Illicium型倍半萜天然產(chǎn)物的全合成

正文Illicium型倍半萜是一類從Illicium科植物中分離出的具有良好生物活性的天然產(chǎn)物。目前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過100種具有不同碳骨架和氧化修飾的Illicium型倍半萜(Figure1A，1-6)。盡管酶促途徑尚未被解釋，但I(xiàn)llicium型倍半萜生物合成是以allo-cedrane骨架(II)作為前體，通過后期骨架重組轉(zhuǎn)化為倍半萜（Figure1B），如，C6-C11鍵的裂解和隨后C7-C11鍵的重組生成prezizaane骨架(III)、C6-C11鍵的裂解生成

seco-prezizaane骨架(IV)，并且C10-C11和C6-C7鍵裂解，隨后形成C6-C10鍵形成anislactone骨架(V)。目前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了五種典型的骨架（II-VI），但I(xiàn)llicium型倍半萜中最常見的是allo-cedrane,anislactone,和seco-prezizane家族。值得注意的是，每個(gè)家庭的成員均表現(xiàn)出不同的氧化模式，并且除C5和C9

季碳之外，氧化模式遍及其他所有的碳。Illicium型倍半萜天然產(chǎn)物因其高度含氧的籠狀結(jié)構(gòu)和令人著迷的神經(jīng)相關(guān)生物活性引起了做多合成科學(xué)家和藥物化學(xué)家廣泛的研究興趣，進(jìn)而對(duì)其合成方面和生物學(xué)研究方面取得了一系列的進(jìn)展。然而，大多數(shù)的策略僅適用于單個(gè)亞科，如Shenvi及其同事首次實(shí)現(xiàn)了seco-prezizaane骨架向allo-cedrane骨架的轉(zhuǎn)變。此外，生物合成中的骨架重組是如何觸發(fā)的仍然是一個(gè)謎，而實(shí)現(xiàn)類似轉(zhuǎn)化的前體仍然未知。另外一方面，科學(xué)家開發(fā)一種以高氧化還原和步驟經(jīng)濟(jì)的方式合成具有低至高氧化水平的Illicium的統(tǒng)一且有效的方法具有重要的意義，如Maimone和同事通過氧化骨架重排和多種后期氧化，以(+)-cedrol原料成功實(shí)現(xiàn)了一系列Seco-prezizaane倍半萜的簡(jiǎn)潔半合成。近日，報(bào)道了八種allo-cedrane和seco-prezizaane

Illicium

型倍半萜的仿生發(fā)散性全合成以及五種anislactone型倍半萜的形式全合成。并發(fā)表于J.Am.Chem.Soc.上?；贗llicium型倍半萜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析(Figure1C)，即手性酯(14)和(Z)-2-氯-1-碘代丁-2-烯(15)合成環(huán)氧化物(13)，環(huán)氧化物(13)通過陽離子環(huán)化反應(yīng)制備砌塊(12)。(12)經(jīng)C14-H的HAT氧化合成(11)，隨后(11)的同系化(homologation)獲得關(guān)鍵前體15個(gè)碳三環(huán)體系(10)。最后，(10)通過骨架重組獲得三環(huán)前體(7-9)，(7-9)通過后期氧化完成Illicium型倍半萜(1-6)。首先，作者對(duì)中間體10進(jìn)行了相關(guān)的合成分析，如Scheme1所示。隨后，作者以前體(10)為原料通過骨架重組來構(gòu)建關(guān)鍵前體(7-9)進(jìn)行了嘗試，如Scheme2所示。即1）使用BF3?Et2O和Ac2O在0℃條件下以90%的產(chǎn)率合成二烯七元環(huán)內(nèi)酯(7)(Entry2)；2）使用Bi(OTf)3在AcOH和Ac2O混合溶劑條件下可以分別以50%產(chǎn)率得到(8)，以47%產(chǎn)率得(7)（Entry6）；3)在使用TMSOTf在Ac2O中反應(yīng)可以得到少量端烯(9)（Entry8），加入(±)-BINAP可以進(jìn)一步提高端烯(9)的產(chǎn)率至61%（Entry9）其具體的實(shí)驗(yàn)機(jī)理如下，首先羧酸(10)與Ac2O形成混酸酐中間體(10a),(10a)通過三種轉(zhuǎn)化途徑獲得關(guān)鍵前體(7-9)，即1)(10a)脫除乙酸根負(fù)離子得到酰基正離子(10b)，(10b)酰基正離子活化四氫呋喃環(huán)獲得氧鎓中間體(10c)，在經(jīng)消除反應(yīng)獲得中間體(7)（pathwayA）；2）氧鎓中間體(10c)被乙酸根負(fù)離子進(jìn)攻獲得中間體(8)（pathwayB）；3）中間體(10a)經(jīng)分子間開環(huán)反應(yīng)得到中間體(10d)，(10d)脫除乙酸根負(fù)離子得到?；x子(10e)，(10e)通過分子內(nèi)?；栯x子-烯環(huán)化得到(9)（pathwayC）。對(duì)反應(yīng)混合物的31P譜表征表明BINAP可以阻礙TMSOTf和Ac2O的相互作用，進(jìn)而推測(cè)BINAP可能通過進(jìn)攻遠(yuǎn)端的酸酐來抑制分子內(nèi)開環(huán)反應(yīng)從而促進(jìn)(9)的生成最后，作者以關(guān)鍵前體(7-9)對(duì)llicium型倍半萜天然產(chǎn)物(1-6)進(jìn)行了全合成，如Scheme3所示?？偨Y(jié)：報(bào)道了八種allo-cedrane和seco-prezizaane

Illicium

型倍半萜的仿生發(fā)散性全合成以及五種anislactone型倍半萜的形式全合成。其中關(guān)鍵步驟涉及陽離子環(huán)氧化物-烯環(huán)化(cationicepoxide-enecyclization)和HAT氧化(HAToxygenation)快速構(gòu)建15碳三環(huán)體系、路易斯酸介導(dǎo)的骨架重組(Lewisacid-mediatedskeletalreorganizations)轉(zhuǎn)化為三種不同的前