免疫治療毒性管理

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理主要內(nèi)容毒性發(fā)生機(jī)制和定義毒性發(fā)生的特點(diǎn)毒性管理建議和體會(huì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）獨(dú)特的毒性毒性發(fā)生與作用機(jī)制相關(guān)，屬于“on-target

off-tumor”效應(yīng)療效特征不同，不同毒性譜化療靶向

快速分裂腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞副反應(yīng)

由于治療的非特異性導(dǎo)致毒性多樣性ICIs治療靶向

免疫系統(tǒng)副反應(yīng)

免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致獨(dú)特的毒性ICIs治療呈現(xiàn)出來的某些毒性或許類似與其它治療模式ICIs需要不同的管理辦法但是

相似的毒性或許有著不同機(jī)制例如：腹瀉/腸炎，疲勞，皮疹/瘙癢,內(nèi)分泌靶向治療靶向

驅(qū)動(dòng)腫瘤生長的特異性分子副反應(yīng)

反應(yīng)靶向治療的特性毒性發(fā)生的機(jī)制發(fā)生的確切的病理生理機(jī)制不清多認(rèn)為是通常為多系統(tǒng)多器官自身免疫性疾病不是累積性的毒性皮疹活檢病理：可見T細(xì)胞從血管逐步浸潤入真皮淺層進(jìn)而延伸到表皮心肌炎組織病理：可見心肌間隙大量淋巴細(xì)胞浸潤（CD3+、CD8+）腦炎組織病理：可見T細(xì)胞大量浸潤于腦組織LeitingerM,etal.FrontImmunol.2018Jan30;9:108JohnsonDB,etal.NEnglJMed.2016Nov3;375(18):1749-1755AETRAE免疫相關(guān)的不良事件（irAE）輸注反應(yīng)（transfusion

effect）脫靶效應(yīng)（off-target

effect）毒性的定義主要內(nèi)容毒性發(fā)生機(jī)制和定義毒性發(fā)生的特點(diǎn)毒性管理建議和體會(huì)毒性發(fā)生率和特性整體發(fā)生率，所有G3/4AEs:7%-13%ICIs的致死性毒性發(fā)生中位時(shí)間常見致死性毒性因毒性引起致死的病例數(shù)在增加神經(jīng)系統(tǒng)和心臟引起的致死率較高（43%）匯總112項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)：PD-1、PD-L1、CTLA-4抗體及聯(lián)合免疫治療的致死性毒性發(fā)生率分別為0.36%、0.38%、1.08%和1.23%Wangetal.JAMAOncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923毒性與傳統(tǒng)化療比較，毒性譜不同，延遲出現(xiàn)LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:1837–46Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer2017;5:95毒性在不同系統(tǒng)的緩解時(shí)間不同周（發(fā)生后）表示為終檢值*范圍：由12%（甲狀腺功能減退）至79%（甲狀腺功能亢進(jìn)）關(guān)于緩解時(shí)間的數(shù)據(jù)僅來源于Nivolumab在鱗狀非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵研究免疫相關(guān)不良反應(yīng)的緩解率差別很大，與預(yù)防和及時(shí)治療有很大的相關(guān)性。胃腸和肝臟毒性緩解時(shí)間較快，內(nèi)分泌事件需要的緩解時(shí)間較長。CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.CTLA-4

vs.PD-1/PD-L1抑制劑CTLA-4抑制劑毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PD-1/PD-L1抑制劑CTLA-4抑制劑的≥3級(jí)的毒性高于PD-1抑制劑(31%vs10%;

OR4.0,95%CI3.5-4.6)CTLA-4抑制劑的毒性呈劑量依賴性Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑的毒性譜不同CTLA-4抑制劑:各個(gè)級(jí)別的腸炎、垂體炎和皮疹更常見PD-1抑制劑:肺炎、甲減、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)更常見AnnalsofOncology0:1–9,2017

doi:10.1093/annonc/mdx286PD-1抑制劑vs.PD-L1抑制劑Parameter,%PD-1Inhibitors

(n=3284)PD-L1Inhibitors

(n=2460)PValueOverallAEs6466.8Grade3-5AEs1321.15Any-gradefatigue1921.4Any-gradediarrhea912.4Any-graderash97.8irAEs1611.07Grade3-5irAEs35.4Any-gradehypothyroidism6.74.2.07Any-gradepneumonitis42.01Any-gradecolitis1.71.4ORR1918.6.17Systematicanalysisthatincludedmultipleagentsfrom23studies:PD-1inhibitors,12studies;PD-L1inhibitors,11studiesRibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.PillaiRN,etal.Cancer.2018;124:271-277.單藥與聯(lián)合治療的irAEs差異聯(lián)合治療（免疫+、化療+、抗血管+）毒性發(fā)生率高于單藥治療在黑色素瘤的研究中聯(lián)合治療發(fā)生毒性的時(shí)間比單藥早聯(lián)合治療的的毒性會(huì)出現(xiàn)疊加CelineBoutros，NATURE

REVIEW，2016不同瘤種的毒性類型不同PD-1抑制劑毒性在黑色素瘤比較肺癌中：消化道、皮膚毒性發(fā)生率高肺炎發(fā)生率低NSCLC發(fā)生率更高黑色素瘤發(fā)生率更高結(jié)腸炎瘙癢癥腹瀉皮疹肺炎結(jié)腸炎，p<0.001；瘙癢癥、腹瀉、皮疹、肺炎，p<0.0001OR95%CI4.21.3-14.02.41.9-3.11.91.5-2.51.81.4-2.32.31.4-3.814

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14CelineBoutros，NATURE

REVIEW，2016

主要內(nèi)容毒性發(fā)生機(jī)制的定義毒性發(fā)生的特點(diǎn)毒性管理建議和體會(huì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南/共識(shí)陸續(xù)發(fā)布Aug.2017Dec.2017Feb.2018毒性管理的5大要點(diǎn)預(yù)防評(píng)估檢查治療監(jiān)測了解毒性譜識(shí)別免疫相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素告知患者及其治療醫(yī)生基線檢查治療中隨訪治療后隨訪基線值=參考值控制進(jìn)展通常認(rèn)為是免疫異常的毒性反應(yīng)對(duì)癥處理：是否停止免疫治療？是否僅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制藥物？毒性緩解曲線復(fù)發(fā)免疫抑制并發(fā)癥能不能用？毒性鑒別？毒性處理？能不能重啟？毒性的預(yù)防和預(yù)期自身免疫性疾病患者P’tno.TreatmentFlareofautoimmunediseaseEfficacyirAEsJohnsonDB(2016)30Ipilimumab8(20%)

(rheumatologicaldiseases(5/8),psoriasis(1/5),Crohndisease(1/6),sarcoidosis1/2))ORR20%Grade3/533%

(1diedofcolitis)GutzmerR(2017)19Pembrolizu-maborNivolumab8(42%)

(rheumatologicaldiseases(5/9),ulcerativecolitis(1/1),psoriasis(1/2),thyroiditis(1/5)ORR32%(33%vs.31%

(systemicIM(6)vs.none(13))Allgrades21%(grade3/45%)MenziesAM(2017)52Pembrolizu-maborNivolumab20(38%)(rheumatologicaldiseases(14/27),ITP(2/2),psoriasis(3/8),Graves’disease(1/4))ORR33%(15%vs.44%

(systemicIM(20)vs.none(32))Allgrades29%(grade3/410%)Danlos(2018)45Pembrolizu-maborNivolumabOrothers11(24%)thyroiditis((1/8),ITP(2/2),psoriasis(4/14),vitiligo(4/17),Sjoogrensyndrome(1/1),MG(1/1))ORR38%Allgrades44%Grade

3

6.7%

Inductionofmyastheniagravis(MG)23reportedcasestillJune2017;72.7%denovo;18.2%exacerbationofpre-existingMG51%acetylcholinereceptorAb(+);Symptomonset:

average5.6weeks(range2-12)30%MG-relatedmortality

JohnsonDB,etal.JAMAOncol2016;2;234-40GutzmerR,etal.EurJCancer2017;75:24-32MenziesAM,etal.AnnOncol2017;28:368-76Danlos,etal.EurJCancer2018:21e29接受器官移植的腫瘤患者AuthorDiseaseTreatmentTransplantEfficacyirAEsHerzS(2016)MelanomaNivolumabKidneyPDNoallograftrejectionKatkhudaR（2017）MelanomaPembrolizumabLiverPRNoallograftrejectionRammohanA(2017)HCCPembrolizumabLiverCRNoallograftrejectionKwatraV(2017)MelanomaPembrolizumabKidneyPDAllograftrejectionLipsonEJ(2014)MelanomaIpilimumabKidneyPRNoallograftrejectionLipsonEJ(2014)MelanomaIpilimumabKidneyPRNoallograftrejectionRanganathHA(2015)MelanomaIpilimumabLiverPDNoallograftrejectionMoralesRE(2015)MelanomaIpilimumabLiverPRNoallograftrejectionBoils(2016)MelanomaNivolumabKidneyNRAllograftrejectionAlhamadT(2016)MelanomaPembrolizumab

andIpilimumabKidneyNRAllograftrejectionSpain(2016)MelanomaNivolumab

andIpilimumabKidneyPDAllograftrejectionBarnett（2017）ACNivolumabKidneyPRAllograftrejectionKittaiAS（2017）SCCNivolumabKidneyPRNoallograftrejectionKittaiAS（2017）NSCLCNivolumabHeartSDNoallograftrejectionMaggioreU,PascualJ.AdvChronicKidneyDis.2016Sep;23(5):312-316.Kittai,etal.JImmunother.2017Sep;40(7):277-281.baseline4cyclesof

PD-1inhibitor8cyclesof

PD-1inhibitor16cyclesof

PD-1inhibitor驅(qū)動(dòng)基因突變陽性NSCLC患者ICIs所致毒性ClinicaltrialnumberAgentGrade3/4sideeffectsNCT02013219(WP58)Erlotinib+Atezolizumab39%,including50%SAECheckMate012Erlotinib+nivolumab19%grade3NCT02088112Gefitinib+durvalumabALTelevation(65%)ASTelevation(45%)NCT02143466Osimertinib+durvalumabInterstitiallungdisease(38%)NCT02013219Erlotinib+atezolizumabALTelevation(7%)Pyrexia(7%);Rash(7%)GefitinibPEM+BEVNivolumab+AZD9291AhnMJ,etal.ExpertOpinDrugSaf.2017Apr;16(4):465-469

重視基線檢查HistoryAutoimmuneInfectiousEndocrineOrgan-specificdiseasehistoryBaselinebowelmovementfrequencyandstoolconsistencyBloodTestsCBCCMPThyroidfunctiontestsLFTsSerumcreatinineFastinglipidprofileInfectiousdiseasescreen(hepatitispanel,CMVAb,T-spottest,HIV)CRP/LDHOtherBaselineoxygensaturationECGTroponinLipase/amylaseDermatologicexaminationImageexaminationPuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017;5:95.MichotJM,etal.EurJCancer.2016;54:139-148.毒性分級(jí)管理原則使用糖皮質(zhì)激素對(duì)療效的影響基線使用糖皮質(zhì)激素影響療效（劑量和持續(xù)時(shí)間）CohortPFSOSORRWithSteroids,%ORR,NoSteroids,%MSKCCHR:1.9P<.01HR:2.7P<.01619GRCCHR:1.6P=.04HR:2.5P<.01818因irAEs使用糖皮質(zhì)激素（IPI-垂體炎）ArbourKC,etal.JClinOncol.2018Aug20:JCO2018790006.FajeAT,etal.Cancer.2018Jul5.doi:10.1002/cncr.31629低劑量激素(<7.5mg)高劑量激素(≥7.5mg)低劑量激素(<7.5mg)高劑量激素(≥7.5mg)皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生癥（CCEP）肝臟毒性肝臟毒性肺毒性肺毒性肺毒性CASE1CASE2病史啟動(dòng)免疫治療后啟動(dòng)免疫抑制劑后肺部感染肺纖維化胸部放療（治愈或姑息目的）放射性肺炎肺部腫瘤肺栓塞藥物性肺損傷肺部感染出現(xiàn)或加重？肺纖維化出現(xiàn)或加重？放射性肺炎出現(xiàn)或加重？免疫相關(guān)肺炎？肺部進(jìn)展？肺栓塞？藥物性肺損傷？肺部感染？放射性肺炎未緩解？免疫相關(guān)肺炎未緩解？腫瘤持續(xù)進(jìn)展？肺栓塞？有心（警惕性）、細(xì)心（科學(xué)性）、耐心（完整性）兩種免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病是：急性垂體炎、1型糖尿病、原發(fā)性腎上腺功能減退、甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退