心血管藥理學(xué)課件

心血管藥理學(xué)cardiovascularpharmacology心血管藥理學(xué)RAAS藥理和鈣通道阻滯藥2利尿藥3抗心力衰竭藥4調(diào)血脂藥與抗AS藥5抗高血壓藥61抗心絞痛藥心血管藥理學(xué)作用于RAAS的藥物心血管藥理學(xué)掌握ACEI的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉腎素-血管緊張素系統(tǒng)常用ACEI和ARB的特點(diǎn)了解ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(lèi)教學(xué)內(nèi)容學(xué)習(xí)要求1.腎素-血管緊張素系統(tǒng)2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥3.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥心血管藥理學(xué)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（

renin-angiotensinsystem,RAS）

由腎素、血管緊張素及相關(guān)酶和受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)原心血管藥理學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張肽原酶心血管藥理學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥理學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥理學(xué)angiotensinogenANGIANGIIANGⅡAT1receptorBP↑ANGⅡAT2receptorACEreninreninantagonistsACEinhibitorsAT1receptorantagonists腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥理學(xué)angiotensinconvertingenzymeinhibitorsACEI

Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

arethemostsuccessfulexampleofdrugsincardiovascularfieldinrecentyearsandarewidelyusedinpatientswithhypertension,congestiveheartfailure,andmyocardialinfarction.Therepresentativedruginthisclassiscaptopril.1981卡托普利血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥ACEI心血管藥理學(xué)

ACE的活性部位有三個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+的是ACEI有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。

ACEI與按與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)分為三類(lèi)，一般來(lái)說(shuō)含羧基的ACEI比其他兩類(lèi)與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強(qiáng)、較久。含有巰基(-SH)含有羧基（-COOH）含有磷酸基（POO-）卡托普利依那普利福辛普利雷米普利貝那普利ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類(lèi)ACEI心血管藥理學(xué)ACEI心血管藥理學(xué)ACEI心血管藥理學(xué)阻止ANGⅡ的生成改善左心室功能，防止心室重構(gòu)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用增加胰島素的敏感性對(duì)腎臟的保護(hù)作用ACEI的藥理作用ACEI心血管藥理學(xué)ACEI的臨床應(yīng)用1.治療高血壓ACEI+DA為最佳聯(lián)用方案之一。腎性高血壓因其腎素水平高，ACEI特別有效。對(duì)伴有心衰或糖尿病高血壓病人ACEI為首選藥。ACEI心血管藥理學(xué)2.治療充血性心力衰竭ACEI

心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，阻斷RAAS成為慢性心衰治療中的重要內(nèi)容。心血管藥理學(xué)3.治療糖尿病性腎病ACEI其腎臟保護(hù)作用與降壓作用無(wú)關(guān)，而是它舒張腎出球小動(dòng)脈的結(jié)果，也有緩激肽的參與。心血管藥理學(xué)ACEI的不良反應(yīng)咳嗽：刺激性干咳高血鉀低血糖腎功能損傷：雙側(cè)腎動(dòng)脈阻塞禁用血管神經(jīng)性水腫、皮疹等ACEI心血管藥理學(xué)常用的ACEIcaptopril，開(kāi)博通第一個(gè)口服有效的ACEI。含有-SH基團(tuán)，有自由基清除作用。治療糖尿病性腎病。卡托普利ACEI心血管藥理學(xué)ramipril，瑞泰，含-COOH。近年大量的臨床試驗(yàn)針對(duì)心肌梗塞可有效降低死亡率(30%)。目前用于臨床綜合效果最好的ACEI。雷米普利ACEI心血管藥理學(xué)benazepril，洛汀新貝那普利

前藥，經(jīng)水解酶快速完全轉(zhuǎn)換成有藥理活性的代謝物貝那普利酸。

主要經(jīng)過(guò)代謝消除，也經(jīng)腎和膽汁消除。

ACEI心血管藥理學(xué)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥ARBangiotensinIIAT1receptorblocker心血管藥理學(xué)對(duì)AT1受體高選擇，親和力強(qiáng)，作用持久拮抗AT1受體產(chǎn)生類(lèi)似ACEI的作用較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫無(wú)胰島素增敏作用缺乏緩激肽-NO途徑的抗心肌缺血作用可上調(diào)AT2受體ARB心血管藥理學(xué)ARB心血管藥理學(xué)ARBACEIARBAT1receptorindirectinhibitiondirectinhibitionAT2receptorindirectinhibitionindirectagonistReninlevel↑↑ANGⅡlevel↓↑ACEdirectinhibitionnoeffectBradykininlevel↑—drycough

√×

ACEI與ARB主要特點(diǎn)比較心血管藥理學(xué)氯沙坦（losartan，1994）纈沙坦（valsartan，1996）

坎地沙坦(candesartan，1997)

ARB常用AT1受體阻斷藥心血管藥理學(xué)替米沙坦（telmisartan，1999）選擇性與AT1受體結(jié)合，對(duì)AT2和其它AT受體幾乎無(wú)親和力。

人體給予80mg替米沙坦幾乎完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯，效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到，服用一個(gè)月達(dá)到穩(wěn)定的血濃度，突然停藥不會(huì)出現(xiàn)血壓反跳。

ARB心血管藥理學(xué)summary心血管藥理學(xué)復(fù)習(xí)與思考1.簡(jiǎn)述ACEI的藥理作用、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)

renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAASangiotensin-convertingenzymeinhibitors,

ACEI-pril-sartan2.比較AT1受體拮抗劑與ACEI的特點(diǎn)心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥心血管藥理學(xué)離子通道的基本概念離子通道的特性離子通道的分類(lèi)離子通道的生理功能作用于離子通道的藥物教學(xué)內(nèi)容鈣通道阻滯藥心血管藥理學(xué)掌握

鈣拮抗藥的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉

離子通道的概念、特性鈣拮抗藥的分類(lèi)和作用機(jī)制了解

離子通道的生理功能及分類(lèi)作用于離子通道的藥物

學(xué)習(xí)要求心血管藥理學(xué)離子通道的基本概念離子通道（ionchannels）

細(xì)胞膜中的跨膜蛋白在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，是各種無(wú)機(jī)離子跨膜被動(dòng)運(yùn)輸?shù)耐沸难芩幚韺W(xué)離子通道的特性離子選擇性（ionicselectivity）由通道的結(jié)構(gòu)所決定，主要允許具有特定大小和電荷的離子通過(guò)。門(mén)控特性（gating）離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門(mén)，通道閘門(mén)的開(kāi)啟和關(guān)閉過(guò)程稱(chēng)為門(mén)控。心血管藥理學(xué)激活門(mén)激活門(mén)激活門(mén)失活門(mén)失活門(mén)失活門(mén)Na+Ca2+K+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復(fù)活除極化復(fù)極化離子通道的特性激活心血管藥理學(xué)離子通道的分類(lèi)激活方式離子種類(lèi)電壓門(mén)控離子通道（voltagegatedchannels）配體門(mén)控離子通道（ligandgatedchannels）鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道……心血管藥理學(xué)離子通道的生理功能決定細(xì)胞的興奮性和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-分泌耦聯(lián)調(diào)節(jié)平滑肌的舒縮活動(dòng)參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性離子通道的活動(dòng)是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)心血管藥理學(xué)calciumchannelblockers,CCB指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴(lài)性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)，減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。鈣拮抗藥（calciumantagonists）鈣通道阻滯藥作用于離子通道的藥物心血管藥理學(xué)鈣通道的類(lèi)型受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)電壓依賴(lài)的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）VDC：L,N,T,P,Q,R心血管系統(tǒng)主要是L和T

型L型為最重要，是參與心肌、平滑肌、竇房結(jié)、房室結(jié)等功能的主要通道臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于L型的VDC心血管藥理學(xué)非選擇性IV類(lèi)氟桂利嗪類(lèi)氟桂利嗪(flunarizine)V類(lèi)普尼拉明類(lèi)普尼拉明(prenylamine)VI類(lèi)其他類(lèi)哌克昔林(perhexiline)選擇性I類(lèi)苯烷胺類(lèi)維拉帕米(verapamil)

II類(lèi)二氫吡啶類(lèi)硝苯地平(nifedipine)

III類(lèi)地爾硫?類(lèi)地爾硫?(diltiazem)calciumantagonists鈣通道阻滯藥的分類(lèi)WHO心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的作用特點(diǎn)1維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)。地爾硫?作用于失活態(tài)。硝苯地平作用于靜息態(tài)。2硝苯地平作用于細(xì)胞膜外側(cè)。地爾硫?、維拉帕米作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。鈣通道的狀態(tài)作用部位3通道開(kāi)放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開(kāi)放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。頻率依賴(lài)性心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的體內(nèi)過(guò)程口服給藥易吸收，生物利用度不高血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低主要在肝臟氧化代謝，經(jīng)腎排出口服生物利用度口服產(chǎn)生作用時(shí)間t1/2血漿蛋白結(jié)合率維拉帕米20-35%30min6h90%硝苯地平45-70%5-20min4h90%地爾硫?40-65%>30min3-4h70-80%心血管藥理學(xué)神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放心臟工作肌腺體血細(xì)胞竇房結(jié)房室結(jié)平滑肌[Ca2+]i鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制心血管藥理學(xué)12345對(duì)心肌的作用對(duì)AS的作用對(duì)平滑肌的作用對(duì)紅細(xì)胞和血小板的作用對(duì)腎臟和內(nèi)分泌腺的作用鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對(duì)心肌的作用負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)1可明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用心肌收縮性減弱、心肌耗氧量減少硝苯地平明顯舒張血管→血壓↓→反射性交感活性↑→輕微的正性肌力作用維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng)鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對(duì)心肌的作用2明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率和動(dòng)作電位振幅，從而降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率；同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)APD，消除折返。但在整體動(dòng)物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。

負(fù)性頻率(negativechronotropicaction)負(fù)性傳導(dǎo)作用(negativedromotropicaction)鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對(duì)心肌的作用3防止鈣超載，保護(hù)線粒體功能，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。保護(hù)缺血心肌4抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長(zhǎng)作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。抗心肌肥厚鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對(duì)平滑肌的作用擴(kuò)張動(dòng)脈：↓血壓，↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，硝苯地平作用最強(qiáng)。尼莫地平、氟桂利嗪擴(kuò)張腦血管作用最強(qiáng)對(duì)靜脈影響較小。對(duì)支氣管平滑肌松弛作用較為明顯。較大劑量時(shí)也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。血管平滑肌其它平滑肌鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)硝苯地平地爾硫?維拉帕米冠脈張力-------冠脈流量++++++擴(kuò)外周血管+++++心率+---心收縮力O，+O，--房室結(jié)傳導(dǎo)O--+增加-減少O無(wú)影響三種鈣通道阻滯藥對(duì)心臟、血管的作用比較鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的藥理作用鈣通道阻滯藥對(duì)AS的作用※減輕Ca2+超載所造成的動(dòng)脈壁損害。※抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性。※抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。硝苯地平可降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對(duì)血細(xì)胞的作用對(duì)紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用

抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴(lài)性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。對(duì)血小板活化的抑制作用

抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的藥理作用鈣通道阻滯藥對(duì)腎臟和內(nèi)分泌腺的的作用

大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種分泌功能，如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。

二氫吡啶類(lèi)藥物，在降低血壓的同時(shí)，能明顯增加高血壓病人腎血流。心血管藥理學(xué)12345鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用高血壓心絞痛、AS、心肌肥厚心律失常腦血管疾病雷諾病、支氣管哮喘、痙攣性腹痛等心血管藥理學(xué)硝苯地平地爾硫?維拉帕米高血壓+++++++穩(wěn)定型心絞痛+++++++變異型心絞痛++++—室上性心動(dòng)過(guò)速—+++++心房顫動(dòng)、撲動(dòng)—++++腦血管痙攣+——雷諾病+++++三種鈣通道阻滯藥臨床應(yīng)用比較+++很常用++常用+可用—不用鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用心血管藥理學(xué)用藥后竇性頻率減慢約10%，對(duì)房室結(jié)的傳導(dǎo)性也能抑制，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的首選藥物。禁用于嚴(yán)重心衰及中、重度房室傳導(dǎo)阻滯。與β阻斷劑合用，易引起傳導(dǎo)阻滯，甚至停搏。對(duì)竇房結(jié)房室結(jié)抑制作用較弱，對(duì)血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，不用于治療心律失常。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，變異型心絞痛首選。硝苯地平維拉帕米鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用心血管藥理學(xué)一般不良反應(yīng)：較輕顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘△體位性低血壓和反射性心率加快

（硝苯地平）