3-吲哚甲醛類衍生物的微通道反應(yīng)器合成研究

背景介紹吲哚醛酮是重要的醫(yī)藥中間件體，廣泛應(yīng)用于具有生物活性的生化試劑合成。傳統(tǒng)的合成方法采用反應(yīng)釜間歇式生產(chǎn)，由于傳質(zhì)、傳熱的限制，導(dǎo)致反應(yīng)時間長、能耗大、三廢多，環(huán)境壓力大。相反，微通道反應(yīng)器具有極高的傳質(zhì)、傳熱效率，反應(yīng)物混合充分，反應(yīng)收率較高，反應(yīng)溫度易于控制，極大地縮短了反應(yīng)時間，節(jié)約了能源，同時減少了溶劑的耗費，因此，以微通道反應(yīng)器合成吲哚醛酮迎合了合成化學(xué)綠色環(huán)保要求，節(jié)能減排。文章亮點1.

以碳化硅微通道反應(yīng)器為合成設(shè)備，連續(xù)化進(jìn)行吲哚醛的合成，與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)釜生產(chǎn)方法相比，在反應(yīng)產(chǎn)率基本不變的條件下，反應(yīng)速率明顯提高，反應(yīng)時間從1.5h縮短為54s；2.

反應(yīng)容量擴(kuò)大，從毫克級別擴(kuò)大到公斤級，反應(yīng)溫度從45oC降至室溫，反應(yīng)能耗大大降低，反應(yīng)設(shè)備體積大大減少，反應(yīng)操作簡化，且兼容性良好；3.

為吲哚醛酮的生產(chǎn)提供了新的方案。內(nèi)容介紹改造傳統(tǒng)的合成方法，使用微通道反應(yīng)器合成吲哚-3-甲醛類化合物，直接進(jìn)行克級甚至公斤級生產(chǎn)，對于高端試劑和制藥行業(yè)意義重大。合成吲哚-3-甲醛反應(yīng)方程式如圖1所示。1

實驗部分1.1

主要儀器與試劑1.2

化合物的合成2

合成條件篩選2.1

吲哚-3-甲醛的小試條件優(yōu)化通過對反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、POCl3用量、溶劑等影響因素的優(yōu)化，得到在反應(yīng)條件為：DMF既作為反應(yīng)溶劑也作為反應(yīng)物，POCl3用量為1.4倍，溫度45

oC，反應(yīng)時間1.5h時，可以達(dá)到比較理想的產(chǎn)率。2.2

吲哚-3-甲醛的微通道合成條件篩選所使用的微通道反應(yīng)器由進(jìn)料泵、反應(yīng)通道和制冷-加熱控溫系統(tǒng)組成，反應(yīng)通道所用材料為碳化硅，反應(yīng)器由微管路和外殼組成。制冷-加熱控溫系統(tǒng)對于反應(yīng)通道的加熱和制冷通過導(dǎo)熱硅油完成，如圖2所示。反應(yīng)物料從進(jìn)料泵進(jìn)入反應(yīng)通道混合反應(yīng)，經(jīng)過出料口從反應(yīng)通道流出。所使用的微通道系統(tǒng)如下圖3所示。①和②為反應(yīng)原料儲存罐，①儲存DMF和吲哚，②儲存DMF和POCl3，原料準(zhǔn)備好后由進(jìn)料泵③和④輸入到反應(yīng)裝置⑤進(jìn)行兩種物料混合并進(jìn)行Vilsmeier-Hacck反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)導(dǎo)出管進(jìn)入產(chǎn)品儲存器⑥，混合物再進(jìn)行淬滅和結(jié)晶提純，產(chǎn)品經(jīng)核磁表征，微通道反應(yīng)器的總?cè)莘e為6×6=36mL。微通道反應(yīng)器合成3-吲哚甲醛的優(yōu)化條件為：POCl3用量1.6倍，溫度25

oC，進(jìn)料泵流速均為20mL/min，即通過時間為54s，DMF作為溶劑和反應(yīng)物。通過對比實驗室小試和微通道合成，發(fā)現(xiàn)微通道反應(yīng)器的生產(chǎn)效率大大提升。達(dá)到同樣的產(chǎn)率小試要1.5h，微通道反應(yīng)器則54s就能完成；在生產(chǎn)規(guī)模上，微通道反應(yīng)器的36mL的容量反應(yīng)1.5h可以得到百克產(chǎn)品，而50mL的Schlenk瓶反應(yīng)1.5h只能完成毫克級別生產(chǎn)。3

底物普適性研究本文拓展了底物，考察不同取代基對該反應(yīng)的影響。使用最小量0.15mol原料來進(jìn)行反應(yīng)，通過重結(jié)晶提純，其他產(chǎn)品采用柱層析進(jìn)行純化處理。所有產(chǎn)物均進(jìn)行了表征，確認(rèn)了化學(xué)組成?？梢园l(fā)現(xiàn)微通道反應(yīng)器進(jìn)行的克級規(guī)模生產(chǎn)，整體產(chǎn)率比實驗室小試條件下稍低，這是因為克級規(guī)模生產(chǎn)在進(jìn)行后處理過程中產(chǎn)物結(jié)晶不完全導(dǎo)致的。在14個衍生物中，不管苯環(huán)上取代基是吸電子的還是供電子的產(chǎn)率均在60%～90%之間，同時發(fā)現(xiàn)含有鹵素以及叔丁基的吲哚衍生物（化合物2a～2e、2l、2n）在后處理過程中都能正常結(jié)晶析出，而其他取代基衍生物需要柱層析純化。4

結(jié)語研究了Vilsmeier-Hacck反應(yīng)合成吲哚-3-甲醛類化合物，優(yōu)化了微通道反應(yīng)器合成的反應(yīng)條件，與傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)釜