2023-2024免疫細(xì)胞療法行業(yè)發(fā)展白皮書

癌癥（包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌以及黑色素瘤等）死亡率下降了33%，直國內(nèi)外以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的成功上市，已經(jīng)證明了免疫治療策略臨床轉(zhuǎn)化的潛力和商業(yè)價(jià)值。而除了用藥物解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，另一個(gè)思路在于，直接利用人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，將它們?cè)隗w外進(jìn)行改造，大量復(fù)制后再回輸?shù)交寄壳叭駽AR-T（全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞）產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，已有10款CAR-T產(chǎn)品制備成功率不穩(wěn)定等，這些痛點(diǎn)也給CAR-T產(chǎn)品的臨床應(yīng)用帶來重大阻礙，尤其是在歐隨著CAR-T市場的爆火、CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-M、Treg等細(xì)胞療法也隨即帶火，TIL、TCR-T也有數(shù)十家，相信隨著Iovance的TIL療法與Adaptimmune的TCR-T療法申請(qǐng)上市并步入商業(yè)化，該領(lǐng)域即將迎來前所未有的聚光燈。相比之下CAR-M、Treg國內(nèi)仍處在相對(duì)早期的階段，但也有企業(yè)敢于做先行者，如布局CAR-M賽道的賽元生物、元邁細(xì)胞、鯤石生物、巨世康濟(jì)，布局Treg的畢諾濟(jì)生物、伯匯生物、澤安生物以及普米總體而言，細(xì)胞療法這一構(gòu)想確實(shí)令人期待，但面對(duì)諸多關(guān)鍵性問題需要謹(jǐn)慎，包括可能實(shí)現(xiàn)大范圍的“通用”、基因編輯過程中的脫靶效應(yīng)、以及有效性以及持久性能否匹 2.1CAR-T療法 2.3CAR-M療法 4.5邏輯門控CAR-T 4.6工程化裝甲CAR-T 附表1：布局實(shí)體瘤CAR-T的國內(nèi)企業(yè) 附表2：布局通用型CAR-T的國內(nèi)企業(yè) 附表3：布局NK/CAR-NK的國內(nèi)企業(yè) 附表4：布局CAR-M的國內(nèi)企業(yè) 附表6：布局TCR-T國內(nèi)企業(yè) 2012年,在CarlJune的一項(xiàng)針對(duì)兒童B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T臨床試驗(yàn)中,一個(gè)名叫Emily的急性白血病患兒在二次復(fù)發(fā)無藥可治的情況下，通過靶向CDI9的CAR-T治療，三周后腫瘤完全消失。至今Emily依然健康的活著，可以說CAR-T創(chuàng)造了2017年美國FDA批準(zhǔn)了兩項(xiàng)靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法上市，即諾華的Kmriah和leukemia，ALL)和特定類型的非霍奇金淋巴瘤(non截止2024年第一季度，全球CAR-T獲批上市的產(chǎn)品共計(jì)11款，其中國內(nèi)占據(jù)5款，海（已上市CAR-T產(chǎn)品歷年銷售額）FDA受理并獲得優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期（FDA對(duì)新藥申請(qǐng)的目標(biāo)批準(zhǔn)日期）定在今年8月4日，用于治療晚期滑膜肉瘤。這意味著2024年也有據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域共有72款免疫細(xì)胞療法獲得IND臨床申報(bào)受理；2024年第一季度的免疫細(xì)胞療法中，有28款免疫細(xì)胞療法取得臨床申報(bào)進(jìn)展，IND臨床申報(bào)受理共計(jì)10款，17款獲批臨床，科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液獲批上市，成為第一季一個(gè)比較有趣的現(xiàn)象是，在有臨床進(jìn)展的28條管線中，CAR-T僅占9款，占比較去年有進(jìn)一步降低的趨勢，也側(cè)面證明了免疫細(xì)胞療法不斷向細(xì)分領(lǐng)域多樣化、差異化發(fā)展。得益于前沿科技的進(jìn)步與產(chǎn)品設(shè)計(jì)與生產(chǎn)技術(shù)的不斷突破，以及TIL、TCR-T等多種療法成藥路徑的走通，免疫細(xì)胞藥物賽道從CAR-T單一競品已經(jīng)轉(zhuǎn)變成CAR-T、TCR-T、TIL、NK、CTL等多種差異化的新型免疫細(xì)胞療法并駕齊驅(qū)的發(fā)展趨勢，今年還涌現(xiàn)了諸如混合活化殺傷（MAK）細(xì)胞、PD-1基因編輯T細(xì)胞等新型細(xì)胞治療分類，呈現(xiàn)出百家爭鳴嵌合抗原受體(CARs），也被稱為嵌合免疫感受器、嵌合T細(xì)胞受體或人工T細(xì)胞受體。科學(xué)家從人體中提取T細(xì)胞后，對(duì)其進(jìn)行基因改造使之能表達(dá)CAR，CAR使T細(xì)胞具有靶向特定蛋白的能力，這種表達(dá)CAR的T細(xì)胞輸注入患者體內(nèi)后，能直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，從而更有效地靶向和消滅癌細(xì)胞。提取的T細(xì)胞既可以輸注入患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞就像對(duì)抗癌細(xì)胞的“活性藥物”，當(dāng)它們接觸到細(xì)胞上的目標(biāo)抗原時(shí)，CAR-T細(xì)胞與之結(jié)合并被激活，然后開始增殖并產(chǎn)生細(xì)胞毒性。CAR-T細(xì)目前，上市的CAR-T細(xì)胞療法都是自體的，已經(jīng)形成相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的制造和治療過程，包括最初分離和富集T細(xì)胞、制備CAR-T細(xì)胞（包括T細(xì)胞活化、T細(xì)胞擴(kuò)增、使用病毒或非病毒載體系統(tǒng)進(jìn)行CAR基因轉(zhuǎn)移），然后進(jìn)行體外CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增，以及制成的細(xì)胞CAR-T細(xì)胞治療流程(CAR-T細(xì)胞的激活和對(duì)腫瘤的殺傷原理圖)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）在人體的先天免疫系統(tǒng)中起著重要的作用，早在上個(gè)世代，科研人員就對(duì)它們進(jìn)行了描述，但直到最近的15年，人們才逐漸了解NK細(xì)胞在幫助抗擊癌癥和其它疾病方面的復(fù)雜性和治療潛力。NK細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細(xì)胞療法現(xiàn)已經(jīng)成為一個(gè)炙手可熱的領(lǐng)域。目前，各種提高NK細(xì)胞效應(yīng)功能的途徑已經(jīng)被開發(fā)。包括基因修飾的NK細(xì)胞正在被研究作為改善過繼性NK細(xì)胞療法抗腫瘤活性的手段，例如，CAR-NK細(xì)胞、具有修飾形式的CD16的NK細(xì)胞（例如Fate公司的FT516，在iPSC來源的NK細(xì)胞表面表達(dá)不可裂解的CD16Fc受體，從而優(yōu)化了ADCC）、敲除CD38的NK細(xì)胞（可以在用針對(duì)該蛋白的單克隆抗體治療期間預(yù)防中ADCC相關(guān)的自損傷）、和將編碼CAR分子的基因元件定點(diǎn)插入iPSC基因組中的iPSC-CAR-NK（具有更強(qiáng)的腫瘤特異性、靶向性和細(xì)胞毒性,同時(shí)實(shí)現(xiàn)低價(jià)與通用NK技與其他CAR細(xì)胞療法中使用的細(xì)胞類型不同，巨噬細(xì)胞在免疫抑制性微環(huán)境中更容易浸潤腫瘤。作為一種先天免疫細(xì)胞，本質(zhì)上具有廣泛的治療效應(yīng)功能，包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位、直接吞噬腫瘤、重塑腫瘤微環(huán)境及呈遞抗原等。盡管CAR-M與CAR-T和CAR-NK細(xì)胞結(jié)構(gòu)相似，但巨噬細(xì)胞的特性賦予了CAR-M細(xì)胞獨(dú)特優(yōu)勢，主要為以下三點(diǎn)：1.T細(xì)胞的浸潤受到了由腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)構(gòu)成的物理屏障阻礙，而浸潤后T細(xì)胞被免疫抑制而無法發(fā)揮效應(yīng)；而巨噬細(xì)胞可以輕松侵入腫瘤環(huán)境中。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞CAR-M能降低TAM的比例，影響TAM的細(xì)胞表型，對(duì)腫瘤的治療有積極作用；2.CAR-M不僅可以吞噬腫瘤細(xì)胞，還具有促進(jìn)抗原提呈能力和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷的作用；3.相較于CAR-T，CAR-M的循環(huán)時(shí)間有限，非腫瘤靶向毒性較小。然而，全球CAR-M療法研究起步較晚，最早于2020年3月才首次公開亮相。作為細(xì)胞治首先，巨噬細(xì)胞作為機(jī)體對(duì)抗病毒/微生物入侵的主力軍分困難；其次，由于巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的遷移特性，注射后，外源性巨噬細(xì)胞通過肺部，將加劇患者自身的損耗，其中巨噬細(xì)胞常因放化療、靶向制劑的應(yīng)用而耗竭。加之巨噬細(xì)胞不會(huì)增殖，患者只能接受有限數(shù)量的巨噬細(xì)胞，自體來源的單核細(xì)胞無論在活性及數(shù)量上都難以支持CAR-M的應(yīng)用；另外，由于腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性，靶抗原的表達(dá)可能不夠，目前集中于CD19和HER2。巨噬細(xì)胞如果在體內(nèi)被過度激活，其分泌的IL-1、IL-6等白介素因子很可能會(huì)造成細(xì)胞因子釋放綜合征反應(yīng)。此外，人類實(shí)際的腫瘤微環(huán)境要比動(dòng)物模型復(fù)雜得多，在小鼠模型中取得了很好的效果的CAR-M，進(jìn)盡管如此，CAR-M在實(shí)體瘤中的潛力仍被看好，隨著技術(shù)的迭代以上難題正被逐個(gè)攻Bio、ThunderBiotech、賽元生物、元邁細(xì)胞、鯤石生物、巨世康濟(jì)等，其中Carisma與Myeloid的CAR-M管線已邁入1期臨床，進(jìn)展較為快速。T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（TCR-T）治療是一種新型的過繼細(xì)胞治療方法，主要是利用基因編輯技術(shù)，將能特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞受體（TCR）基因?qū)牖颊逿細(xì)胞內(nèi)，具有異質(zhì)性TCR的T淋巴細(xì)胞可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的HLA肽復(fù)合物，并通過基于免疫酪氨酸的激活基序（ITAM）的磷酸化傳遞抗原刺激信號(hào)，激活T細(xì)胞的免疫作用以消除腫瘤（圖示說明：TCR的結(jié)構(gòu)）TCR-T技術(shù)在發(fā)展過程中經(jīng)歷了四次迭代：第一代TCR-T是從患者T細(xì)胞中分離出腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞亞群，經(jīng)體外擴(kuò)增第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識(shí)別的T細(xì)胞，獲取其TCR基因序列，再轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者的外周T細(xì)胞上，這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能；第三代TCR-T是通過優(yōu)化TCR的親和力，使其能夠更好地識(shí)別腫瘤抗原，再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者T細(xì)胞上，整體提高TCR-T的成藥性；第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（neoantigen）的TCR-T目前主要的優(yōu)化方向包括TCR-T靶抗原的系統(tǒng)選擇、腫瘤抗原異質(zhì)性的影響以及TCR基因轉(zhuǎn)移的安全性問題。同時(shí)，隨著概念和技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了新的基因工程方法來增強(qiáng)TCR-T細(xì)胞功能并優(yōu)化抗腫瘤免疫反應(yīng)。相比與CAR-T，TCR-T能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL療法首先需要對(duì)患者的腫瘤組織進(jìn)行基因測序，找到特定的基因突變，然后從腫瘤組織中篩選出能夠特異性識(shí)別基因突變癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，然后在體外對(duì)患者在輸注前接受了可逆的淋巴細(xì)胞清除性化療方案。該步驟消除了促進(jìn)生長的細(xì)胞因子TIL療法也面臨著三大主要局限。其中一個(gè)就是TIL的抗腫瘤作用通常是短暫的，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞能夠適應(yīng)并逃避TIL檢查機(jī)制，通過釋放抗炎因子來抑制腫瘤免疫應(yīng)答。通過科研），沒有活性。并且，TIL是一種個(gè)性化的過繼性細(xì)胞療法，其制備過程較為復(fù)雜，同時(shí)活性細(xì)胞數(shù)量的要求也更高，以百千億計(jì)，而CAR-T的劑量大約是1億個(gè)細(xì)當(dāng)然，TIL療法也擁有許多獨(dú)特的優(yōu)勢，使其在與CAR-T等明星細(xì)胞療法的競爭中不落下風(fēng)。TIL療法的主體免疫細(xì)胞來源于患者的腫瘤組織，對(duì)比于其它從血液來源的免疫細(xì)都需要經(jīng)過工程化將CAR/TCR轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中，使其具有特異性靶向腫瘤細(xì)胞能力，TIL針對(duì)目前TIL療法存在的難點(diǎn)，研發(fā)企業(yè)在改進(jìn)TIL的來源、結(jié)合基因編輯技術(shù)、優(yōu)化Tregs細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，主要可以分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)Tregs的作用機(jī)制復(fù)雜，整體來說可以主要分為4大類型：①分泌抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10等）以及利用穿孔素、顆粒酶殺死細(xì)胞；②能夠表達(dá)CTLA-4和PD-1等介導(dǎo)免疫抑制作用；③參與新陳代謝過程，發(fā)揮抑制作用；④通過刺激性和抑制性受體（CTLA-4或LAG3）誘導(dǎo)DC耐受。已有多款Tregs、CAR-Tregs療法進(jìn)入臨床，這一療法主要針對(duì)的適應(yīng)癥是自身免疫性疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑　⒍喟l(fā)性硬化癥、炎癥性腸病等）、器官移植和腫瘤免目前為止，在器官移植排斥反應(yīng)、GVHD等疾病領(lǐng)域，使用Treg細(xì)胞治療的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示是非常有前景的。在腫瘤免疫中，效應(yīng)免疫細(xì)胞和Treg細(xì)胞猶如鳥之雙翼，目前的臨床試驗(yàn)表明，CAR-T治療后最常見的副作用是免疫激活導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴大量釋放細(xì)胞因子，由細(xì)胞因子產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。其來源包括靶細(xì)胞本身和被募集至腫瘤部位的免疫細(xì)胞。這種連鎖反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的過度活化，例如巨噬細(xì)胞，通過正反饋調(diào)MCP-1釋放，其中IL-6是CRS主要的炎癥介質(zhì)，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)諸多副作用如：過度炎（細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）產(chǎn)生機(jī)理）此外，在CRS癥狀期間或后期，還易引發(fā)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（Immunesyndrome,ICANS）。CAR-T細(xì)胞能突破血腦屏障，而周細(xì)胞表達(dá)CD19被CD19CAR-T攻擊，加劇血腦屏障的破壞，大量CAR-T進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)更嚴(yán)重的神經(jīng)毒性?；颊咦畛鯐?huì)出現(xiàn)震顫、意識(shí)水平變化、書寫困難、輕度表達(dá)性失語、運(yùn)動(dòng)減弱、癲癇等癥狀，其中表達(dá)性失語是ICANS的特異性癥狀。（CD19CAR-T攻擊周細(xì)胞引起神經(jīng)毒性的機(jī)制）目前對(duì)于是否可以用于預(yù)防CRS或降低CAR-T細(xì)胞的功效尚不清楚。早期ICANS癥狀常表現(xiàn)為局部的神經(jīng)系統(tǒng)受損，可采用抗癲癇預(yù)防措施。2級(jí)或以上ICANS可使用皮質(zhì)激素或地塞米松，是ICANS治療的主要手段，遵循最低治療劑量、最短治療時(shí)間、快速減量的原則。病情特別嚴(yán)重者可予甲潑尼龍每天1g的方案沖擊治療腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞有很多共同點(diǎn)，CAR-T療法在攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)會(huì)出現(xiàn)難以控制的攻嚴(yán)重時(shí)危機(jī)患者生命。脫靶效應(yīng)的產(chǎn)生限制了CAR-T療法的發(fā)展，研究人員也在探討1）雙（多）特異性CAR-T細(xì)胞研發(fā)能同時(shí)靶向兩種抗原的CAR分子，最常見的例子即串行(tandem)CAR-T細(xì)胞，即tanCAR-T，即將靶向兩種抗原的識(shí)別域（可能通過linker，比如G4S）連接起來?；蛘呃媚馨邢虿煌乖腃AR/TCR作為共刺激信號(hào)，這種方法通常會(huì)依賴一些相對(duì)復(fù)雜的胞2）mCAR-T細(xì)胞mCAR-T細(xì)胞的CAR受體額外多出了一個(gè)掩蔽肽和蛋白酶敏感接頭。掩蔽肽會(huì)遮住抗原識(shí)別域，經(jīng)蛋白酶水解后切去掩蔽肽，才可將其暴露。該方法利用了腫瘤微環(huán)境中富含蛋白酶的特點(diǎn)，提高了靶向精度，避免了脫靶效應(yīng)，且其抗腫瘤效果與一般CAR-T細(xì)胞相3）NASCAR-T細(xì)胞NASCAR全稱“腫瘤靶向性等位基因敏感CAR”，是針對(duì)一種較常發(fā)生在腫瘤/癌轉(zhuǎn)化且通常涉及抑癌基因，可以利用LOH很好地將正常細(xì)胞與癌細(xì)胞區(qū)分開來。針對(duì)LOH的發(fā)生進(jìn)行編程則能夠提高CAR-T細(xì)胞的精確性，這就是將CAR和異質(zhì)性CAR(iCAR)同時(shí)引入CAR-T細(xì)胞，其中iCAR攜帶類似PD-1或CTLA-4的胞內(nèi)域。在通過CRISPR技術(shù)人為制造的含有LOH的癌細(xì)胞系中，NASCAR-T細(xì)胞顯示出良好抗腫瘤效能。4）邏輯門控CAR-T很多研究人員試圖應(yīng)用布爾邏輯門控（BooleanLogicGate,包含AND,OR,NOT）方法對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行預(yù)防毒性。布爾邏輯門控技術(shù)的T細(xì)胞有兩種CAR，針對(duì)兩種腫瘤特異性抗原（TAA兩種CAR帶有不同的傳導(dǎo)信號(hào)激發(fā)因子。只有兩種CAR同時(shí)結(jié)合兩種TAA，才能共激發(fā)對(duì)腫瘤殺傷效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)稱為AND；一旦結(jié)合一種正常細(xì)胞表達(dá)的抗原就不激發(fā)稱為NOT；結(jié)合一種TAA就激發(fā)稱為OR。這種邏輯門CAR-T可以保護(hù)只表達(dá)一種目標(biāo)抗原的正常組織，擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞靶向的分子范圍，在實(shí)體瘤的治療中能夠提高特異性和安全性，具有很大的發(fā)展前景。此外，這項(xiàng)工作表明，細(xì)胞的內(nèi)部信號(hào)機(jī)目前臨床應(yīng)用的大多數(shù)CAR-T細(xì)胞都含有源自鼠單克隆抗體(mAb)(92)的抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)可能識(shí)別出這些小鼠的成分是外來的而導(dǎo)致過敏反應(yīng)，通常出現(xiàn)在反復(fù)使用CAR-T細(xì)胞的患者身上。降低CAR-T細(xì)胞免疫原性的兩個(gè)主要策略包括：1）在構(gòu)建CAR時(shí)使用完整的人類序列取代鼠序列，首次使用全人源CD19導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞治療時(shí)，產(chǎn)生的anti-CAR特異性T細(xì)胞反應(yīng)比接受含有小鼠來源scFv的CAR-T細(xì)胞顯移植物抗宿主病(GVHD)是指異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器，導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的全身性疾病，會(huì)影響皮膚、食管、胃腸，肝臟等，嚴(yán)重時(shí)危及生命，常由供、受者HLA抗原不匹配而引起。目前管理同種異體CAR-T細(xì)胞并降低GvHD的風(fēng)險(xiǎn)策略有：使用來自干細(xì)胞移植供體的同種異體CAR-T細(xì)胞、使用病毒特異性記憶T細(xì)胞、使用非αβT細(xì)胞和基因編輯使αβT細(xì)胞中的TCR缺失。1)使用干細(xì)胞移植供體同種異體CAR-T細(xì)胞可以在不增加GvHD風(fēng)險(xiǎn)的情況下增強(qiáng)移植2)T細(xì)胞可以提供針對(duì)病毒性疾病的保護(hù)且沒有GvHD臨床癥狀。目前從健康供體中過繼3)設(shè)計(jì)完全避免使用αβT細(xì)胞的細(xì)胞類型來攜帶CAR。在臨床前模型中，用CD19定向CAR改造的iNKT細(xì)胞通過靶向表達(dá)在淋巴瘤細(xì)胞上的CD19和CD1d具有很強(qiáng)的抗淋巴瘤特性。鑒于同種異體iNKT細(xì)胞抗GVHD的保護(hù)作用，CARiNKT細(xì)胞具有極大的研4)基因編輯?？朔礼vHD最簡單的方法是把回輸T細(xì)胞的DNA中表達(dá)TCR受體的基因（TCRα亞基或β亞基）敲除。由于αβTCR是T細(xì)胞同種異體反應(yīng)的決定因素，因此使用基因編輯手段如：ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9來防止功能性TCR在αβT細(xì)胞因?yàn)槟壳癈AR-T這種個(gè)性化療法在客觀上無法批量化制備產(chǎn)品，同時(shí)還需單批次的檢測放行，因此GMP制備平臺(tái)需要充分考慮和規(guī)避單批次生產(chǎn)放行帶來的批次間混淆或交叉的風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)控和檢測成本上也無法形成規(guī)?；瘮備N，這使得這一治療策略固有成本相對(duì)高而對(duì)于現(xiàn)有的通過了臨床和監(jiān)管檢驗(yàn)的自體CAR-T產(chǎn)品，則要從其生產(chǎn)工藝方面入手。CAR-T細(xì)胞復(fù)雜的生產(chǎn)流程對(duì)GMP和生產(chǎn)工藝有著極高的要求，這種GMP廠房的復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的GMP廠房，建設(shè)和運(yùn)營成本也更高。另外，目前整個(gè)生產(chǎn)工藝過程中基于手工工藝的開放式生產(chǎn)帶來的占地面積大、污染風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品一致性差異、耗時(shí)長且細(xì)因此，CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)需要全程自動(dòng)化、封閉式的工藝系統(tǒng)。事實(shí)上，在CAR-T產(chǎn)品上市之后，兩家擁有商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品的公司(諾華和吉利德/Kite)都經(jīng)歷了從手動(dòng)到自動(dòng)化、封閉式的工藝轉(zhuǎn)變，布局先進(jìn)的細(xì)胞療法制造設(shè)施網(wǎng)絡(luò)形成自己的競爭優(yōu)勢，減少周轉(zhuǎn)時(shí)間利于患者獲得及時(shí)治療。目前，行業(yè)內(nèi)一些領(lǐng)先的服務(wù)商已經(jīng)能夠提供這樣的（CAR-T生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制要素）細(xì)胞治療產(chǎn)品與傳統(tǒng)腫瘤藥物有著很大區(qū)別，使得CAR-T這類基因/細(xì)胞療法的高價(jià)設(shè)定具有許多額外的復(fù)合因素。首先，CAR-T是“活“的藥物，是體外修飾過的活細(xì)胞，回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)后在殺傷腫瘤的同時(shí)自身還會(huì)擴(kuò)增，從而可以更強(qiáng)勁和長效地清除腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法從臨床研究走向商業(yè)化，不僅要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)證明其安全性和有效性，作為“活“的藥物，對(duì)制造工藝的要求、供應(yīng)鏈管理的復(fù)雜性等都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出傳統(tǒng)藥物，原其次，目前獲批的CAR-T產(chǎn)品都是自體CAR-T細(xì)胞，屬于完全個(gè)性化的定制療法（每個(gè)患者都是單個(gè)生產(chǎn)批次，無法進(jìn)行批量生產(chǎn)），傳統(tǒng)藥自體CAR-T生產(chǎn)中難以實(shí)現(xiàn)。CAR-T細(xì)胞療法的生產(chǎn)成本主要由設(shè)備、原材料、人工三方面構(gòu)成。其中，CAR-T細(xì)胞制備涉及T細(xì)胞分離、激活等步驟，需用到血細(xì)胞分離淘洗機(jī)等多種設(shè)備、試劑及耗材，關(guān)鍵設(shè)備及試劑供應(yīng)商多來自跨國公司。其次，生產(chǎn)環(huán)節(jié)中質(zhì)粒、病毒和細(xì)胞三部分原材載體是CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵原材料，但慢病毒因成本高、收率低、活性容易喪失等因素，致使CAR-T制備過程及質(zhì)量控制需注入大量資金及人力投入。目前，全球僅有Oxford等少量頭部CDMO企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術(shù)和穩(wěn)定的規(guī)?；a(chǎn)工藝，且原材料出廠價(jià)非常昂貴。國內(nèi)上市的CAR-T產(chǎn)品，原材料也要靠進(jìn)口，生產(chǎn)成本高，CAR-T細(xì)胞制備對(duì)工藝要求極高，每一步驟都是“精細(xì)活”，耗時(shí)耗力，難以擴(kuò)大，實(shí)驗(yàn)室工作人員也須經(jīng)長時(shí)間的培訓(xùn)才能上崗，總體人員運(yùn)行成本遠(yuǎn)超傳統(tǒng)藥物的生產(chǎn)。定制化自體CAR-T產(chǎn)品需要專人進(jìn)行制備，每個(gè)患者在單采血后要等待制備周期結(jié)束才可在整個(gè)制藥行業(yè)中CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的供應(yīng)鏈體系最為復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)的穩(wěn)定性和快速交付的要求更高。CAR-T細(xì)胞治療企業(yè)會(huì)自建物流監(jiān)管信息化系統(tǒng)，并通過該系統(tǒng)全程監(jiān)控CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的物流過程。為了確保產(chǎn)品的安全和質(zhì)量，企業(yè)采用專人運(yùn)輸來往于物流過程中，平均每例運(yùn)輸成本需花費(fèi)上萬元。具體而言，企業(yè)需要在全國各地醫(yī)院將每個(gè)病人的單采血用冷鏈運(yùn)輸至CAR-T制備工廠，這一過程必須48小時(shí)之內(nèi)完成，以確保樣本的質(zhì)量和安全。制備好的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品則需要以液氮運(yùn)輸至醫(yī)院。為確保物流過程的安全和可控，物流系統(tǒng)必須具備即時(shí)溫度查看和地理位置監(jiān)控等功能，以便隨除此之外，研發(fā)成本也是CAR-T治療產(chǎn)品價(jià)格高昂的關(guān)鍵因素。一般創(chuàng)新藥研發(fā)周期長達(dá)10年，從早期研發(fā)、臨床試驗(yàn)和工藝優(yōu)化，到最終提供給患者使用，整個(gè)費(fèi)用高達(dá)數(shù)總結(jié)來說，CAR-T細(xì)胞療法的定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設(shè)備、復(fù)雜的供應(yīng)鏈體系，以及高昂的研發(fā)費(fèi)用等綜合因素，成為CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價(jià)格居高不下的核在成本既定的客觀情況下，支付模式的探索或?qū)⑹翘岣逤AR-T這種相對(duì)昂貴的治療藥物的可及性重要策略。已經(jīng)上市的CAR-T療法在商業(yè)上取得的積極進(jìn)展，一部分也得益于（部分國家對(duì)CAR-T治療支付模式的嘗試)在我國的醫(yī)療體系中，國家醫(yī)保作為最大的買方，對(duì)于創(chuàng)新藥的支付提升起到了重要的作用。制藥公司在研發(fā)新藥時(shí)需要投入巨大的資金和資源，希望通過藥品銷售來回收研發(fā)成本并支撐企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展?；颊邉t期望能夠及時(shí)獲得創(chuàng)新藥物的治療，以挽救生命和提高生活質(zhì)量。國家醫(yī)保在維持資金正常運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)需兼顧公平性，確保醫(yī)保支付的可持續(xù)近年來，國家醫(yī)保體系的覆蓋范圍和保障水平不斷提升，納入了越來越多的高值腫罕見病藥等新產(chǎn)品。這對(duì)患者來說是一個(gè)重要的利好消息。由于高值腫瘤藥和罕見病藥通常價(jià)格昂貴，對(duì)患者產(chǎn)生很重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，通過納入國家醫(yī)保，患者可以目前，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品雖尚未納入國家醫(yī)保。但是，隨著醫(yī)保體系的持續(xù)創(chuàng)新，通過談判和價(jià)格優(yōu)惠等方式，未來有望將CAR-T細(xì)胞療法納入醫(yī)保支付體系。令人欣喜的是，近年來惠民保、商業(yè)保險(xiǎn)等的出現(xiàn)為CAR-T細(xì)胞治療藥物的支付問題提供了新思路，CAR-T細(xì)胞療法的可及性有望逐步改善。據(jù)了解，目前近40個(gè)省市的惠民保、50余項(xiàng)商業(yè)險(xiǎn)均將CAR-T細(xì)胞治療納入保障，備案的治療中心已達(dá)81家。（商業(yè)保險(xiǎn)對(duì)CAR-T治療的覆蓋情況)從2020年底全國開始出現(xiàn)了各類“惠民保”產(chǎn)品，后來銀保監(jiān)會(huì)將其命名為城市定制型商業(yè)健康保險(xiǎn)。2021年在各方面力量的作用下，惠民保很快將CAR-T細(xì)胞治療藥品納入已服務(wù)20余件2022版“滬惠?！钡腃AR-T理賠案件?；菝癖＿@種介于商業(yè)健康險(xiǎn)和基本醫(yī)療保險(xiǎn)、大病保險(xiǎn)之間的創(chuàng)新支付補(bǔ)充手段，在一定程度上提高了CAR-T細(xì)胞治療平安健康險(xiǎn)藥保（升級(jí)版）在基礎(chǔ)藥品清單原18種藥品目錄基礎(chǔ)上，免費(fèi)增加了CAR-T而“按療效付費(fèi)”這一創(chuàng)新的支付商業(yè)模式也在2024年走入了大眾視野，企業(yè)正積極與合服務(wù)平臺(tái)宸汐健康聯(lián)合推出“奕凱達(dá)中國首款淋巴瘤按符合條件的患者在使用奕凱達(dá)治療后，若未能達(dá)到完全緩解（CR原本120萬一針的CAR-T治療將獲得最高60萬元人民幣的返還，便宜了一半。據(jù)悉，該計(jì)劃將是中國首個(gè)按療效價(jià)值支付的淋巴瘤藥品的創(chuàng)新支付模式，奕凱達(dá)也將成為中國首款按療效價(jià)值支付腫瘤疾病不僅是醫(yī)療問題，更是社會(huì)問題。被商業(yè)保險(xiǎn)以及地方惠民保納入保障中，對(duì)我國腫瘤患者來說無疑是一個(gè)非常欣喜的消息。隨著國家醫(yī)保政的商業(yè)保險(xiǎn)支付體系的出現(xiàn)，以及國家醫(yī)保、惠民保、商業(yè)保險(xiǎn)、社會(huì)資本等手段的有機(jī)結(jié)合，加上企業(yè)的降本增效措施，相信CAR-T細(xì)胞療法將不再是一個(gè)天價(jià)藥物,未來會(huì)除了目前已上市的CAR-T產(chǎn)品，大部分臨床管線(約75%)也都是自體的，正是這種單批單人模式的出售驅(qū)動(dòng)了復(fù)雜且昂貴的制造和供應(yīng)鏈。并且這種自體的方式短時(shí)間內(nèi)不會(huì)被取代，因此，即使病毒載體和生產(chǎn)工藝上的大規(guī)模生產(chǎn)制造問題得以解決，CAR-T產(chǎn)品在CAR-T生產(chǎn)設(shè)施和醫(yī)院之間運(yùn)輸分離和制造好的細(xì)胞需要一個(gè)復(fù)雜的冷鏈。目前，海外CAR-T現(xiàn)有物流方式以CAR-T公司與專業(yè)的冷鏈物流公司建立合作關(guān)系為主，部分CAR-T公司擁有內(nèi)部物流團(tuán)隊(duì)。國內(nèi)冷鏈物流配送的代表公司：順豐、生生物流、持成冷鏈物流、騰翼搏時(shí)、蟻米醫(yī)學(xué)專遞、世宇廣通、力豐物流、縱深垠等。但由于國內(nèi)目前未有上市產(chǎn)品，該領(lǐng)域仍處于起步階段，今后冷鏈運(yùn)輸?shù)牡谌劫Y質(zhì)確認(rèn)、與醫(yī)院的有效無人機(jī)運(yùn)輸藥品的新突破，為冷鏈物流打開了新思路。有些細(xì)胞治療產(chǎn)品需要在超低溫下冷凍運(yùn)輸，而有些則只需要冷藏的新鮮運(yùn)輸?？偛课挥谝獯罄纳锛夹g(shù)公司Anemocyte與RPSAerospace公司合作開發(fā)了一種遙控?zé)o人機(jī)系統(tǒng)，可以安全地將最終的細(xì)胞和基因考慮到有些藥物，特別是CAR-T細(xì)胞的最終產(chǎn)品要求低溫保存運(yùn)輸，需要在飛行過程中持續(xù)較低的溫度(如-80℃)來運(yùn)輸全套細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品。要達(dá)到需要低溫保存的藥品和疫苗的概念驗(yàn)證研究獲得成功。默沙東公司發(fā)起了這一研究，而造了全電動(dòng)無人機(jī)并且負(fù)責(zé)對(duì)無人機(jī)的操作。無人機(jī)上的冷鏈輸送技術(shù)能夠?qū)囟瓤刂圃?70℃,這是存儲(chǔ)和運(yùn)輸特定疫苗和藥品所需要的溫度。AT&T公司的云端技術(shù)讓研究另外，由于管理CAR-T的監(jiān)管鏈和身份鏈至關(guān)重要，CAR-T制造商除了與全球?qū)I(yè)物流血液單采到在醫(yī)院交付產(chǎn)品之間的時(shí)間?？紤]到疾病的快速進(jìn)展，目前的2-3周“靜脈轉(zhuǎn)靜脈”的時(shí)間是有問題的，并可能影響晚期患者接受CAR-T治療的資格。也正是由于CAR-T治療過程的漫長和在后勤上的挑戰(zhàn)。在美國，只有少數(shù)經(jīng)過認(rèn)證的學(xué)術(shù)醫(yī)療中心（AMC）可提供商業(yè)化的CAR-T治療，通常要求病人長途跋涉才能得到治療。此外，CAR-T治療和護(hù)理的復(fù)雜性需要多個(gè)利益相關(guān)方的合作，包括治療醫(yī)師、護(hù)士、藥劑師、血液單采實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員，移植管理員和財(cái)務(wù)協(xié)調(diào)員。總之，圍繞這些利益相關(guān)者提供CAR-T這種高度定制化的治療，這個(gè)過程還涉及大量的支持人員，包括現(xiàn)場醫(yī)療團(tuán)早在首款CAR-T產(chǎn)品獲批上市之前，諾華細(xì)胞和基因治療部門負(fù)責(zé)人UsmanAzam博士就在一次會(huì)談中表示，諾華計(jì)劃采用類似醫(yī)療器械的市場銷售策略來推廣其CAR-T產(chǎn)品。這一銷售策略將有助于應(yīng)對(duì)該療法的復(fù)雜流通環(huán)節(jié)和高昂的治療價(jià)格。在這種模式下，銷目前國內(nèi)CAR-T已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化的關(guān)鍵時(shí)期，后續(xù)的商業(yè)模式搭建將成為行業(yè)主要的關(guān)州）與科濟(jì)藥業(yè)控股有限公司的全資子公司愷興生命簽訂了產(chǎn)品獨(dú)家商業(yè)化合作協(xié)議。華程碑付款。華東醫(yī)藥為賽愷澤成立了專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，充分調(diào)動(dòng)資源，使賽愷澤團(tuán)隊(duì)與龐大銷售團(tuán)隊(duì)結(jié)合，在聚焦重點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的同時(shí)，也可實(shí)現(xiàn)患者的導(dǎo)流，造福更多中國多國際醫(yī)院和馴鹿生物就已經(jīng)在伊基奧侖賽注射液CAR-T臨床培訓(xùn)、研討交流等方面建立了良好的合作關(guān)系。伊基奧侖賽注射液由馴鹿生物和信達(dá)生物合作研發(fā)，是中的BCMACAR-T療法，同時(shí)也是全球首款全人源靶向BCMACAR-T療法！通過上海嘉會(huì)國際醫(yī)院與馴鹿生物的此次戰(zhàn)略合作，雙方還將整合各自的業(yè)務(wù)發(fā)展及技術(shù)平臺(tái)等優(yōu)勢，基于以CAR-T技術(shù)為核心的細(xì)胞免疫治療方式，緊密合作建立對(duì)標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞免疫診療中心，共同探索圍繞CAR-T的保險(xiǎn)支付與惠及方式等新模式，縱深推進(jìn)CAR-T國際診療平臺(tái)的長期可持續(xù)發(fā)現(xiàn)在上市的CAR-T都為自體CAR-T，將患者的T細(xì)胞經(jīng)過基因工程手段體外修飾改造后，回輸患者體內(nèi)，但是治療全程需要私人定制，生產(chǎn)成本極為昂貴，制備時(shí)間長達(dá)一個(gè)月左右，而且患者自身的T細(xì)胞通常存在質(zhì)量缺陷，一定程度上限制了CAR-T療法的應(yīng)用。成大量CAR-T細(xì)胞，滿足大量患者的需求，價(jià)格僅為自體CAR-T的十分之一，且可多次給藥，能夠提高CAR-T療法的可及性。現(xiàn)階段通用型CAR-T（UCAR-T）在血液惡性腫瘤中的應(yīng)用主要針對(duì)“r/r”，既復(fù)發(fā)性和難治性，面對(duì)NHL、AML、B-ALL與MM等容易復(fù)發(fā)的腫瘤，不能在患者體內(nèi)擴(kuò)增是劣勢，可多次輸注則是UCAR-T獨(dú)有的優(yōu)勢。高劑量/多次輸注是常被用于延長UCAR-T在機(jī)體內(nèi)續(xù)存時(shí)間的策略，通過穩(wěn)定宿主體內(nèi)UCAR-T數(shù)量，以維持殺滅腫瘤細(xì)胞時(shí)間。實(shí)際應(yīng)用中，類似策略帶來的療效增益和風(fēng)險(xiǎn)幾乎同時(shí)增加，安全性與有效性問題有待優(yōu)化。所遇問題如下：①移植物抗宿主病(GVHD)與宿主抗移植物反應(yīng)（HvGD）；②輸注后感染；③多次清除淋巴化療風(fēng)險(xiǎn)；④療效通常不及自體CAR-T。A.通過非/基因編輯技術(shù)：因UCAR-T細(xì)胞較自體CAR-T細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞清除化療更為依賴，因此僅敲除TCR、HLA、MCH這類分子不能完全保證UCAR-T在宿主體內(nèi)的長期存活，現(xiàn)階段UCAR-T創(chuàng)新藥企業(yè)多使用基于CRISPR/Cas9技術(shù)的編輯平臺(tái)，非基因編輯技術(shù)包括shRNA，慢病毒也在應(yīng)用，通過非/基因編輯技術(shù)增強(qiáng)CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來改善B.使用其他亞型T細(xì)胞：選擇不同亞型的T細(xì)胞作為UCAR-T的制備材料，可能是另一種改善持久性的思路?，F(xiàn)階段雖然存在提取分離困難的問題，但此類候選藥物已在早期階Therapeutics宣布TT11X（TessaTT11X全稱為同種異體CD30-CAREBVST）用于治療復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）霍奇金淋巴瘤患者的臨床研究獲得了積極的安全性和有效性數(shù)據(jù)，18（異體/自體CD30-CAREBVST）B.2γδT細(xì)胞：僅占外周血T細(xì)胞的1%-5%，在上皮組織中較多，能夠以非MHC限制001在2022ISCT公布的臨床前試驗(yàn)結(jié)果中，ADI-001在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，均可顯著抑制多種人源淋巴瘤細(xì)胞系的增殖，目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)同步開展中；據(jù)悉，森朗生物的UCAR-T管線籌備，其通用型CAR-γδT技術(shù)正處于臨床前研究階段，該技術(shù)有望使用一份100mL健康供體來源T細(xì)胞制備15份UCAR-T產(chǎn)品，可滿足至少10名患者使用。B.3Ⅰ型自然殺傷性T（iNKT此類細(xì)胞表面同時(shí)具備TCR和NK細(xì)胞受體，Agenus目前有一款未經(jīng)修飾的iNKT候選藥物agenT-797正在進(jìn)行針對(duì)r/rMM的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT04754100）。B.4黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞（MAIT）：在人外周血和各組織中均含量豐富，含有恒定的TCR-α鏈，可通過MHCI相關(guān)蛋白-1（MR1）識(shí)別抗原，無須通過抗原遞呈細(xì)胞，具注UCAR-T均需要進(jìn)行清淋，以確保異體來源細(xì)胞移植效率，但有4名r/rNHL受試者因此發(fā)生意外，22名受試者中的17名治療后6個(gè)月后復(fù)發(fā)。出于安全性考慮，PBCAR0191的臨床研究調(diào)整了清淋劑量及PBCAR0191劑量，最新公布的針對(duì)DLBCL的臨床數(shù)據(jù)中，客觀緩解率達(dá)到100%，73%完全緩解，50%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。D.尋找新靶點(diǎn)：現(xiàn)階段UCAR-T對(duì)新TAA/TSA的研發(fā)主要由實(shí)體腫瘤推動(dòng)，如ALLO-316，其作為Allogene首款實(shí)體瘤靶向CD70的UCAR-T候選物，在2023AACR大會(huì)上，憑借此技術(shù)展現(xiàn)了疾病控制率DCR100%的驚人表現(xiàn)，證明了通用CAR-T治療實(shí)體瘤極體瘤之間的治療邊界，成為首款“跨界”UCAR-T療法。通用型細(xì)胞療法已逐漸成為當(dāng)前細(xì)胞治療的前沿研發(fā)方向之一。相比設(shè)法解決CAR-T產(chǎn)品所固有的制造、GvHD等問題，直接利用CAR-T療法的研發(fā)思路，將NK細(xì)胞無HLA限制性、更安全、更廣譜高效殺瘤活性的生物學(xué)特性轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞療法的基礎(chǔ)，輔以iPSC技術(shù)的優(yōu)勢，從而具有更強(qiáng)的腫瘤特異性、靶向性和細(xì)胞毒性,同時(shí)實(shí)現(xiàn)低價(jià)、通用的iPSC-CAR-NK細(xì)胞療法成為了新的研究趨勢。與利妥昔單抗聯(lián)合用于治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IND申請(qǐng)，這標(biāo)志著同種異體NK細(xì)胞療法首次用于治療自身免疫性疾病，是通用型細(xì)胞這是一種靶向CD19的同種異體CAR-NK細(xì)胞，作為復(fù)發(fā)/難治性B急性淋巴細(xì)胞白血病此外，通用型TIL療法也將會(huì)是革命性的治療形式，為腫瘤患者帶來前所未有的希望。TIL療法利用患者自身的T細(xì)胞，通過培養(yǎng)和擴(kuò)增患者體內(nèi)存在的腫瘤特異性T細(xì)胞，然后再將這些T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以攻擊和殺死腫瘤細(xì)胞。然而，這種方法非常耗時(shí)且成本高昂。因此，研發(fā)中的通用型TIL療法可能會(huì)探索其他途徑，如使用捐贈(zèng)者的TIL細(xì)胞或通過基因編輯技術(shù)改造其他免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TIL細(xì)胞，從而低成本獲得足夠數(shù)量和另外，研發(fā)通用型TIL療法還需要解決免疫耐受性逸機(jī)制，患者的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)可能會(huì)受到限制。因此，研究人員需要探索如何增強(qiáng)TIL細(xì)胞的活性和親和力，以及如何對(duì)抗腫瘤細(xì)控標(biāo)準(zhǔn)，以確保每個(gè)患者都能獲得高質(zhì)量的TIL細(xì)胞產(chǎn)品。而最重要的一點(diǎn)便是通用TIL胞（UR-TIL或UR-CTL），UR-TIL比較獨(dú)特的一點(diǎn)是其無需從患者的腫瘤中獲取標(biāo)本，臨床應(yīng)用領(lǐng)域不受限制，可以以通用即用型產(chǎn)品的形式批量生產(chǎn)。在臨床試驗(yàn)中，接受UR-TIL治療的癌癥患者，不需要在TIL輸注前進(jìn)行非清髓性化療，輸注后僅需要低劑量通用型TCR-T的開發(fā)，難度相較于通用CAR-T要更高，且往往只能實(shí)現(xiàn)小范圍通用。目前通用CAR-T療法的設(shè)計(jì)已經(jīng)有比較成熟的技術(shù)和方法，但這些策略并不完全適用于需要與HLA相互作用來激活T細(xì)胞的TCR-T療法。通用型TCR-T需要通過基因編輯敲除內(nèi)源性的TCR來構(gòu)建能夠識(shí)別多種腫瘤細(xì)胞的通用抗原，或者設(shè)計(jì)具有廣泛適應(yīng)性的TCR結(jié)構(gòu)，并且采取一定手段來避免TCR錯(cuò)配這種降低外源TCR陽性率、增加脫靶風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)象。因此，為了避免免疫排斥，相應(yīng)的研發(fā)公司大多選擇γδT細(xì)胞這種原本就具有通用潛力、不會(huì)引起免疫排斥的細(xì)胞，甚至將目光投向了TCR-NK細(xì)胞療法。例如，為了利用γδ-TCR的獨(dú)特靶向特性，Gadeta開發(fā)了TEG平臺(tái)，該平臺(tái)可以制備Immunotherapy、Syena等公司正在致力于開發(fā)TCR-NK細(xì)胞療法，并且已經(jīng)有產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床，但其療效仍然有待驗(yàn)證。盡管目前已經(jīng)有多家企業(yè)正在開發(fā)不同形式的通用TCR-T療法，但仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，而愷佧生物深度布局了TCR療法相關(guān)產(chǎn)品，可量身定制TCR、TCRrelateddrug以及MHC多肽復(fù)合物等表達(dá)服務(wù)，全力助力TCR療法企在血液瘤領(lǐng)域，CD19、BCMA、CD22等已經(jīng)過驗(yàn)證有效的靶點(diǎn)仍是研發(fā)的熱點(diǎn)，但一些新的靶點(diǎn)研發(fā)如GPRC5D、CLEC12A、CD7等顯著增長。在實(shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T在研管線的靶點(diǎn)集中于HER2、MSLN、GPC3等，Claudin18.2等靶點(diǎn)研發(fā)熱度逐漸上升。國內(nèi)也有不少企業(yè)在靶點(diǎn)上做了差異化布局。科濟(jì)藥業(yè)的CT0180是一種被設(shè)計(jì)為表達(dá)靶向GPC3抗體融合T細(xì)胞受體(aTCR)的融合蛋白的自體T細(xì)胞產(chǎn)品。臨床前研究顯示，在小鼠異種移植模型中，CT0180可有效識(shí)別和殺死GPC3陽性肝細(xì)胞癌細(xì)胞并大幅抑制HCC腫瘤生長，體內(nèi)及體外的細(xì)胞因子釋放低于GPC3CAR-T細(xì)胞，提升了過繼性細(xì)胞2020年1月，波睿達(dá)生物的CD30CAR-T的IND申請(qǐng)獲得臨床批件，是國內(nèi)首個(gè)被批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)?zāi)S的以CD30為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品，用于治療18~70歲的CD30+復(fù)發(fā)/難治2022年4月，斯丹賽自主研發(fā)的靶向抗原鳥苷酸環(huán)化酶2C（GUCY2C）的GCC19CART獲美國FDA授予快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌（R/RmCRC）。一項(xiàng)臨床研究顯示，接受GCC19CART治療的2級(jí)劑量組ORR為50%（4/8）。經(jīng)正式獲批，用于治療晚期肝癌。此外，還有科濟(jì)藥業(yè)、傳奇生物等企業(yè)也在實(shí)體瘤領(lǐng)域易慕峰的IMC001是一款靶向EpCAM的CAR-T產(chǎn)品，在臨床前研究中顯示出具有良好潛線患者接受IMC001細(xì)胞治療。個(gè)獲得CDE受理的CEACAR-T療法。這一藥物的IND申請(qǐng)此前已經(jīng)獲得過CDE批準(zhǔn)，茂行生物研發(fā)了一款靶向B7H3的異體通用型CAR-T細(xì)胞注射液（B7H3UCAR-T細(xì)胞目前正在蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院開展一項(xiàng)研究者發(fā)起的單中心、單臂、開放性研究。截），）；客觀緩解率（ORR）為42.9%(3/7)，疾病控制率（DCR）為100%（7/7復(fù)發(fā)后的12個(gè)月生存率為85.7%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)的14%；3例患者死亡，中位OS未達(dá)到，平均OS此外，還有多個(gè)新靶點(diǎn)被報(bào)道。莫菲特癌癥中心的研究人員宣布發(fā)現(xiàn)了一種名為OR2H1的CAR-T細(xì)胞的新潛在靶點(diǎn)，并初步證明了該靶點(diǎn)在肺癌和卵巢腫瘤中的作用。OR2H1在多個(gè)組織學(xué)的實(shí)體瘤亞群中表達(dá)，而幾乎不存在于正常細(xì)胞中。同時(shí)，該中心也將推進(jìn)該靶點(diǎn)CAR-T療法的研究。武漢波睿達(dá)生物張同存教授在國際權(quán)威期刊《血液學(xué)與腫用CD99這一腫瘤細(xì)胞膜表面廣譜抗原優(yōu)化CAR-T細(xì)胞療法用于T-ALL急性淋巴細(xì)胞白2023ASCO中還報(bào)道了幾項(xiàng)創(chuàng)新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。研究人員開發(fā)的一種新型基于納米抗體的靶向CAR-T細(xì)胞的GUCY2C被應(yīng)用于治療三線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。還有一項(xiàng)旨在評(píng)估MUC1靶向CAR-T—療法聯(lián)合PD-1敲除療法治療晚期食管癌的安全性和耐目前已經(jīng)上市和正在進(jìn)行上市評(píng)審的幾款候選CAR-T產(chǎn)品均針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)，并集中在靶向CD19和BCMA，這些產(chǎn)品目前都在各自對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥上展現(xiàn)出良好的療效。但是，任何一種治療策略總是難以做到盡善盡美，例如在目前走在前面的單靶點(diǎn)CD19CAR-T和BCMACAR-T中，CAR-T細(xì)胞功能抑制和抗原逃逸導(dǎo)致的復(fù)發(fā)、CAR-T的有限持久性等也限制了部分患者的臨床療效和應(yīng)用。為了最大限度地減少因靶點(diǎn)逃逸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)中正在積極探索雙靶點(diǎn)CAR-T識(shí)別一種以上腫瘤相關(guān)抗原的策略。這種策略可以通過使用兩種具有不同抗原結(jié)合特異性的混合CAR-T細(xì)胞或能夠靶向兩種不同抗原的單個(gè)CAR-T細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。目前，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床試驗(yàn)中，雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的抗原至少有三種組合：CD19/CD20、CD19/CD22以及BCMA/CD38。2023年1月19日，合源生物“HY004細(xì)胞注射液”的新藥臨床申請(qǐng)獲得受理。HY004是合源生物的CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T，適應(yīng)癥為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），此前處在探索性臨床階段，開展了一項(xiàng)只有2人樣本的IIT研2023年5月30日，思為康的“靶向BCMA-CD19的安全型嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液”2023年8月2日，上海醫(yī)藥集團(tuán)研發(fā)的“靶向CD19和CD22的嵌合抗原受體自體T細(xì)胞注射液”的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)獲CDE受理。2023年，國內(nèi)外企業(yè)都將雙靶點(diǎn)CAR-T適應(yīng)癥逐步擴(kuò)展到了自免領(lǐng)域，自身免疫性疾病于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雙靶點(diǎn)CD19/CD20CAR-T療法IMPT-514的IND申請(qǐng)。無獨(dú)有偶，同年5月15日亙喜生物宣布在中國啟動(dòng)一項(xiàng)全新的、評(píng)估旗下BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法GC012F治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)（IIT）。而在2月，該產(chǎn)品剛被CDE批準(zhǔn)IND申請(qǐng)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。雙靶點(diǎn)在免疫細(xì)胞療法的領(lǐng)域布局不止于此。2022年ASH年會(huì)上，先博生物首次公布了自主研發(fā)的擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代雙靶點(diǎn)通用型CAR-NK的研發(fā)成果。先博生物利用自主專利的CAR設(shè)計(jì)開發(fā)同時(shí)靶向BCMA和GPRC5D的雙靶通用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品，有望在通用、可及性、CRS、以及疾病復(fù)發(fā)方面提供新的治療手段。近兩年，體內(nèi)構(gòu)建CAR-T的研究開始慢慢增多，直到如今成為了頗受看好的技術(shù)方向。體內(nèi)基因工程CAR-T細(xì)胞免疫療法是將編碼CAR基因的載體單次注射到患者體內(nèi)，使T細(xì)胞可以在一兩天內(nèi)對(duì)新基因進(jìn)行解碼并產(chǎn)生CAR，這意味著可以省略提取并且在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造的過程，僅需一次注射即可直接在患者體內(nèi)生成CAR-T細(xì)胞，簡化了CAR-T療法的制備流程與治療流程的同時(shí)還可以規(guī)避移植物與宿主間的反應(yīng)以及制造相關(guān)的復(fù)雜問題，降低治療風(fēng)險(xiǎn)和成本。有研究表明，體內(nèi)制備CAR-T有望為目前在研的通用型CAR-T療法提供潛在的替代方案。但這種療法同樣面臨著一定難點(diǎn)：缺乏合適的載體平臺(tái)。整體而言，同傳統(tǒng)的體外制備CAR-T一樣，目前體內(nèi)制備使用較多的載體仍可以分為病毒載體與非病毒載體兩大類。病毒載體仍是目前體外制備CAR-T最主要的方式之一。總體而言，使用病毒載體就是將體外轉(zhuǎn)染這一步放在了體內(nèi)。不過，體內(nèi)使用病毒載體面臨著一定的安全性問題，以及是否需要化療預(yù)處理和是否可以重復(fù)給藥。盡管AAV載體在基因治療中被廣泛使用，這種載體由于其有效載荷較低、缺乏靶向性，并未成為體內(nèi)CAR-T制備的主要載體，慢病毒使用病毒載體的公司和技術(shù)平臺(tái)包括：UmojaBiopharma的慢病毒載體遞送的VivoVecCAR-T、MustangBio的體內(nèi)基因工程CAR-T細(xì)胞、EXUMABiotech的皮下給藥慢病毒構(gòu)建體的體內(nèi)CAR-T/TaNK、AbintusBio與紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSK）合作的InVivoCAR-X等。體內(nèi)制備CAR-T希望能夠達(dá)到一次注射永久治療的結(jié)果，但對(duì)于永久轉(zhuǎn)染CAR基因的技術(shù)平臺(tái)來說，轉(zhuǎn)移基因錯(cuò)位插入宿主染色質(zhì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失調(diào)而產(chǎn)生的遺傳毒性是一個(gè)迫在眉睫的安全性問題，同時(shí)也需要實(shí)現(xiàn)CAR活性的控制，降低細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應(yīng)器細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的風(fēng)險(xiǎn)，在使用慢病毒載體在小鼠模型中生成CAR-T細(xì)胞時(shí)，就出現(xiàn)過類似CRS的癥狀。如果使用瞬時(shí)性的載體，則需要考慮CAR活性是否可以維持足夠長的時(shí)間以實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤清除，另外，使用這種瞬時(shí)性載體時(shí)CAR活性帶來的毒性或許可以有所下降，但合成和病毒載體體內(nèi)給藥后細(xì)胞因子水平增加，可能會(huì)影響重復(fù)給藥，重復(fù)給藥也可能進(jìn)一還有一個(gè)需要注意的問題是，宿主對(duì)給藥載體的免疫反應(yīng)會(huì)影響藥物的安全性和療效。病毒載體具有明顯的免疫原性，LNP等納米顆粒中引入用于受體靶向的蛋白質(zhì)成分可能會(huì)增目前有不少關(guān)于體內(nèi)制備CAR-T的研究型論文發(fā)表，使用合適的載體平臺(tái)確實(shí)可以實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)生成并且清除腫瘤，可以說是CAR-T療法的一個(gè)新的里程碑。然而，這種療法仍存在著一定的安全性與有效性問題。幾款體內(nèi)基也是對(duì)體內(nèi)制備CAR-T療法后續(xù)發(fā)展的一種提醒：需要在臨床前試驗(yàn)中進(jìn)一步徹底確認(rèn)增多，解決宿主免疫和載體制造等問題，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)制備CAR-T的技術(shù)突破意味著成本更低、獲得治療更快的CAR-T療法，這種治療方式的可及性將大大增加。這一方向或?qū)⑹荂AR-T療法的另一研究趨勢，期待著細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域能夠早日進(jìn)入“體內(nèi)時(shí)代”。慢病毒載體往往穩(wěn)定性和效率較高，成為了絕大多數(shù)CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)依賴的技術(shù)。然而傳統(tǒng)的病毒載體缺點(diǎn)顯而易見，成本高、工藝繁瑣，制備周期較長，開發(fā)一種更為高效便宜的非病毒基因遞送系統(tǒng)是CAR-T“飛入尋常百姓家”的大勢所趨。非病毒載體技術(shù)所使用的質(zhì)粒DNA或mRNA生產(chǎn)工藝簡化、質(zhì)量控制容易，且具有顯著DNA或mRNAmRNA為輔，CRISPR技術(shù)也能應(yīng)用于慢病毒載體。Body”的文章在Science上發(fā)表，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研碼CAR的mRNA-LNP遞送小鼠體內(nèi)，成功在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的生成并成功修復(fù)了了一種在體內(nèi)生成的瞬時(shí)工程化CAR-T細(xì)胞療法，通過注射脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA，重編程T細(xì)胞，使其識(shí)別心臟纖維化細(xì)胞，進(jìn)而減少纖維化，恢復(fù)心力衰竭小鼠模型的心臟功能。公司在2022年9月獲得了輝瑞、拜耳、諾華、禮來和BMS這五大此外，國內(nèi)遠(yuǎn)泰生物也在開發(fā)mRNA-LNP體內(nèi)制備CAR-T/NK的工藝技術(shù)；優(yōu)卡迪創(chuàng)現(xiàn)體內(nèi)制備CAR-T療法，不過遞送的是含有人源白細(xì)胞介素6（IL-6）的短發(fā)夾RNA（shRNA）與CAR基因的整合質(zhì)粒。mRNA載體應(yīng)用于CAR-T治療具有4大優(yōu)勢：1）T細(xì)胞無需激活，僅需1天快速實(shí)現(xiàn)CAR-T的制備；2）轉(zhuǎn)染效率比較高，通常是90%以上；3）瞬時(shí)表達(dá)，風(fēng)險(xiǎn)小，特別適使用SHREAD的遞送系統(tǒng)，這種基于腺病毒蛋白衣殼設(shè)計(jì)的載體具有更高的容量并且不攜帶病毒基因，表面覆蓋的抗體片段可以防止衣殼被免疫系統(tǒng)識(shí)別和降解，表面可以裝飾Fusogen（一種能夠介導(dǎo)人體內(nèi)細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)融合的天然蛋白質(zhì)）的Fusosome，靶向目卡羅來納大學(xué)教堂山分校和北卡羅來納州立大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種可植入的支架MASTER（用于T細(xì)胞修飾和釋放多功能藻酸鹽支架植入物可以在體內(nèi)快速生產(chǎn)和釋放CAR-T細(xì)胞，并將制造時(shí)間縮短到1天以內(nèi)。研究人員從體內(nèi)分離出T細(xì)胞，將未激活的T細(xì)胞與含有CAR基因的病毒載體一起裝入MASTER移植物中，MASTER中含有白細(xì)胞介素因子及刺激T細(xì)胞活化物質(zhì)等。通過手術(shù)將移植物植入體內(nèi)后，能夠?qū)細(xì)胞激活、重編程、擴(kuò)增步驟整合在體內(nèi)完成。在臨床前試驗(yàn)中，體內(nèi)制備的CAR-T療法展現(xiàn)出了更強(qiáng)的持久性。精準(zhǔn)區(qū)分腫瘤和正常細(xì)胞是CAR-T細(xì)胞療法治療腫瘤的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一，大多數(shù)的癌癥療法可能會(huì)對(duì)正常細(xì)胞的靶向、造成非腫瘤殺傷，引起難以控制的毒性。在幾乎不存在腫瘤特異性抗原的實(shí)體瘤中，CAR-T療法的應(yīng)用更為艱巨。研究人員正在通過邏輯門策略控制CAR-T細(xì)胞活動(dòng)，旨在提高CAR-T細(xì)胞治療的安全性、有效性和實(shí)體瘤的適用性。腫瘤細(xì)胞的激活劑和保護(hù)正常細(xì)胞的阻斷劑，將免疫細(xì)胞的強(qiáng)大武器直接對(duì)準(zhǔn)腫瘤。激活劑識(shí)別腫瘤細(xì)胞上觸發(fā)其殺傷的抗原，而阻斷劑識(shí)別正常細(xì)胞上的抗原，保護(hù)它們免受攻擊。利用腫瘤細(xì)胞中基因的缺失，稱為雜合性喪失（LOH提供了精準(zhǔn)分別腫瘤與正常組織的可能。這種創(chuàng)新性設(shè)計(jì)旨在解決實(shí)體瘤癌癥藥物的基本挑戰(zhàn)：選擇性殺死腫瘤細(xì)胞Tmod?機(jī)制的原理A2B530是從A2Bio專有的Tmod?平臺(tái)開發(fā)的首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法，由靶向癌胚抗原（CEA）的激活劑和靶向HLA-A*02的阻斷劑組成。A2B530的雙受體設(shè)計(jì)旨在選擇性殺死表達(dá)CEA并永久失去HLA-A*02基因的腫瘤組織。HLA-A*02阻斷劑可防止CAR介導(dǎo)的對(duì)所有表達(dá)HLA-A*02細(xì)胞，包括正常細(xì)胞的殺傷。但在HLA-A*02雜合性丟失的腫瘤細(xì)胞中，HLA-A*02阻斷劑將不會(huì)被激活，從而允許CEA特異性CAR殺傷腫瘤細(xì)胞。研究結(jié)果表明，CEATmod不僅可以在體外和體內(nèi)選擇性地殺死HLA-A*02癌細(xì)胞，而且能夠避免傷害表達(dá)HLA-A*02的正常細(xì)胞，這表示Tmod?等雙受體系統(tǒng)可用于選擇性、安全地靶向在腫瘤細(xì)胞和正常組織上都有表達(dá)的抗原，有望攻克危及生命、難以治療的實(shí)CAR（LINKCAR該系統(tǒng)使用近端信號(hào)分子與膜結(jié)合的抗原結(jié)合域（如單鏈可變片段邏輯門CAR-T細(xì)胞的原理“LINK”的分裂CAR設(shè)計(jì)中包含兩種不同的scFvs，LAT和SLP-76，以產(chǎn)生“與”門CAR-T細(xì)胞，把ZAP-70下游的LAT、SLP-76安裝在識(shí)別不同腫瘤抗原的scFv上，讓CAR-T只對(duì)同時(shí)表達(dá)兩個(gè)抗原的靶細(xì)胞產(chǎn)生響應(yīng)。LINKCAR-T細(xì)胞依靠對(duì)惡性和正常細(xì)胞上組合表達(dá)模式的精確分析，利用邏輯門可以保護(hù)只表達(dá)一種目標(biāo)抗原的正常組織，在能夠?qū)細(xì)胞激活、重編程、擴(kuò)增步驟整合在體內(nèi)完成。在臨床前試驗(yàn)中，體內(nèi)制備的CAR-T療法展現(xiàn)出了更強(qiáng)的持久性。synNOTH中的邏輯門控能克服實(shí)體瘤中缺乏特殊的腫瘤特異性抗原的難題。synNOTH系統(tǒng)中存在識(shí)別一種TAA的syntheticNotch受需要同時(shí)存在兩個(gè)細(xì)胞表面抗原才能激活CAR-T細(xì)胞。該CAR-T療法T細(xì)胞表面的特殊synNotch蛋白能夠識(shí)別GD2抗原，從而指示T細(xì)胞激活CAR-T特性，識(shí)別第二種抗原B7H3。這意味著T細(xì)胞只能殺死同時(shí)具有GD2和B7H3兩種抗原的細(xì)胞。synNotch系統(tǒng)已被用于靶向表達(dá)抗原ROR1的腫瘤細(xì)胞，該抗原也存在于正常的骨髓基質(zhì)細(xì)胞和其他組織中。較之于單獨(dú)靶向ROR1的傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞，門控上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)或B7-H3作為二級(jí)抗原的表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞特異性，減少動(dòng)物模型的毒性風(fēng)險(xiǎn)。但是，這種邏輯門控CAR-T細(xì)胞的緩慢激活可能會(huì)降低這類方法的抗腫瘤性，而與邏輯門控效應(yīng)類似的通過靶向多種抗原或通過其他刺激或抑制手段來提高特異性的策略也SUPRACAR-T療法通過“非與”邏輯門的設(shè)計(jì)，可以讓臨床醫(yī)生在整個(gè)治療過程中隨時(shí)關(guān)閉，極大降低了CAR-T產(chǎn)生致命副作用的風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，SUPRACAR-T被設(shè)計(jì)為兩部分，一部分是在T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)的通用受體（zipCAR另一部“腫瘤受體”能隨即激活“通用受體”，讓T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。這使得SUPRACAR-T能夠同時(shí)做到治療多種癌癥、可關(guān)閉、可調(diào)節(jié)，集三大特性于一身。研究人員設(shè)計(jì)了“非與”的邏輯門使SUPRACAR系統(tǒng)成為“細(xì)胞篩選器”，只能特異性EEzipFv能成功結(jié)合zipCAR并激活T細(xì)胞大量產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性?！胺桥c”的邏輯門有效地提高了SUPRACAR的安全性。AB-2100是ArsenalBio利用PrimeR?邏輯門技術(shù)開發(fā)的管線，即靶向PSMA和CA9的CAR-T療法，用于治療腎細(xì)胞癌。AB-2100邏輯門控療法只有在同時(shí)識(shí)別并結(jié)合過繼T細(xì)胞表面表達(dá)的PSMA和CA9才能激活T細(xì)胞，殺傷腫瘤，提升腫瘤識(shí)別特異性。研究表明，有超過70%的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）上共表達(dá)PSMA和CA9。CAR-T細(xì)胞活性以針對(duì)ccRCC細(xì)胞，提高AB-2100在體內(nèi)的特異性。在ccRCC異種移植模型中，AB-2100能夠以低劑量實(shí)現(xiàn)腫瘤的消除。在目前公布的摘要中，Arsena了使用邏輯門控可以彌補(bǔ)常規(guī)CAR-T治療的不足，克服了異種移植模型中腫瘤微環(huán)境中的多種抑制機(jī)制，有望在實(shí)體瘤的CAR-T治療中減輕副作用，提高特異性。然而邏輯門控CAR-T也并非“靈丹妙藥”，存在著一定的局限性。CAR-T細(xì)胞的復(fù)雜化伴隨著的是制造工藝的升級(jí)與出錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的增加，勢必對(duì)CAR-T的生產(chǎn)成本與安全性提出新的考驗(yàn)。同時(shí)，AND邏輯門控需要共同識(shí)別兩種抗原，防止誤傷正常細(xì)胞的同時(shí)也給腫瘤的免疫逃逸留出了空間。因此，控制CAR-T復(fù)雜程度、選擇合適的目標(biāo)靶點(diǎn)是企業(yè)研發(fā)邏輯門CAR-T首要關(guān)注的問題。CAR-T療法攻克實(shí)體瘤是目前極受關(guān)注的領(lǐng)域。腫瘤微環(huán)境中存在著厚實(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)，影響了T細(xì)胞的浸潤，同時(shí)腫瘤自身還存在免疫逃逸的機(jī)制，分泌的抑制分子還會(huì)阻礙T細(xì)胞的活性和殺傷力，對(duì)CAR-T療法攻克實(shí)體瘤提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為克服此類挑戰(zhàn)，通過轉(zhuǎn)基因表達(dá)細(xì)胞因子或工程化的細(xì)胞因子受體來增強(qiáng)T細(xì)策略逐漸走進(jìn)大眾視野，這種手段不僅能提高CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，而且還能增強(qiáng)它們?cè)诿庖咭种菩訲ME中的功能。細(xì)胞因子主要是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞刺激后分泌的一種小分子可溶性蛋白質(zhì)，與受體結(jié)合后可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。目前，已有一些工程化設(shè)計(jì)以改善TME環(huán)境、防止CAR-T耗竭，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖活化以及殺傷功能，且已取得CAR-T細(xì)胞需要三種信號(hào)來維持細(xì)胞增殖：第二信號(hào)由T細(xì)胞在其膜上的共刺激信號(hào)去釋放細(xì)胞增殖分化，并使T細(xì)胞分泌大量炎第三信號(hào)由細(xì)胞因子的特定亞群來提供，用于維持細(xì)胞的長期存活，但T細(xì)胞發(fā)育增殖、維持其細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，將外圍的T細(xì)胞和DC細(xì)胞有效地招募過來并能增強(qiáng)但是這種全身性的方案會(huì)使人體因細(xì)胞因子過量引起免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)，產(chǎn)生CRS（細(xì)胞貝勒醫(yī)學(xué)院通過基因工程改造了一種IL7受體(C7R)，它可以提供自主的第三信號(hào)，而不體自身的第三信號(hào)選擇性地增強(qiáng)。當(dāng)CAR-T細(xì)胞接收到全部的三種信號(hào)后，它們具有多CAR-T細(xì)胞進(jìn)入實(shí)體瘤微環(huán)境難點(diǎn)的之一，是微環(huán)境觸發(fā)應(yīng)激因子并激活細(xì)胞凋亡信號(hào)CAR-T細(xì)胞對(duì)免疫抑制性腫瘤環(huán)境的抵抗力。具有修飾的IL-7受體的CAR-T細(xì)胞顯示更少的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，能夠在TME中有更多的活性T細(xì)胞，因此工程化IL-7受體的CAR-T細(xì)胞對(duì)消除腫瘤具有持續(xù)性。瘤小鼠模型中，將IL-7以及CCL-19基因?qū)隒AR-T細(xì)胞制備能，7×19CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間更長并且能夠有效地幫助DC細(xì)胞以及T細(xì)胞浸潤傳奇生物將有權(quán)開發(fā)結(jié)合了Noile-ImmunePRIME（誘導(dǎo)增殖和增強(qiáng)遷移）核心技術(shù)的分泌IL-7和CCL19的CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法。PRIME技術(shù)旨在改善CAR-T和TCR-T從而促進(jìn)炎癥信號(hào)的傳遞，可誘導(dǎo)分泌IFN-γ,顯著增強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)，因此IL-18在CAR-T細(xì)胞中表達(dá)能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞增殖和抗腫瘤活性，同時(shí)還可減少CAR-T細(xì)胞該研究探討了一種新型的基因工程細(xì)胞療法，通過將編碼IL-12和IL-18的mRNA轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞中，使其具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力，抑制腫瘤細(xì)胞具有多種免疫逃逸機(jī)制，有望解決研究人員還設(shè)計(jì)了一種抗干擾的IL-18變體進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)所結(jié)合，從而延長IL這種變體的mRNA轉(zhuǎn)染到T細(xì)胞中，可以增強(qiáng)其抗腫瘤能力，極具潛力攻克實(shí)體瘤。并可介導(dǎo)這些細(xì)胞的增殖和存活的功能。此外，IL-15能激活、維持和擴(kuò)增CD8+記憶性強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活性，優(yōu)先擴(kuò)增抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)通過消除IL-2Rα結(jié)合將Treg抗原靶向還能夠控制保留腫瘤附近的細(xì)胞因子，同時(shí)保持針對(duì)特定細(xì)胞群的活性。通過將蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與復(fù)雜的細(xì)胞工程相結(jié)合，能夠構(gòu)建增強(qiáng)TME內(nèi)CAR-T細(xì)胞功能的遺傳模塊，優(yōu)先擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞和內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤安全有效持久的治療結(jié)瘤微環(huán)境(TME)中精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)的方法，能夠直接協(xié)調(diào)來自工程CAR-T和內(nèi)源性免疫細(xì)胞在TME中產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，克服了TME免疫抑制性對(duì)于CAR-T治療實(shí)體瘤的影響。OutSmart平臺(tái)通過提供IL-2和IL-15活性的單一載體遺傳模塊去增強(qiáng)CAR-T細(xì)存活，刺激TME中的免疫效應(yīng)細(xì)胞，并減少與全身性IL-2暴露相關(guān)的潛在副作用。抗原靶向還能夠控制保留腫瘤附近的細(xì)胞因子，同時(shí)保持針對(duì)特定細(xì)質(zhì)設(shè)計(jì)與復(fù)雜的細(xì)胞工程相結(jié)合，能夠構(gòu)建增強(qiáng)TME內(nèi)CAR-T細(xì)胞功能的遺傳模塊，優(yōu)先擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞和內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤安全有效持久的治轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β)是一種最有效和多效性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，它幾乎控制著腫瘤引起的免疫反應(yīng)的每個(gè)階段，從初級(jí)淋巴器官中的淋巴細(xì)胞發(fā)育到細(xì)胞的啟動(dòng)，以及針對(duì)腫瘤自身的效應(yīng)器功能。TGF-β在健康組織中的不同功能使尋找C-CAR031是一種針對(duì)肝細(xì)胞癌（HCC）的自體抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3）的裝甲型CAR-T療法，由阿斯利康的轉(zhuǎn)化生長因子-β受體II（TGFβRII）顯性負(fù)裝甲發(fā)現(xiàn)平臺(tái)設(shè)計(jì)，并由西比曼生物在中國生產(chǎn)。2024年，C-CAR031獲得CDE臨床默示許可，針對(duì)GPC3+晚期/復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌。聯(lián)合開發(fā)協(xié)議。西比曼和阿斯利康將在中國共同開發(fā)和商業(yè)化C-CAR031，西比曼將獲得一筆首付款。西比曼還將有資格獲得阿斯利康在中國以外地區(qū)獨(dú)立開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化AZD5851時(shí)的里程碑付款和全球開發(fā)的特許權(quán)使用費(fèi)。在2023年的美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，西比曼生物發(fā)布了其C-CAR031產(chǎn)品的首次人體（FIH）I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：在6例晚期肝細(xì)胞癌的探索劑量組（DL2劑量組）中3例受試者達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解（PR）、2例受試者達(dá)到了疾病穩(wěn)定；到數(shù)據(jù)截止日，所有部分緩解（PR）的受試者仍然保持持續(xù)緩解，整體安全性良好。cancer”的文章，報(bào)道了阿斯利康研發(fā)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的一種裝載顯性失活TGFβII型受體(dnTGFβRII)靶向STEAP2的CAR-T細(xì)胞(代號(hào)AZD0754)，以探究其治療前列腺癌的活性。體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)顯示，具有人鼠交叉反應(yīng)的STEAP2CAR-T細(xì)胞，在動(dòng)物模型中(包括皮下細(xì)胞系移植瘤、骨轉(zhuǎn)移的原位模型、和患者來源的異種移抗腫瘤活性，而不引起毒性，這表明AZD0754可能為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)1）合成酶武裝的殺傷（SEAKER）細(xì)胞過開發(fā)的一種新型的“微藥劑”CAR-T細(xì)胞——合成酶武裝的殺傷（SEAKER）細(xì)胞。SEAKER細(xì)胞既有免疫細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞的能力，也能共表達(dá)一種合成酶，從而在腫瘤部位激活全身遞送的前藥，產(chǎn)生局部強(qiáng)效抗癌作用。CoImmune公司正在將SEAKER細(xì)胞因小鼠模型中特異性靶向?qū)嶓w瘤黑色素瘤，證明了SEAKER平臺(tái)適用于許多過繼細(xì)胞療法。2）氧化錳納米酶武裝的CAR-NK細(xì)胞2024年3月，山東大學(xué)高立芬與桑元華教授團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)表了題為《MnoxNanoenzymeMicroenvironment》的研究該研究通過構(gòu)建氧化錳納米酶武裝的CAR-NK細(xì)胞，利用CAR-NK細(xì)胞對(duì)氧化錳納米酶靶向腫瘤的遞送功能，原位緩解腫瘤內(nèi)部缺氧環(huán)境，進(jìn)而改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，大幅提升了CAR-NK細(xì)胞的療效，為攻克實(shí)體腫瘤治療難題提具體而言，研究人員開發(fā)了一種具有過氧化物酶活性的智能生物可降解空心二氧化錳納米粒子（MnOX該納米粒子可催化TME中過量的H2O2產(chǎn)生氧氣，緩解實(shí)體瘤的缺氧狀況。之后，用CD56抗體修飾的MnOX納米酶可以特異性結(jié)合CAR-NK細(xì)胞?；贑D56抗體與CAR-NK細(xì)胞的特異性結(jié)合，MnOX-CD56納米酶可以作為CAR-NK細(xì)胞的“生物背包”。CAR-NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的靶向能力可以有效實(shí)現(xiàn)對(duì)MnOX納米酶的高效遞送，同時(shí)MnOX納米酶改善的TME提高了CAR-NK細(xì)胞的生存和殺傷能力，所以設(shè)計(jì)的MnOX-CD56納米酶武裝CAR-NK細(xì)胞在癌癥治療中具有協(xié)同增強(qiáng)作用。使用CAR-T細(xì)胞來表達(dá)PD-1抗體從而幫助CAR-T細(xì)胞解除抑制，同時(shí)助力PD-1抗體受體T細(xì)胞注射液（BZD1901)，順利通過國家藥審中心的審評(píng)審批，3月24日正式獲批開展I/II期臨床研究。據(jù)悉，這款藥物是全球首款自分泌納米抗體的CAR-T藥物（即納米抗體武裝化細(xì)胞藥物該藥物用于治療間皮素陽性晚期實(shí)體腫瘤（約50%實(shí)體腫瘤目前，在CAR-T細(xì)胞治療的多個(gè)臨床試驗(yàn)中，研究人員已經(jīng)確定了嚴(yán)重CRS和/或神經(jīng)毒性的一些危險(xiǎn)因素，也包括一些預(yù)測性生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物能夠事先確定哪些患者在CAR-T細(xì)胞治療期間可能經(jīng)歷嚴(yán)重的CRS和/或神經(jīng)毒性，從而促進(jìn)對(duì)這些毒性的早期干預(yù)管理，這也是保障安全性的最后一步。由于CRS的自然特征是顯著的全身性目前已有多個(gè)研究機(jī)構(gòu)證明了，CAR-T細(xì)胞輸注后血清細(xì)胞因子水平與CRS嚴(yán)重程度呈來自FredHutch癌癥研究中心的科學(xué)家已經(jīng)確定了預(yù)測CRS嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)CRS和神經(jīng)毒性兩種類型的嚴(yán)重副作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞加劇活動(dòng)以應(yīng)對(duì)損傷的跡象相關(guān)聯(lián)。一些具有嚴(yán)重神經(jīng)毒性的患者的血腦屏障已經(jīng)瓦解了，血液細(xì)胞因子和CAR-T細(xì)胞可以自由進(jìn)入大腦內(nèi)部。而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物標(biāo)志物則可以幫助確定哪些患者具有CRS和神經(jīng)毒性的最大風(fēng)險(xiǎn)。基于接受JCAR014（CD19CAR-T）治療的133例癌癥患者的病例研究，研究人員確定了患者在入組臨床時(shí)的基線健康狀況和實(shí)驗(yàn)治療本身變化相關(guān)的五個(gè)獨(dú)立因素，通過這些信息，他們針對(duì)可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成嚴(yán)重CRS的患者，開發(fā)了一種識(shí)別方法。即在接受CAR-T細(xì)胞輸注后的第一天半，出現(xiàn)102華氏度(≥38°C攝氏度）的發(fā)燒情況和高水平的一種被特定的免疫信號(hào)化學(xué)物質(zhì)（被稱為MCP-1的細(xì)胞因子）則被視為危險(xiǎn)信號(hào)。另外，Teachey等人的一項(xiàng)公開研究表明，可以用包括三種細(xì)胞因子在內(nèi)的前瞻性選擇邏輯回歸模型來準(zhǔn)確預(yù)測哪些患者會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重CRS。特別是針對(duì)兒科患者，在CAR-T細(xì)胞輸注的72小時(shí)內(nèi)，基于對(duì)IFN-γ、IL-13、MIP1α濃度評(píng)估的建模分析高度準(zhǔn)確，其中2018年4月30日，來自賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在NatureMedicine上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究表明：擁有表達(dá)CD8和CD27以及CD45RO的缺失標(biāo)記的早期記憶T細(xì)胞的CLL患者對(duì)CAR-T細(xì)胞治療有部分或完全的臨床反應(yīng)，缺乏者則無應(yīng)答。研究小組比較了對(duì)治療有完全、部分或無反應(yīng)的患者T細(xì)胞的基因表達(dá)譜和表型。分析表明，在完全響應(yīng)者中持續(xù)存在和擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞，富集了調(diào)節(jié)早期記憶T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞并具有IL-6/STAT3信號(hào)的基因，而非響應(yīng)者表達(dá)的基因涉及晚期T細(xì)胞分化、糖酵解、耗竭和細(xì)胞凋亡。這些特征使得一組較弱的T細(xì)胞能夠持續(xù)擴(kuò)增和對(duì)抗癌癥。早期T細(xì)胞中IL-6/STAT3信號(hào)通路的水平升高，在先前的研究中顯示出使T細(xì)胞保持持久性，其與CAR-T細(xì)胞治療患者的臨床反應(yīng)相關(guān)。為了驗(yàn)證生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，研究人員在CAR-T細(xì)胞治療前后篩選了一組8名CLL患者的早期記憶T細(xì)胞，并以100％的特異了一篇關(guān)于在CLL中T細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)受損對(duì)CAR-T細(xì)胞治療潛在影響的探索性研究的結(jié)果。結(jié)果表明，線粒體質(zhì)量可能是CLL患者CAR-T結(jié)果的標(biāo)志物。該實(shí)驗(yàn)中，CLL患者的CD8+T細(xì)胞增加了線粒體氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生水平。刺激后，這些細(xì)胞也減少了葡萄糖攝取和線粒體生物發(fā)生，表明功能受損。在接受CAR-T細(xì)胞的CLL患者中，CD8+T細(xì)胞的線粒體大小增加與良好反應(yīng)相關(guān)。因此，線粒體大小可能是CLL患者CAR-T結(jié)果原先大多數(shù)的CAR-T產(chǎn)品往往用于二線或者三線治療失敗后的癌癥患者，而如今已經(jīng)出現(xiàn)可在早期二線治療的CAR-T產(chǎn)品，證明CAR-T技術(shù)的安全性越來越高，不再是患者垂死之際的放手一搏，而成為可以信賴、盡早治愈的良方。CAR-T療法被用于癌癥的前線治療，不僅意味著更多患者能夠在早期接受到更優(yōu)的治療方案，還意味著受眾人群與市場需求的擴(kuò)大，制藥企業(yè)能夠獲得更加豐厚的市場回報(bào)，加速了商業(yè)化的發(fā)展液（商品名：奕凱達(dá)）新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)，其適應(yīng)癥為一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細(xì)胞淋巴瘤。此前，國內(nèi)尚無用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，阿基侖賽的此次獲批也意味著其成為了國內(nèi)首個(gè)獲批二線治療的CAR-T療法。于KarMMa-3臨床試驗(yàn)的結(jié)果，批準(zhǔn)靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法Abecma用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，這些患者在接受包括免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和抗CD38單克隆抗體的兩種或更多先前治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展。此次批準(zhǔn)擴(kuò)大了Abecma的適應(yīng)癥范圍，成為多發(fā)性骨二線后又迎來了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者既往至少接受過一線治療，在最后一次治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展并且對(duì)來那度胺耐藥。這意味著，BCMACAR-T療法正式邁入血液腫瘤前線用藥，多發(fā)性骨髓瘤的治療格局有望迎更為重要的是，CARVYKTI?成功獲批二線治療，有望打開企業(yè)與患者雙贏的新局面。對(duì)企業(yè)來說，提線治療能覆蓋更多患者，從四線后到二線起，患者覆蓋比例從15%增至95%，預(yù)計(jì)患者基數(shù)將擴(kuò)大6倍，給CARVYKTI?銷售額的增長留下了巨大的想象空間。從患者獲益角度，前線治療的患者往往表現(xiàn)出較低的耐藥度，同時(shí)擁有更好的免疫細(xì)胞活從CARVYKTI?臨床研究布局來看，傳奇生物的“野心”也不僅滿足于二線獲批。正在進(jìn)行的CARTTITUDE-5是全球首個(gè)一線治療的關(guān)鍵頭對(duì)頭3期臨床試驗(yàn)；CARTTITUDE-6更是直接對(duì)照骨髓移植，在前線治療方面全面布局。目前，投資界與醫(yī)藥界均在密切關(guān)注CARTITUDE-5的進(jìn)展情況，若后續(xù)數(shù)據(jù)結(jié)果表現(xiàn)積極，有望成為一線MM適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，CARVYKTI?的市場應(yīng)用空間將更加廣闊。在細(xì)胞療法的快速發(fā)展中，治療的適應(yīng)癥已突破了腫瘤的范圍，越來越多的細(xì)胞治療企業(yè)開始布局極具前景的自免賽道。而占據(jù)了上市CAR-T6席之多的CD19靶點(diǎn)，是研究者首要關(guān)注的靶點(diǎn)，已上市的CD19CAR-T都為治療血液瘤，而如今已有不少企業(yè)用此靶點(diǎn)研發(fā)出了能治療自身免疫性疾病的CAR-T產(chǎn)品，或許能成為下一代自身免疫性疾病的治療極優(yōu)解。CD19CAR-T的適應(yīng)癥在不同疾病領(lǐng)域的擴(kuò)展，能在降低研發(fā)成本的同時(shí)，為商業(yè)化發(fā)展開辟了更寬敞的道路。其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），此外還有硬皮病、肌炎、腎病、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙等。除此之外，CAR-NK與CAR-M也逐漸有向自免擴(kuò)展的趨勢。2023年，首個(gè)通用型NK療法AB-101獲批IND以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，國內(nèi)企業(yè)也達(dá)成了CAR-M靶向治療自身免疫疾病的戰(zhàn)略臨床合作。CAR-T用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）純屬偶然。醫(yī)生在使用CAR-T療法治療同時(shí)易成為CAR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn)，因?yàn)樵赟LE中疾病驅(qū)動(dòng)的B細(xì)胞數(shù)量要少得多，因此，CAR-T治療SLE這一自身免疫疾病可能只需要更低的劑量，將大大減少CAR-T細(xì)胞治療用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE。此次獲批意味著CAR-T免疫細(xì)胞療法