第十二章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

人的社會性

12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)人的感覺器官細(xì)胞的“感覺器官”12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)《細(xì)胞生物學(xué)》12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1925年，生物學(xué)大師Wilson就提出：“一切生命的關(guān)鍵問題都要到細(xì)胞中去尋找。”細(xì)胞是生命活動的基本單位。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)薛定諤：“生命的基本問題是信息問題”

薛定諤著《生命是什么》12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)本章知識要點(diǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，第一、第二信使的概念受體的類型，結(jié)構(gòu)，作用特點(diǎn),配體4類重要的細(xì)胞內(nèi)信使途徑

cAMP(環(huán)磷酸腺苷）cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）DAG/IP3（二?；视?三磷酸肌醇）Ca2+12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）

細(xì)胞之間聯(lián)系的信號（第一信使）通過與細(xì)胞膜上或胞內(nèi)的受體特異性結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)換后傳給相應(yīng)的胞內(nèi)系統(tǒng)（第二信使途徑），使細(xì)胞對外界信號做出適當(dāng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式及途徑，而且彼此間可交叉調(diào)控，構(gòu)成復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)（signalingnetwork）。第一信使第二信使途徑受體12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素：由內(nèi)分泌細(xì)胞合成、經(jīng)血液或淋巴循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位，如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素。神經(jīng)遞質(zhì)：由神經(jīng)元的突觸前膜釋放，作用于突觸后膜的受體，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素。局部化學(xué)介質(zhì)：細(xì)胞分泌后進(jìn)入細(xì)胞外液，作用于附近的靶細(xì)胞，如NO、生長因子。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)別結(jié)合于受體的部位和內(nèi)源配體的相比產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)與內(nèi)源配體的效應(yīng)相比I型激動劑相同相當(dāng)或更強(qiáng)II型激動劑不同可增強(qiáng)后者I型拮抗劑相同阻斷或減弱II型拮抗劑不同阻斷或減弱12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面受體兩種不同類型受體細(xì)胞內(nèi)受體載體蛋白水溶性信號分子脂溶性小信號分子12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)乙酰膽堿受體12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體配體結(jié)合區(qū)域胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞內(nèi)環(huán)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)七次跨膜能被G蛋白識別的區(qū)域12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白(G-protein)：鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotid-bindingprotein），指在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，與受體偶聯(lián)的、能與鳥苷酸結(jié)合的一類蛋白，是位于細(xì)胞膜胞質(zhì)面的膜外周，由、、構(gòu)成的異三聚體。(2)G蛋白的概念12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)AC:腺苷酸環(huán)化酶PLC：磷脂酶C……G蛋白共同特點(diǎn)1、由、、構(gòu)成的異源三聚體。2、具有GTP、GDP結(jié)合能力。3、本身的構(gòu)想改變可以激活效應(yīng)蛋白。G蛋白的特點(diǎn)及功能12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白作用模式圖下游效應(yīng)蛋白G蛋白配體G蛋白偶聯(lián)受體12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白與疾病

G蛋白的

亞基上含有細(xì)菌毒素糖基化修飾位點(diǎn)。細(xì)菌毒素能使這些位點(diǎn)糖基化，引起

亞基的GTP酶活性失活或與受體結(jié)合的能力降低，導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)霍亂毒素A亞基穿過細(xì)胞膜，催化細(xì)胞內(nèi)的NADH+中的ADP核糖基不可逆地結(jié)合在GS的

亞基上。使

亞基在與GTP結(jié)合后喪失了GTP酶的活力，因而不能水解GTP，使G蛋白處于持續(xù)活化狀態(tài)。B亞基可與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合。

霍亂是由于霍亂弧菌附于小腸粘膜進(jìn)行繁殖而引起的急性腹瀉。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)NAD+G

G

亞基喪失了GTP酶的活力處于持續(xù)活化狀態(tài)AC被活化了的G蛋白持續(xù)活化細(xì)胞膜B亞基A亞基受體霍亂毒素作用機(jī)制ADPADPGDPGTPB亞基A亞基霍亂毒素不可逆結(jié)合12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體主要有：

IGF（胰島素生長因子）

PDGF(血小板衍生生長因子）M-csf（巨噬細(xì)胞集落刺激因子）EGF（表皮生長因子）12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的酪氨酸蛋白激酶型受體12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3.4.12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3.配體組成甾醇類激素類固醇類激素甲狀腺類激素維生素D作用方式簡單擴(kuò)散載體蛋白介導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)結(jié)合：eg.EGF表皮生長因子減弱結(jié)合：eg.類固醇類激素（離子鍵、氫鍵、范德華力…）（微量高效）（過量無益）12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體構(gòu)象改變，消耗ATP，自身磷酸化12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

四大胞內(nèi)信使體系：

1.cAMP(環(huán)磷酸腺苷）

2.cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）

3.DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇）

4.Ca2+12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白腺苷酸環(huán)化酶AC12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PKARRCC12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使AC（腺苷酸環(huán)化酶）12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PDE（環(huán)核苷酸磷酸二脂酶）5’-AMPcAMP反應(yīng)元件

TGACGTCAATP活化的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白未活化的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化cAMP依賴的蛋白激酶A12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMPactivatePKA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素cAMPPKACREB基因轉(zhuǎn)錄

G蛋白耦聯(lián)受體胰高血糖素、腎上腺素、血管升壓素、生長激素釋放激素、黃體生成素12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)效應(yīng)10-9mol/L腎上腺素產(chǎn)生5mmol/L葡萄糖。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞對cAMP信號途徑的反應(yīng)速度不同：在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個小時，激活的PKA進(jìn)入細(xì)胞核，將CRE結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Glycogenbreakdowninskeletalmuscle

骨骼肌中的糖原降解12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鳥苷酸環(huán)化酶12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3.cGMP的主要作用12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)谷氨酸、乙酰膽堿、組胺等精氨酸（Ca2+/鈣調(diào)素敏感蛋白）以神經(jīng)肽為主結(jié)合部位催化部位在視網(wǎng)膜光感受器，cGMP直接作用于Na+離子通道。在其他細(xì)胞中激活PKG12-812第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)谷氨酸、乙酰膽堿、組胺等（Ca2+/鈣調(diào)素敏感蛋白）一氧化氮信號GC二聚體，有兩個酶活性部位12-812第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以神經(jīng)肽為主谷氨酸、乙酰膽堿、組胺等結(jié)合部位催化部位精氨酸（Ca2+/鈣調(diào)素敏感蛋白）激活PKG（cGMP依賴的激酶）→特殊蛋白質(zhì)磷酸化二聚體，每個亞單位均有酶的活性部位在視網(wǎng)膜光感受器，cGMP直接作用于離子通道。在其他細(xì)胞中激活PKG12-812第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶神經(jīng)肽GTP

cGMP膜型GCPKG,proteinkinaseG胞漿可溶型GC已擴(kuò)散入細(xì)胞的NO、COGTP視桿細(xì)胞中Na+通道關(guān)閉視覺反應(yīng)心房鈉尿肽12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(4,5-二磷酸酯酰肌醇）水解第二信使12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PLC甘油二酯(DG)G蛋白PKC,proteinkinaseC三磷酸肌醇Ca2+信號12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體

G蛋白偶連受體活化磷脂酶C（PLC）二磷酸脂酰肌醇

PIP2甘油二酯DG三磷酸肌醇IP3

1腎上腺素、血管緊張素、血小板生長因子PKC胞內(nèi)Ca2+釋放12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度低；當(dāng)細(xì)胞受到特異性信號刺激后，質(zhì)膜上或肌漿網(wǎng)的鈣通道打開，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度瞬時升高，引發(fā)細(xì)胞變化。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)10-6M12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無活性PKC有活性PKC底物磷酸化12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CAMP途徑：ACCAMPPKACREBCGMP途徑：GCCGMPPKG（其它細(xì)胞）下游蛋白DAG/IP3途徑：PLC水解PIP2IP3釋放ER中的Ca2+DAGCaM,Ca2+PKCNa+通道（視覺細(xì)胞）激活Ca2+途徑：IP3釋放ER中的Ca2+細(xì)胞膜上的Ca2+通道釋放胞外的Ca2+胞漿內(nèi)Ca2+濃度瞬間升高超過10-6MCa2+與CaM結(jié)合形成復(fù)合體活化下游的酶類下游蛋白12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)1、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活機(jī)理的類同性2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的級聯(lián)反應(yīng)3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通用性與特異性4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相互交叉12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活機(jī)理的類同性磷酸化、去磷酸化12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2級聯(lián)效應(yīng)10-9mol/L腎上腺素產(chǎn)生5mmol/L葡萄糖。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通用性指同一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可在細(xì)胞的多種功能中發(fā)揮作用，如cAMP信使體系既可導(dǎo)致細(xì)胞的生長、分化，又可導(dǎo)致物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的特異性因細(xì)胞所具的受體不同，或受體引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不同導(dǎo)致。神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在心肌細(xì)胞引發(fā)收縮頻率的降低，在骨骼肌引起其收縮，在唾腺細(xì)胞引發(fā)分泌反應(yīng)。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

4（1）一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成員可激活或者抑制另一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如腎上腺素既可激活cAMP信使體系，又可激活甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca2+信號體系。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素cAMPPKACREB基因轉(zhuǎn)錄

腎上腺素12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體活化磷脂酶C（PLC）二磷酸脂酰肌醇，PIP2DGIP3腎上腺素

PKC

Ca2+釋放12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)4（2）不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可通過一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)彼此協(xié)調(diào)地發(fā)揮作用：如cAMP信使體系和甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca2+信號體系均可使CREB磷酸化。12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素cAMPPKACREB基因轉(zhuǎn)錄

cAMP信使體系12第十二章：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)配體活化磷脂酶C（PLC）二磷酸脂酰肌醇

PIP2甘油二酯三磷酸肌醇PKC

Ca2+釋放甘