）作為鑒定風險控制結果而被引入的新的風險是否處于受控狀態(tài)風險通報風險回顧決策制訂人及其他人員之間交換或分享風險及其管理信息。風險管理的過程結果應結合新的知識與經(jīng)驗進行回顧質量風險管理基本要素風險管理三要素包括：風險分析、風險評價及風險控制，其相互關系如下圖風險管理風險評價風險控制風險分析風險源辨識風險估計風險評定標準及可接受標準頻率分析后果分析風險評估風險管理要素的直觀案例步驟1：風險管理計劃啟動風險啟動觸發(fā)點（一）基本流程風險管理流程圖風險識別風險評估消除評估修改和制定風險消除計劃實施計劃觸發(fā)審核和監(jiān)控內部觸發(fā)外部觸發(fā)內部觸發(fā)外部觸發(fā)公司內部審計發(fā)現(xiàn)的不符合項新法規(guī)、新藥典來自產(chǎn)品事故審核委員會的要求來自于供應商、分銷商的變更（組織結果，所有者，財務，質量法規(guī)）新產(chǎn)品，包括：新文號的申請政府檢查的重要不符合項技術轉移公眾觀念的變化組織結構變更新技術出現(xiàn)定期產(chǎn)品回顧中的重大發(fā)現(xiàn)召回和重大產(chǎn)品事故的原因分析重大投資新廠房、擴建供應鏈變更，分銷商、供應商下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管理程序：*在對新產(chǎn)品、設施、設備的引入過程中；*定期回顧時；*內外部環(huán)境變化時；*驗證管理方面，啟動變更程序時；*確定確認、驗證活動的廣度和深度時；*重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、糾正與預防措施（CAPA）制定時；*產(chǎn)品上市后出現(xiàn)質量事故、嚴重不良反應、重大質量投訴時，投訴對質量和藥政法規(guī)造成潛在的影響，包括對不同市場的影響；下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管理程序：*主要物料供應商審計、物料及產(chǎn)品儲存過程發(fā)現(xiàn)異常時；*產(chǎn)品運輸過程發(fā)現(xiàn)異常時；*產(chǎn)品穩(wěn)定性考慮結果出現(xiàn)異常時；*法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下；*評估和確定內部的和外部的質量審計的范圍時；*評估質量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)發(fā)、標簽或批審核的效果或變化時；*其他方面的應用。特別說明：質量風險管理廣泛應用于GMP管理的各個領域。團隊組建團隊人員要有足夠具有經(jīng)驗、知識、技能的專業(yè)人員團隊人員：開發(fā)、工程、驗證、產(chǎn)品安全、微生物、技術服務、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識別產(chǎn)品的關鍵質量屬性（無菌保證和內毒素限度），管理/降低無菌制造過程對產(chǎn)品質量造成不利影響而可能危害患者的風險產(chǎn)品的CQAs能夠對患者（接種者）的安全產(chǎn)生影響或對患者（接種者）產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價太強或太弱，標簽有錯）對無菌工藝操作是普遍存在的。步驟2：風險評估（1）風險識別：系統(tǒng)地利用信息來對尚未發(fā)生的潛在的各種風險進么系統(tǒng)的歸類和實施全面的識別。什么地方可能出錯可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗、歷史數(shù)據(jù)和人員介入的程度的可能性風險識別的主要方法：故障類型及影響分析（FMEA，也稱失敗模式影響分析、預先危險性分析（PHA，也稱初級危害分析）、危險及可操作性分析（HAZOP，也稱危害的操作分析）、事件樹分析（ETA）、故障樹分析（FTA）、人的可靠性分析（HRA）※信息來源：歷史數(shù)據(jù)、理論分析、現(xiàn)有判斷、涉險人員及涉險人員關注點。A：歷史數(shù)據(jù)：歷史數(shù)據(jù)的采集、數(shù)據(jù)完整性、不宜選擇，注意溯源、變更與偏差。B：理論分析：各學科、產(chǎn)品和工藝知識、注冊溯源、相關設施設備知識。C：涉險人員：知識、經(jīng)歷、技能、培訓、異常狀況等。D：涉險人員關注點：意識、操作習慣、事件的認知等。失去商業(yè)利益和長期生存能力合作者

環(huán)境政治TheftEarthquakeFloodDistributorsSuppliersContractorsFireSabotage社會、經(jīng)濟政府機構InspectionsRegulatorsTaxesPopulationProfilePolicies,LawsPricecontrols商務

CompetitoractivityShiftincustomerPowerTechnologicalchangeAccidentalDisasteregcrash,environmental,lossofpowerlines,infrastructure….Epidemics外部風險領導力、戰(zhàn)略、聲譽

可能影響沒有增長失去聲譽訴訟虧損銷售市場下降股東利益受損無效率的管理模式業(yè)務發(fā)展無法滿足發(fā)展需要無效率的文化和工作氛圍失去聲譽、相關人失去信心PoorPRmanagementIrregularriskmanagementUncleardecisionmakingresponsibilities

LackofopennessQuality/Riskmanagementnotconsideredimportant

InsufficientactionandResolutionfollowupNoregulargovernancemeetings/agendasNo,wrongornotcommunicatedstrategy,vision

Noorwrongvolumeforecasts

NoexternalsensingofneedsPoorShadowoftheleaderNoconsistencyofmessageMissthebigpictureNoproactiveinvolvementWithstakeholdersDon’tkeepupwithNewrequirements/policiesPooremployeerelationships

Peoplesneedsnottakeintoaccount

Highstress/accidentsBlameculture–Issueshidden

Poorcommunication

Poormoralemotivation

Lackofmarketing’intelligence’ScopeforfutureBusinessopportunitiesnotconsidered

PoorReward/recognitionIEnotembeddedDon’twalkthetalkPoorfeedbackLackofaccountabilityActionsnotfollowedupPoorprocessmeasuresUnethicalpracticesAdverseeventFailuretomeetregulatorycompliance可能后果資產(chǎn)流失公司資源被誤用

壞帳1.3公司資產(chǎn)沒有很好管理1.1信息慢，不準1.2不合規(guī)PoorcreditcontrolchangesinbusinesslawchangesintaxlawAssetregister/managementLowliquidityDebtcollectionCorruptionFraudNonexistentemployees,suppliers.Deliveries,customers,expensesCustoms&exciseLongcashtocashcycleDataandinformationmaintenanceInaccurateprojectcostingPoorprojectcostcontrolBudgetprocess/controlForecastaccuracyLostsales-tendersCostsofmaterialsnotunderstoodbyusersPayroll/Pensions-contractorsSupportofbusinessDecisionmakingDivisionofdutiesUnderinsuredTheftorassetsusedfornonbusinessuse財務MonthlyclosingStocktakingaccuracyShareserviceInventorycontrolShareserviceShareservice供應－計劃CriticalParametersnotunderstood可能后果供應能力不能滿足需求物料、人無法完成生產(chǎn)計劃由于加班造成成本增加外包服務造成成本增加2.3供應、訂單能力沒有平衡，或不能滿足成本、服務要求2.1客戶要求沒有轉為生產(chǎn)指令2.2不清楚供應能力DemandnotlevelledBottlenecksnotidentified,managedLongleadtimesPlansnotbasedondemonstratedcapacitymaterialsHigh/lowinventoryForecastdemandnotVisible/highlyvariableLongleadtimesPatient,DoctorHospitalLogistics,Wholesaler,RetailerBrandstrategyPromotionsCSAsServicelevelsNotagreedDisruptive/UnsuccessfultendersInflexiblesupplyToohigh/lowContingencystocks/safetystocklevelsHighovertimeInaccurateBoMFinishedgoods,WIPWriteoffsStockoutsUnsupportedplansBOMrationalisationNoscenarioplanningSourcechanges(SUPPLIER)IncreasingcomplexityProductmixInsufficientcapacityHighutilisation可能后果

產(chǎn)品質量差造成返工、召回不合規(guī)造成不好的政府關系：產(chǎn)品收回、推遲批準.改進措施沒有效果造成成本提高.3.1產(chǎn)品質量和服務差3.2不合規(guī)

PoorvalidationLowquality/highvariability ofmaterialDeviationfromSOPRework

Insufficientknowledge

Poorqualityculture/leadershipdoesnotputqualityfirstCriticaltoqualityparametersnotunderstoodEquipmentfailurePoormaterialsTrainingSOPnot‘inuse’

SOPsSpecs,MethodsToomanyOutofdatepoorInadequateresource

Specificationfailure3.3質量基礎流程SloworincorrectBatchreleaseSloworpoorCAPAsPoordocumentcontrolNonapprovalofnewproductAdverseauditsorinspectionsComplaintsRecallsFailedorwrongmaterialusedPPRs–poorqualitydoesnotimproveprocesscapabilityValidation-highcost/statusnotmaintainedUncontrolledchangestomaterial,process,equipmentProductnotmadeinlinewithfilingDeviationsnotrootcausedQMSinplace–notinuseSlowfeedbackwhenprocessMovingoutofcontrollimits質量（2）風險的分析風險分析：是在特定的系統(tǒng)中進行風險辨識、頻率分析、后果分析的過程。分析的目的：是判斷過程具有嚴重、輕微的風險風險源辨識風險事故鏈損失頻率分析后果分析風險估計情景分析損失分析風險分析內容及過程示意圖（3）風險評價風險評價的考慮的因素：法規(guī)的要求、過去的經(jīng)驗、技術研究風險評價的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配風險優(yōu)先度的等級。半定量法（RPN）：用風險優(yōu)先度進行量化處理。風險評價的結果高、中、低

風險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。發(fā)生的可能第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次)第2級:不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次)第3級:可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次)第4級:很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次)第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生)嚴重程度第1級:可忽略第2級:微小第3級:中等第4級:嚴重第5級:毀滅性風險指示值=危害嚴重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值可能性、嚴重性、可測性(PSD)

P危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響

D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當?shù)臋z測控制手段風險的嚴重性量化標準（示例）

產(chǎn)品質量類類別嚴重性系數(shù)標準無關緊要1對產(chǎn)品有微小影響，可能會引起該批或該批某一部分的損失或者小的返工微小2對產(chǎn)品有較小影響，可能會引起目前批的損失中等3對產(chǎn)品有中等影響，不僅會引起當前批的損失，還會影響該班次后續(xù)批次嚴重4對產(chǎn)品有高的影響，可能會持續(xù)一段時間并嚴重影響產(chǎn)品的供應毀滅性5對產(chǎn)品有嚴重的影響，可能會持續(xù)幾周，幾個月，會影響到整個連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批數(shù)。需要較高的成本才能消除該影響風險的嚴重性量化標準（示例）

審計缺陷類類別嚴重性系數(shù)標準無關緊要1另有幾個建議項微小2無關鍵的和主要缺陷項，只有幾個次要缺陷項中等3有幾個能夠及時改正的主要缺陷項嚴重4有幾個嚴重的法規(guī)不符合缺陷，有可能會收到監(jiān)管部門的警告性毀滅性5可能會引起法律訴訟，例如：勒令停業(yè)風險的嚴重性量化標準（示例）

客戶滿意度類類別嚴重性系數(shù)標準無關緊要1客戶投訴率＜0.001%微小2客戶投訴率0.001%-0.05%中等3客戶投訴率0.05%-0.1%嚴重4客戶投訴率0.11%-1%毀滅性5客戶投訴率＞1%風險的可能性（示例）類別可能性系數(shù)標準罕見1事件發(fā)生的概率幾乎為零不可能2事件的發(fā)生概率非常低，但可以預見可能3事件可能發(fā)生，控制措施可能被破壞很可能4事件發(fā)生的概率比較高，人們不會感到意外的事故幾乎肯定5事件發(fā)生的概率非常高，頻頻發(fā)生，控制措施不到位風險的可檢測性（示例）類別可檢測性系數(shù)標準幾乎是確定1目前的方法幾乎可以確定的檢測出失效模式可檢測性高2目前的方法幾乎可以檢測出失效模式可能性大中等可檢測性3目前的方法有中等可能性可以檢測出失效模式可檢測性小4目前的方法只有極小可能檢測出失效模式幾乎不可檢測5完全沒有有效方法可以檢測出失效模式風險評級的計算常用名詞縮寫:風險（R）risk質量風險管理（QRM）qualityriskmanarement可能性（P）probability發(fā)生度（O）occurrence嚴重性（S）severity可檢測性（D）detectabiliy風險優(yōu)先等級（RPR）riskpriorityranking風險優(yōu)先數(shù)量等級（RPN）riskprioritynumber常用公式：風險等級公式：R=P×S定性評級公式：RPR（風險優(yōu)先等級）=P×S×D定量評級公式：RPN（風險優(yōu)先數(shù)量等級）=P×S×D風險二維矩陣（嚴重性×可能性）

可能性嚴重性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果嚴重性和可能性的乘積為1-4為低風險（綠色區(qū)域），乘積為5-9為中風險（黃色區(qū)域），乘積為10-25為高風險（紅色區(qū)域）步驟3：風險控制（1）降低風險由重新設計，加入可減少患者風險的安全特性或指示，而降低制造風險的一種主動性方法。風險控制的重點風險釋放可以超過可接受的程度？有什么方法可以降低風險或將風險消除？在利益、風險、資源之間的適當平衡？風險控制的結果是否引入了新的風險？無菌風險控制手段變更過程，利用自動化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測程度（2）風險的“接受”或“不可接受”標準：A、可預先制定風險接受標準，如采用FMEA的風險測量方法，低于可接受標準的風險稱為“殘余風險”。B、恰當?shù)厥褂觅|量風險管理能夠促進企業(yè)遵守法規(guī)，而不是幫助回避其義務。風險決策不能違反法律法規(guī)和標準要求，除非能夠證明比原有的要求更為嚴格。C、信息不清晰或完全不清楚時，應傾向于采用最大的風險評估值。D、重要的決策不能完全信賴風險接受標準，還需要綜合已有的知識和經(jīng)驗，并重新考察風險評估的程序。殘余風險過程變更后所需剩余的風險，包括因改變的結果而引入的風險，是指以下?lián)p害：?--已經(jīng)得到評估且風險已被接受?--已經(jīng)識別但該風險尚未被正確的評估?--還沒有被識別?--還沒有與對患者的風險相關聯(lián)主要控制手段修改過程，把風險降到可接受的程序加強可檢測的方法采用風險程度可以被接受的程度想適當?shù)娘L險關系人溝通風險的程度（3）風險接受準則A、風險與利益間平衡關系B、不要接受不必須的風險C、接受合理的風險：可以是接受殘余風險的正式?jīng)Q定，或是在不清楚殘余風險的情況下做出的被動決策。D、要建立殘留風險的檔案，并定期進行風險審查E、對于不清楚殘余風險的被動決策，應通過后續(xù)的知識管理和不斷完善機制提高對潛在風險的系統(tǒng)了解和控制步驟4：風險溝通風險溝通：在決策者和其他涉險人之間分享有關風險和風險管理的信息。溝通方法非正式正式的風險溝通的方法，需要視風險管理程度和風險評估流程中的環(huán)節(jié)而定風險溝通的范圍內部溝通外部溝通步驟5：風險審核審核的定義：確定質量風險管理活動和有關結果是否符合計劃的安排，以及這些安排是否有效地實施并適合于達到預定目標的、系統(tǒng)的、獨立的檢查。審核的目的對采取適當?shù)娘L險控制措施后，應對措施進行評估已確保沒有引入新的風險。審核的時機當發(fā)生失敗時，進行調查時；當制定的措施時，進行審核；執(zhí)行變更控制時；定期審核時。（二）主要的風險管理工具基本的風險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖（又稱魚骨圖）失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關鍵控制點（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風險評級和過濾支持性統(tǒng)計學分析工具1、質量風險管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個過程

在選擇步驟斷開活動開始判斷結果活動活動NoYes2、質量風險管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個簡單的列表

失控工藝調查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？檢查表法用表格的方式列出系統(tǒng)具有的風險或危害通常根據(jù)已有的經(jīng)驗或知識制定可以用來進行具體問題的分析一般通過具體現(xiàn)場察看，文件查閱，員工面談等形式得出具體答案使用人員需要接受相應培訓，并清晰了解具體問題意義的人員使用使用過程是了解風險，認識風險，得出控制措施的過程使用方便，使用過程中可以不需要風險專家的介入例：采用檢查表法識別供應商風險檢查表通常作為供應商審計或走訪的常用工具通過檢查表識別供應商風險，形成供應商許可的結論檢查表作為溝通供應商風險的記錄檢查表法示例一固體制劑的風險A、熟悉引入產(chǎn)品特性，工藝B、建立風險評估小組，包括生產(chǎn)，工藝，法規(guī)，質量，技術等不同領域人員C、各領域人員檢查表識別各自區(qū)域內的風險D、根據(jù)所識別風險，制定具體糾偏行動E、將所識別風險在各自領域內溝通1143、質量風險管理工具：過程圖配料g未料沸螣床干燥器包衣壓片包裝

磁分離造粒過篩

過篩Air空氣Scale魚骨圖的定義:1953年，日本管理大師石川馨先生所提出的一種把握結果（特性）與原因（影響特性的要因）的極方便而有效的方法，故名“石川圖”。因其形狀很像魚骨，是一種發(fā)現(xiàn)問題“根本原因”的方法，是一種透過現(xiàn)象看本質的分析方法，也既稱為“魚骨圖”或者“魚刺圖”。問題的特性總是受到一些因素的影響，我們通過頭腦風暴法找出這些因素，并將它們與特性值一起，按相互關聯(lián)性整理而成的層次分明、條理清楚，并標出重要因素的圖形就叫“特性要因圖”、“因果圖”。頭腦風暴法（BrainStorming——BS）：一種通過集思廣益、發(fā)揮團體智慧，從各種不同角度找出問題所有原因或構成要素的會議方法。BS有四大原則：嚴禁批評、自由奔放、多多益善、搭便車。4、質量風險管理工具：因果關系圖（魚刺圖）魚骨圖的作用:魚骨圖是一個非定量的工具，它可以幫助我們找出引起問題(最終問題陳述所描述的問題)潛在的根本原因。它可以由項目小組或者和那些實際上關心項目流程的人員一起完成。它使我們問自己：問題為什么會發(fā)生……使項目小組聚焦于問題的原因，而不是問題的癥狀。能夠集中于問題的實質內容，而不是問題的歷史或不同的個人觀點。使組員了解項目小組在圍繞某個問題時產(chǎn)生的集體智慧和意見，有助于找到有效的解決方案。魚骨圖的三種類型各要素與特性值間不存在原因關系，而是結構構成團系。魚頭在右，特性值通常以“為什么……”來寫。整理問題型

原因型對策型魚頭在左，特性值通常以“如何提高/改善……”來寫。什么是6M測量6M方法物料機械人力環(huán)境ManpowerMachineryMaterialsMethodsMeasurementMother-nature魚骨圖的基本結構特性/結果人測環(huán)法機料中間原因萬事皆有因:問題無時無刻不在我們周圍。問題是我們的朋友，但是它是大多數(shù)人不愿意碰到的朋友。我們需要持著找朋友的態(tài)度來找出問題發(fā)生的原因?？紤]對特性影響的大小，和對策的可能性，深究要因（不一定是最后的要因）。追查要因的時候，要由全員討論決定。分析的步驟:因果分析是一種小組技巧，其基本程序：(1)確定問題或特性(2)確定主要問題的類別(3)根據(jù)原因類別,確定中間原因(4)確定最有可能的原因(5)采取改正措(6)用實驗證明分析的要點:

⑴、確定大要因(大骨)時，現(xiàn)場作業(yè)一般從“人機料法環(huán)”著手，管理類問題一般從“人事時地物”層別，應視具體情況決定；⑵、大要因必須用中性詞描述(不說明好壞)，中、小要因必須使用價值判斷(如……不良)；⑶、腦力激蕩時，應盡可能多而全地找出所有可能原因，而不僅限于自己能完全掌控或正在執(zhí)行的內容。對人的原因，宜從行動而非思想態(tài)度面著手分析；⑷、中要因跟特性值、小要因跟中要因間有直接的原因——問題關系，小要因應分析至可以直接下對策；⑸、如果某種原因可同時歸屬于兩種或兩種以上因素，請以關聯(lián)性最強者為準(必要時考慮三現(xiàn)主義：即現(xiàn)時到現(xiàn)場看現(xiàn)物，通過相對條件的比較，找出相關性最強的要因歸類。)⑹、選取重要原因時，不宜超過7項，且應標識在最末端原因。魚骨圖繪圖過程B、畫出大骨，填寫大要因

A、填寫魚頭（按為什么不好的方式描述），畫出主骨

要點：繪圖時，應保證大骨與主骨成60度夾角，中骨與主骨平行

D、用特殊符號標識重要因素

C、畫出中骨、小骨，填寫中小要因

繪制魚骨圖應注意的事項:要把握腦力激蕩法的原則，讓所有成員表達心聲：列出的要因要給予層別化。繪制時，重點應放在為什么會有這樣的原因，并依照5W1H的方法。1.WHAT做什么去除不必要部門和動作,改善對象是什么？改善目的是什么？是否無其他可做？應該做些什么？2.WHERE何地改變場所或場所的組合，作業(yè)或作業(yè)者的方向是否在正確狀態(tài)？為什么在那地方做？在何處做才是效率最高？3.WHEN何時改變發(fā)生的時間、時期或順序。為何在那時做？是否在別的時間做更有利？4.WHO何人人的組合或工作的分擔，重新加以檢查討論。為何要這個人做？是否有可以做的更好的人？5.HOW如何做改變方法或步驟，使所需人力更減少，熟練度較低，使用費用更低的方法。為何要這么做？有無其他可替代的更好的方法？6.WHY為何將所有的事情懷疑一次，把上面的5個質問，均用WHY來商討，并找出最好的改善方案。為何要照目前的工作方式進行？有無其他任何補充和改變可以更好？片子硬度干燥磨粉造粒起始物料壓片包衣設施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析方法取樣其它料斗e定義：評估工藝可能的失敗模式及其對結果或產(chǎn)品性能可能的影響；

FMEA模式依賴于對產(chǎn)品和工藝的理解5、質量風險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）可能的應用領域：可以用FMEA將風險按優(yōu)先次序進行排序，并用它監(jiān)督風險控制活動的有效性FMEA可用于設備和設施，也可用于分析生產(chǎn)操作及其對產(chǎn)品和工藝的影響

-能識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)/操作 -FMEA的輸出/結果可作一個基礎，指導設計、進一步分析或資源的調配確定所要分析的產(chǎn)品、過程應達到的功能、品質特性召集相關人員，分析可能發(fā)生的失效模式分析失效發(fā)生時可能的影響，評估影響的嚴重度（S）分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生率（P）根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測方法，評估失效發(fā)生時的難檢度（D）對風險等級進行評定根據(jù)風險等級確定應重點預防的潛在失效模式制定預防、改進措施，設立控制目標，明確措施執(zhí)行的責任人跟蹤驗證所采取的措施的有效性經(jīng)驗總結、成果交流FMEA分析流程FMEA應用分析流程FMEA是一組系列化的活動，包括：找出產(chǎn)品、過程中潛在的失效模式；評估各失效模式可能造成的影響及其嚴重程度；分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；評估失效發(fā)生時的難檢度；根據(jù)風險順序數(shù)綜合分析，確定應重點預防、控制的項目；制定預防、改進措施，明確措施實施的相關職責；跟蹤、驗證如何實施FMEA?A.建立一個小組B.辨識已知與潛在失效模式:開發(fā)已知問題目錄,以及頭腦風暴其它潛在的……例如:產(chǎn)品不符合規(guī)格標準工藝不符合要求的收率故障設備軟件問題在任何時候,新辨識的失效模式都應當加入C.嚴重性,可能性與可檢測性的特性相等水平數(shù)在一些時候非常有用一些人偏愛3,4,5,6或10水平然而偶數(shù)水平要避開中間點使用不同的刻度直線:1,2,3,4,指數(shù):1,2,4,8對數(shù):1,10,100,1000虛構數(shù):1,3,7,10與不同的刻度相乘能區(qū)分結果TheaimistocomeupwithamethodofprioritisingD.定義措施E.重新制訂排行F.定義剩余風險G.進行一個簡短的匯總范圍從評估與控制得到的數(shù)據(jù)(例如,辨識出的失效模式數(shù)量)無措施條件下可接受風險水平,即殘留風險(例如,風險優(yōu)先數(shù)<50)推薦措施,責任與日期(如果可能,包括批準)實施失效模式與影響分析的責任人嚴重性/概率/可檢測性(SPD)嚴重性(S)概率(P)可檢測性(D)1設計中對成品效能影響可以忽略從未發(fā)生并且也不可能發(fā)生總可以在產(chǎn)品到達客戶前檢測到缺陷3合理的期盼,患者/使用者將體驗不方便如不能打開包裝高度信心,檢測到大于99%的隨機與系統(tǒng)誤差4合理的期盼,患者/使用者將體驗暫時的不方便但不需要藥物干涉,如注射疼痛,微燒低容量生產(chǎn):從未出現(xiàn)但可能或在類似產(chǎn)品中出現(xiàn)過一次大容量生產(chǎn):在2年出現(xiàn)過一次檢測到大于95%的系統(tǒng)誤差少許偶然性檢測到隨機誤差小于95%6合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成非永久的藥物條件,需要藥物干涉,如感染,需要抗生素低容量生產(chǎn):5年內出現(xiàn)1次大容量生產(chǎn):每年出現(xiàn)一次以上8合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成永久傷害,如癱瘓,昏低容量生產(chǎn):5年內出現(xiàn)1次大容量生產(chǎn):每年出現(xiàn)一次以上沒有信心,可以檢測到隨機或小誤差<95%10合理的期盼,缺陷導致患者/使用者死亡出現(xiàn)頻率:每批,瓶/事件>1%實際上在到達用戶之前不能檢測到失敗FMEA分析記錄表格產(chǎn)品/過程功能/品質特性要求潛在失效模式可能影響效應嚴重性失效模式的可能原因發(fā)生可能性現(xiàn)有控制/檢測手段可發(fā)現(xiàn)性風險等級風險認可建議措施采取措施后的等級嚴重度發(fā)生可能性可發(fā)現(xiàn)性風險等級過程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設置污染操作著長衣不整潔設備沒有充分清洗2開始干燥污染空氣入口過濾器損壞產(chǎn)品降解溫度計損壞3維持溫度長時間干燥供應空氣量不穩(wěn)定高干燥失重計時器損壞低干燥失重高結露點干燥失重不均勻溫度分布不均勻失效模式與影響分析(FMEA)示例：干燥工藝過程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設置污染操作著長衣不整潔258160設備沒有充分清洗7281122開始干燥污染空氣入口過濾器損壞736126產(chǎn)品降解溫度計損壞733633維持溫度長時間干燥供應空氣量不穩(wěn)定24540高干燥失重計時器損壞2228低干燥失重高結露點33327干燥失重不均勻溫度分布不均勻35345失效模式與影響分析(FMEA)示例：干燥工藝當RPN大于100時采取措施RPN:風險優(yōu)先數(shù)=S×P×D當嚴重性大于5采取措施采取措施后剩余關鍵參數(shù);需要進一步控制失效模式與影響分析(FMEA)示例：干燥工藝過程潛在原因PRN推薦措施SPDPRN1設置操作著長衣不整潔120使用長手套與護目鏡32848設備沒有充分清洗112變更清洗程序724562開始干燥空氣入口過濾器損壞126變更維護周期