關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告-解讀-修改-2019.07.18(3)(部編)課件

政策交流張陽洋2019.07.25國家藥監(jiān)局關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告（2019年第56號）

一、原輔包總的監(jiān)管思路二、56號文及關聯(lián)文件理解三、供應商管理

目錄

一、原輔包總的監(jiān)管思路藥包材管理歷史沿革國產(chǎn)和進口藥包材的審評審批流程藥包材申報資料省局受理、現(xiàn)場檢查/樣品檢驗國家局受理、樣品檢驗中檢院技術審評藥化注冊司審批藥品申報與審批

二、56號文及關聯(lián)文件理解國家藥監(jiān)局關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告（2019年第56號）為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），現(xiàn)就進一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）與藥品制劑關聯(lián)審評審批和監(jiān)管有關事宜公告如下：監(jiān)管部門的角度1、56號公告文件的背景，42號文與146號文作為本文件的前置文件2、146號沒有廢止，關聯(lián)審評審批的大方向還是由146號文制定的3、本公告的目的是進一步完善和解決近一年半時間內(nèi)關聯(lián)審評審批中存在的一些問題（十二）實行藥品與藥用原輔料和包裝材料關聯(lián)審批。原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時一并審評審批，不再發(fā)放原料藥批準文號，經(jīng)關聯(lián)審評審批的原料藥、藥用輔料和包裝材料及其質量標準在指定平臺公示，供相關企業(yè)選擇。藥品上市許可持有人對生產(chǎn)制劑所選用的原料藥、藥用輔料和包裝材料的質量負責?！蛾P于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）42號文摘選以及146號文全文為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）與《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》（國發(fā)〔2017〕46號），取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱藥包材）審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊申請時一并審評審批?，F(xiàn)就有關事項公告如下：

一、藥品注冊申請人在中華人民共和國境內(nèi)提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。二、自本公告發(fā)布之日起，各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨受理原料藥、藥用輔料和藥包材注冊申請，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）建立原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺（以下簡稱為登記平臺）與數(shù)據(jù)庫，有關企業(yè)或者單位可通過登記平臺按本公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，待關聯(lián)藥品制劑提出注冊申請后一并審評。三、原料藥登記資料主要內(nèi)容：基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥的質量控制、對照品、藥包材、穩(wěn)定性等。具體內(nèi)容應當符合《關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第80號）中原料藥藥學申報資料要求。總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）四、藥用輔料登記資料主要內(nèi)容：企業(yè)基本信息、輔料基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質量控制、批檢驗報告、穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究等。具體內(nèi)容應當符合《關于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第155號）中藥用輔料申報資料要求。五、藥包材登記資料主要內(nèi)容：企業(yè)基本信息、藥包材基本信息、生產(chǎn)信息、質量控制、批檢驗報告、穩(wěn)定性研究、安全性和相容性研究等。具體內(nèi)容應當符合2016年第155號通告中藥包材申報資料要求。六、在登記平臺建立的過渡期，藥審中心在門戶網(wǎng)站（網(wǎng)址：）以表格方式對社會公示“原料藥登記數(shù)據(jù)”“藥用輔料登記數(shù)據(jù)”“藥包材登記數(shù)據(jù)”，公示的信息主要包括：登記號、品種名稱、企業(yè)名稱、企業(yè)注冊地址、國產(chǎn)/進口、包裝規(guī)格、登記日期、更新日期、關聯(lián)藥品制劑審批情況等。原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)在藥審中心門戶網(wǎng)站“申請人之窗”填寫品種基本信息后，將登記資料（含登記表，見附件1）以光盤形式提交至藥審中心（郵寄地址：北京市海淀區(qū)復興路甲1號藥品審評中心業(yè)務管理處），藥審中心在收到資料后5個工作日內(nèi)，對登記資料進行完整性審查。資料不齊全的，一次性告知所需補正的登記資料；資料符合要求的，由藥審中心進行公示。七、對已受理未完成審評審批的原料藥、藥用輔料和藥包材注冊申請，由藥審中心生成原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，并將申報信息導入上述登記數(shù)據(jù)表后對社會公示。申請人應按本公告要求將申報登記資料以光盤形式提交至藥審中心。新申報的藥品制劑（含變更原料藥、藥用輔料和藥包材的補充申請）中使用已有批準文號的原料藥、藥用輔料和藥包材，該原料藥、藥用輔料和藥包材也應按要求進行登記。八、藥品制劑申請人僅供自用的原料藥、藥用輔料和藥包材，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的原料藥、藥用輔料和藥包材，可在藥品制劑申請中同時提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料（資料要求參照本公告執(zhí)行），不進行登記。九、藥品制劑申請人可選用已有登記號的原料藥、藥用輔料和藥包材進行研究，提出上市申請或者變更原料藥、藥用輔料和藥包材申請。藥品制劑與原料藥、藥用輔料和藥包材不是同一申請人的，藥品制劑申請人應當在申報資料中提供原料藥、藥用輔料和藥包材上市許可持有人或者企業(yè)的授權使用書（附件2）?？偩株P于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）

十、已獲得登記號的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)，應當嚴格按照國家有關要求進行管理，保證產(chǎn)品質量，并在獲得登記號后按年度提交產(chǎn)品質量管理報告；在產(chǎn)品發(fā)生變更時應當及時在登記平臺中變更相關信息，并在實施變更前主動告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請人。藥品制劑申請人應當對選用原料藥、藥用輔料和藥包材的質量負責，充分研究和評估原料藥、藥用輔料和藥包材變更對其產(chǎn)品質量的影響，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關規(guī)定和相關指導原則進行研究，按要求提出變更申請或者進行備案。十一、藥品制劑批準上市后或者已上市藥品制劑批準變更原料藥、藥用輔料和藥包材后（含變更原料藥供應商，藥用輔料和藥包材種類和供應商），國家食品藥品監(jiān)督管理總局在原料藥、藥用輔料和藥包材的公示信息予以標識。原料藥、藥用輔料和藥包材與藥品制劑一并審評審批的其他要求，待國家食品藥品監(jiān)督管理總局相關管理辦法發(fā)布后實施。

本公告發(fā)布前已獲得批準文號的原料藥、藥用輔料和藥包材相關登記要求將在登記平臺建立后另行通知。

十二、各省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責對本行政區(qū)域內(nèi)的原料藥、藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)督管理。藥品制劑申請審評審批過程中，國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)需要組織對涉及的原料藥、藥用輔料和藥包材進行現(xiàn)場檢查和檢驗。十三、本公告自發(fā)布之日起實施，原發(fā)布的藥用輔料藥包材關聯(lián)審評審批相關文件與本公告不一致的，以本公告為準。總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質量、安全及功能應該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關聯(lián)審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯(lián)；因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。制劑的角度1、選擇符合藥用要求的原輔包，質量、安全和功能性三方面，不僅僅是質量符合藥用要求2、提交注冊申請時，才需要與原輔包進行關聯(lián)審評審批，關聯(lián)審評審批是3個漸進的過程3、關聯(lián)的原輔包需要在登記平臺上進行資料登記4、如果原輔包無法登記，不論是主觀還是客觀，都需要制劑提供原輔包研究資料（二）原輔包登記人負責維護登記平臺的登記信息，并對登記資料的真實性和完整性負責。境內(nèi)原輔包供應商作為原輔包登記人應當對所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應商可由常駐中國代表機構或委托中國代理機構進行登記，登記資料應當為中文，境外原輔包供應商和代理機構共同對登記資料的真實性和完整性負責。原輔包的角度1、原輔包的責任與義務，負責登記和維護登記信息，有責任保證資料的真實性和完整性2、明確境內(nèi)和境外的登記主體（三）藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時，需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權書。制劑的角度1、在注冊申請時，需要提供使用的原輔包登記號原輔包的角度1、在制劑的注冊申請時，需要給制劑提供其使用的原輔包授權書（四）藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任，根據(jù)藥品注冊管理和上市后生產(chǎn)管理的有關要求，對原輔包供應商質量管理體系進行審計，保證符合藥用要求。制劑的角度1、對藥品質量承擔主體責任2、對原輔包的質量管理體系進行審計3、審計的法規(guī)要求是：藥品注冊管理和上市后生產(chǎn)管理的要求（五）監(jiān)管部門對原輔包登記人提交的技術資料負有保密責任，對登記平臺的技術信息保密，登記平臺只公開登記品種的登記狀態(tài)標識（A或I）、登記號、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機構名稱）、企業(yè)生產(chǎn)地址、原藥品批準文號（如有），原批準證明文件有效期（如有），產(chǎn)品來源、規(guī)格、更新日期和其他必要的信息。監(jiān)管部門的角度1、保密的責任2、明確了可公開的信息有哪些（六）原輔包登記人按照登記資料技術要求在平臺登記，獲得登記號。其中，原料藥在登記前應取得相應生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，并按照原食品藥品監(jiān)管總局《關于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求進行登記；藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件1、附件2的資料要求進行登記。登記資料技術要求根據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科學技術進步不斷完善，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）適時更新公布。原輔包的角度1、明確了登記資料的相關要求2、作廢了16年的155號文，輔料和包材的登記資料要求進行了簡化監(jiān)管部門的角度1、保留了未來修改登記資料要求的權利（七）藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯(lián)，藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯(lián)的原輔包通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯(lián)的標識為“I”。監(jiān)管部門的角度1、登記平臺的標識發(fā)生了變化，取消了A*和A#，只有A和I兩種標識。2、登記狀態(tài)參照美國DMF。標識為A，代表了原輔包經(jīng)過了技術審評，使用該原輔包的制劑可以進行生產(chǎn)銷售。標識為I，代表原輔包未經(jīng)過技術審評，使用該原輔包的制劑，不能用于市場銷售。（八）除國家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外，符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關信息轉入登記平臺并給予登記號，登記狀態(tài)標識為“A”：

1.批準證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥；

2.已受理并完成審評審批的原料藥，含省局按照國食藥監(jiān)注〔2013〕38號文審評的原料藥技術轉讓申請；

3.已受理并完成審評的藥用輔料和藥包材；

4.曾獲得批準證明文件的藥用輔料；

5.批準證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材。

轉入登記平臺的原輔包登記人應按照本公告登記資料要求在登記平臺補充提交研究資料，完善登記信息，同時提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺提交的技術資料與注冊批準技術資料一致）。監(jiān)管部門的角度1、將一部分符合有關條件的原輔包登記號變?yōu)锳原輔包的角度1、已受理并完成審評的輔料，現(xiàn)在標識為A的2、曾獲得批準證明文件的藥用輔料可以轉為A3、轉為A的登記號需要補充相關的研究資料，完善登記信息，提交資料一致性承諾書4、注冊時的資料與新提交的資料要保證一致（九）仿制或進口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進行單獨審評審批，通過審評審批的登記狀態(tài)標識為“A”，未通過審評審批的標識為“I”。審評審批時限和要求按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定執(zhí)行。原輔包的角度1、部分的原料藥可以單獨的進行審評審批（十）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記（名單詳見附件3），由藥品制劑注冊申請人在制劑申報資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊申請的審評過程中認為有必要的，可要求藥品制劑注冊申請人補充提供相應技術資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時更新公布。原輔包的角度1、矯味劑、pH調節(jié)劑、結構簡單鹽等輔料可以不進行登記制劑的角度1、在制劑申報資料中需要列明這些未登記的輔料的清單和信息監(jiān)管部門的角度1、在審評審批的過程中，如果有必要，可以要求制劑方提供相應的補充資料2、名單會適時進行更新（十一）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺登記不收取費用。原料藥仍為行政許可，平臺登記技術審評相關要求按現(xiàn)行規(guī)定和標準執(zhí)行。原輔包的角度1、輔料和包材登記和審批均不收費2、原料藥審評審批收取費用（十二）藥品制劑注冊申請關聯(lián)審評時，原輔包登記平臺研究資料不能滿足審評需要的，藥審中心可以要求藥品制劑注冊申請人或原輔包登記人進行補充。補充資料的報送途徑由藥審中心在發(fā)補通知中明確。監(jiān)管部門的角度1、不滿足審評需要的，會進行發(fā)補2、發(fā)補對象可能是制劑一方也可能是原輔包一方原輔包的角度1、積極配合制劑一方完成發(fā)補制劑的角度1、原輔包有發(fā)補的情況下，希望原輔包能進行配合（十三）原料藥標識為“A”的，表明原料藥已通過審評審批。原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等，用于辦理GMP檢查、進口通關等。

未進行平臺登記而與藥品制劑注冊申報資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在藥品制劑批準證明文件中標注原料藥相關信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進口通關等。

（十四）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請GMP檢查程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關規(guī)定執(zhí)行，通過藥品GMP檢查后應在登記平臺更新登記信息。

原輔包的角度1、原料藥必須是A的狀態(tài)，即必須通過技術審評，然后才能辦理GMP或通關2、未登記與藥品制劑一起報的原料藥，制劑的批準證明文件中會證明該原料藥可以用于辦理GMP或通關3、通過GMP檢查后，原料藥企業(yè)應在登記平臺進行更新4、順序是：狀態(tài)為A——辦理GMP——更新信息（十五）標識為“A”的原料藥發(fā)生技術變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關規(guī)定提交變更申請，經(jīng)批準后實施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應及時在登記平臺更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報告中匯總。原輔包的角度1、原料藥的技術變更，應提交根據(jù)技術變更級別提交變更申請，經(jīng)過批準后才能實施2、原料藥的技術變更不能自行評估2、原料藥的非技術變更，可以自行評估，在平臺更新，年報中匯總3、輔料和包材的變更，可以自行評估，在平臺更新，年報中匯總（十六）原輔包發(fā)生變更時原輔包登記人應主動開展研究，并及時通知相關藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料，并在年報中體現(xiàn)。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，屬于影響藥品制劑質量的，應報補充申請。原輔包的角度1、發(fā)生變更應該主動開展研究，及時更新資料，在年報中體現(xiàn)2、通知使用者制劑的角度1、獲知原輔包發(fā)生變更時，應就相應的變更對藥品制劑的質量影響進行評估2、如果原輔包的變更影響了藥品質量，應該報補充申請3、不希望原輔包發(fā)生變更（十七）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關指導原則等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關規(guī)定執(zhí)行。制劑的角度1、如何變更原輔包的供應商2、《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則》明確規(guī)定了輔料生產(chǎn)商、型號或級別變更應如何進行（2017年第140號）研究3、現(xiàn)行的藥品注冊管理有關規(guī)定?！端幤纷怨芾磙k法》（局令第28號）2007年4、按照07版《藥品注冊管理辦法》以及附件4《藥品補充申請注冊事項及申報資料要求》變更輔料供應商，符合36項其他項，屬于省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項原輔包的角度1、如何說服制劑變更原輔包供應商（十八）境外原輔包供應商更換登記代理機構的，提交相關文件資料后予以變更。包括：變更原因說明、境外原輔包供應商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機構營業(yè)執(zhí)照復印件、境外原輔包供應商解除原代理機構委托關系的文書、公證文書及其中文譯本。原輔包的角度1、境外原輔包如何更換代理機構（十九）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局對登記狀態(tài)標識為“A”的原料藥，按照藥品進行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。監(jiān)管部門的角度1、原料藥仍然是按照藥品管理2、與現(xiàn)狀一樣，省市區(qū)的藥監(jiān)部門負責GMP檢查（二十）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應加強對本行政區(qū)域內(nèi)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）的監(jiān)督檢查，督促藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應商審計責任。藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后按本公告要求登記場地信息。監(jiān)管部門的角度1、管理轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)2、督促轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)進行原輔包審計制劑的角度1、進行原輔包的審計原輔包的角度1、接受制劑的審計2、生產(chǎn)許可證到期的，不在接受延長，需要登記場地信息（二十一）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局根據(jù)登記信息對藥用輔料和藥包材供應商加強監(jiān)督檢查和延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質量問題的，應依法依規(guī)及時查處，并要求藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關產(chǎn)品，并對已上市產(chǎn)品開展評估和處置。延伸檢查應由藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應商的日常檢查由所在地省局組織開展聯(lián)合檢查。藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（國藥監(jiān)安〔2006〕120號）開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則》開展檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)監(jiān)管需要進一步完善相關技術規(guī)范和檢查標準，促進輔料和藥包材質量水平穩(wěn)步提升。國家藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時修訂相關檢查標準。監(jiān)管部門的角度1、監(jiān)督檢查轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)2、延伸檢查轄區(qū)內(nèi)的制劑企業(yè)的原輔包供應商3、日常檢查本地的原輔包4、會適時修訂相關標準原輔包的角度1、接受全國各地的藥監(jiān)部門的檢查2、檢查參照2006版輔料GMP（二十二）在中華人民共和國境內(nèi)研制、生產(chǎn)、進口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。（二十三）本公告自2019年8月15日起實施。原發(fā)布的原輔包相關文件與本公告要求不一致的，以本公告為準。原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）同時廢止。監(jiān)管部門的角度1、公告的范圍和公告實施的時間原輔包的角度1、原輔包關聯(lián)審評的范圍還是如146號第一條“藥品注冊申請人在中華人民共和國境內(nèi)提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求?！?、155號文廢止，新的登記資料要求3、資料要求更簡化藥用輔料分類以及登記資料表境內(nèi)外上市藥品中未有使用歷史的，包括1.1新的分子結構的輔料以及不屬于第1.2、1.3的輔料；1.2由已有使用歷史的輔料經(jīng)簡單化學結構改變（如鹽基，水合物等）；1.3兩者及兩者以上已有使用歷史的輔料經(jīng)共處理得到的輔料；1.4已有使用歷史但改變給藥途徑的輔料。

境內(nèi)外上市藥品中已有使用歷史的，且2.1中國藥典/USP/EP/BP/JP均未收載的輔料;2.2USP/EP/BP/JP之一已收載，但未在境內(nèi)上市藥品中使用的輔料;2.3USP/EP/BP/JP之一已收載，中國藥典未收載的輔料;2.4中國藥典已收載的輔料。

在食品或化妝品中已有使用歷史的，且3.1具有食品安全國家標準的用于口服制劑的輔料；3.2具有化妝品國家或行業(yè)標準的用于外用制劑的輔料。資料項目內(nèi)容1.1*1.2*1.3*1.4*2.1*2.2*2.3*2.4*3.1*3.2*1登記人基本信息++++++++++2輔料基本信息++++++++++33.1（1）工藝綜述++++++++++3.1（2）工藝詳述+±±±±±--±±3.1（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)++++++++++3.1（4）設備++++++++++3.2.1關鍵物料控制信息---+--++++3.2.2物料控制信息詳述+++-++----3.3關鍵步驟和中間體的控制++++++--++3.4.1工藝穩(wěn)定性評估---+++++++3.4.2工藝驗證+++-------3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)+±±-±±----44.1.1（1）結構確證信息++++++±-++4.1.1（2）結構確證研究+±+-------4.1.2理化性質+±±±±±--±±4.2.1雜質信息++++++++++4.2.2雜質研究+±±±±±--±±4.3.1功能特性信息++++++++++4.3.2功能特性研究+++±±±--±±55.1質量標準++++++++++5.2分析方法的驗證+++±++--±±5.3質量標準制定依據(jù)++++++++++6批檢驗報告++++++++++77.1穩(wěn)定性總結++++++++++7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)++++++++++7.3輔料的包裝++++++++++8藥理毒理研究+++++±±±±±2016年155號文輔料登記資料要2019年56號文輔料登記資料要變化程度輔料分類根據(jù)制劑使用情況和批文、核準編號的情況分為5大類根據(jù)制劑中的使用歷史以及藥典的收載情況分為3大類，10小類輔料分類更細資料要求內(nèi)容8個部分8個部分沒有變化資料要求的簡化程度只有在滿足一定的條件下，才能簡化3.4工藝驗證與3.5工藝開發(fā)的資料根據(jù)不同的分類，每個小類都有不同的資料要求。只有全新的輔料才要求提交完整資料資料要求簡化輔料來源5種來源6種來源，增加了“微生物發(fā)酵或生物工程”增加了一種輔料來源藥包材分類以及登記資料表使用情況分類：1未在境內(nèi)外上市藥品中使用過的藥包材（如新材料、新結構）；2已在境內(nèi)外上市藥品中使用過，但改變藥品給藥途徑且風險提高的藥包材；3未在境內(nèi)外上市藥品中使用過，但是可證明在食品包裝中使用過的與食品直接接觸的藥包材（僅限用于口服制劑）；4已在相同給藥途徑的上市藥品中使用過的藥包材4.1無注冊證的藥包材4.2有注冊證的藥包材5其他高風險藥包材登記資料表

高風險藥包材登記資料表非高風險藥包材登記資料表

藥包材登記資料說明

1藥包材登記資料是制劑注冊資料中的一部分，與制劑的登記資料組合后，應能夠證明該產(chǎn)品可以滿足預期包裝藥品的要求。2登記資料依據(jù)藥包材風險程度和藥包材使用情況進行分類，確定至少需要提交的登記資料，具體內(nèi)容見附表1和附表2。3藥包材產(chǎn)品及所用原材料、添加劑相關的安全性研究資料，可包括以下資料：國內(nèi)外藥包材標準或藥典中的生物學測試；國內(nèi)外毒理學文獻資料；材料的生物學安全性測試等。4對于非高風險制劑使用的藥包材，一般不要求提供3.4工藝驗證和評價及7.1相容性研究資料。但采用無菌工藝的外用制劑，以及所有的液體制劑使用的藥包材應視情況開展相應的研究。5如果申請的藥包材涉及多個組件組成包裝系統(tǒng)，除包裝系統(tǒng)要填報完整的登記資料外，每個組件需分別提供資料2.2～7。例如大容量注射劑的輸液袋包裝，需分別填寫多層共擠輸液袋、塑料組合蓋、阻隔外袋等信息。如果僅登記包裝組件，如藥用膠塞，可僅填寫膠塞的相關信息。6對于分類未涵蓋的藥包材，請選擇“其他”，其登記資料要求根據(jù)風險程度和使用歷史提交相關的登記資料。三、供應商管理上市后監(jiān)管上市許可人責任藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀上市許可人的審計職責上市許可人的審計職責

制劑企業(yè)審計

現(xiàn)場審計非現(xiàn)場審計第三方審計ExcipactTM等動態(tài)審計靜態(tài)審計認證（歐洲藥典認證、USP認證等）輔包審計可采取的形式上市許可人的審計職責審計近幾年接待審計的情況2016年至今共有發(fā)貨合作客戶694家，其中現(xiàn)場審計有118家，僅占所有合作客戶的17%。上市許可人的審計職責將國內(nèi)企業(yè)按照工業(yè)百強、上市企業(yè)將客戶進行分類，其采用的審計方式總結如下。上市許可人的審計職責項目

國內(nèi)公司跨國公司審計時間一般為0.5-1天2天及以上審計人員一般為2人及以上一般為2人及以上對審計品種的分級按照所審計的品種的風險等級區(qū)分按照所審計的輔料在制劑中是否為關鍵物料區(qū)分；按照所審計的品種風險等級區(qū)分審計關注點硬件及文件系統(tǒng)硬件及文件系統(tǒng)、計算機系統(tǒng)驗證、數(shù)據(jù)完整性、驗證、偏差調查、變更、記錄的完整性、微生物驗證、安環(huán)體系等國內(nèi)外制劑企業(yè)審計比較上市許可人的審計職責藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀現(xiàn)有可參考的輔包GMP法規(guī)或行業(yè)標準1.《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范（征求意見稿）》原CFDA2012.082.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》2010年版3.IPEC聯(lián)盟GMP指南4.《藥包材生產(chǎn)質量管理指南》2019.05團體標準5.EXcipact藥用輔料GMP標準2012版第三方審計標準6.其他：食品添加劑GMPs，化妝品原料GMPs，ISO9001質量體系藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀審計參考的法規(guī)指南藥品GMP藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范1153審計后提出整改要求有無7543審計時長1天大于1天1153制劑企業(yè)審計參考法規(guī)分類總結藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀內(nèi)容EXcipact

藥用輔料GMP標準IPEC-PQG藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范指南（2017年版）《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范（征求意見稿）》國內(nèi)藥品GMP特點基于ISO9001：2015框架，僅適用于口服藥用輔料，基于風險評估，關注管理層在GMP實施中的作用，關注數(shù)據(jù)完整性和計算機系統(tǒng)驗證，關注GMP實施效果的跟蹤評估。對潔凈度和水的沒有明確要求，需要基于輔料特點進行風險評估來確定。缺乏驗證和確認相關內(nèi)容。在風險評估細則方面不夠詳細。由IPEC和藥品質量小組（PQG）聯(lián)合倡議，結合了IPEC《2001年散裝藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范》和PQG的《PS9001:2002藥用輔料部分》。以ISO9001為框架，適于生產(chǎn)管理。起草時間較早（2006年），缺乏風險評估、數(shù)據(jù)完整性、計算機系統(tǒng)驗證相關、質量體系建設等相關內(nèi)容。適用于所有輔料，細則比較詳細。適用于藥品生產(chǎn)。引入了風險評估，數(shù)據(jù)完整性等概念，但不夠詳細。明確了質量體系建設要求，明確了對水、潔凈環(huán)境的要求，引入了企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質量負責人、質量授權人概念?？蓤?zhí)行性較強。輔料可參考法規(guī)比較藥用輔料行業(yè)法規(guī)現(xiàn)狀EXcipact

藥用輔料GMP標準IPEC-PQG藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范指南（2017年版）《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范（征求意見稿）》國內(nèi)藥品GMP適用范圍

不適用于非口服藥物制劑、眼用、吸入、開放性傷口用輔料，以及無菌及/或無熱原的輔料；不適用于非口服藥物制劑、眼用、吸入、開放性傷口用輔料，以及無菌及/或無熱原的輔料；適用于所有輔料，并對無菌輔料進行單獨闡述適用于原料藥和制劑管理體系需建立質量手冊需建立質量手冊無質量手冊要求無質量手冊要求管理文件

受控文件包括法規(guī)文件和外部來源的文件受控文件包括法規(guī)文件和外部來源的文件無無包含需保留廢棄文件時需要采取的措施包含需保留廢棄文件時需要采取的措施無無包含電子文檔記錄和電子簽名管理包含電子文檔記錄和電子簽名管理無無記錄

應采取措施隨時維護數(shù)據(jù)的完整性應采取措施隨時維護數(shù)據(jù)的完整性無確保數(shù)據(jù)完整性相關措施內(nèi)容無記錄應保存到規(guī)定期限，這個期限應與輔料相符或者按照當?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定保存，并至少保存到有效期或者復驗期后一年。如果未規(guī)定有效期或復驗期，則保留期為5年。記錄應保存到規(guī)定期限，這個期限應與輔料相符或者按照當?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定保存，并至少保存到有效期或者復驗期后一年。如果未規(guī)定有效期或復驗期，則保留期為5年。批相關的所有記錄至少應保留至產(chǎn)品有效期后的一年。未包含復驗期批相關的所有記錄至少應保留至產(chǎn)品有效期后的一年。未包含復驗期變更重大變更應該與客戶和管理當局（如適用）溝通。重大變更應該與客戶和管理當局（如適用）溝通。未明確什么級別變更需要與客戶溝通變更需經(jīng)藥監(jiān)管理部門批準方可實施管理職責明確了管理層在GMP實施中的職責，包括管理承諾、管理方針、管理目標等明確了管理層在GMP實施中的職責，包括管理承諾、管理方針、管理目標等無明確應建立質量目標質量部門的職能可以委外質量部門的職能可以委外無通常不得委托給其他人員。需要委托的，需委托給具有相當資質的指定人員EXcipact

藥用輔料GMP標準IPEC-PQG藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范指南（2017年版）《藥用輔料生產(chǎn)質量管理規(guī)范（征求意見稿）》國內(nèi)藥品GMP人員

對再培訓的要求進行評估和確認對再培訓的要求進行評估和確認無定期對培訓效果進行評估采用風險評估識別人員活動造成的污染風險采用風險評估識別人員活動造成的污染風險無無無無應每年對生產(chǎn)人員進行體檢,并建立健康檔案對生產(chǎn)健康管理,并建立健康檔案。直接接觸藥品的人員每年體檢無無無明確企業(yè)關鍵人員，如企業(yè)負責人等廠房與設施根據(jù)基礎設施的預定用途，應建立有書面程序的風險評估，以便確認由于建筑和/或設施的缺陷導致輔料污染的風險區(qū)域。根據(jù)基礎設施的預定用途，應建立有書面程序的風險評估，以便確認由于建筑和/或設施的缺陷導致輔料污染的風險區(qū)域。對生產(chǎn)廠房、設施及設備進行設計確認、安