MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座

MICRORNA與腫瘤郭志云MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第1頁中國癌癥發(fā)病現(xiàn)實(shí)狀況我國近20年來癌癥展現(xiàn)年輕化及發(fā)病率和死亡率“三線”走高趨勢《中國腫瘤登記年報(bào)》報(bào)道，每分鐘就有6人確診為癌癥MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第2頁中國癌癥發(fā)病現(xiàn)實(shí)狀況男性死亡率高于女性數(shù)據(jù)起源于24個(gè)省72個(gè)監(jiān)測點(diǎn)，覆蓋8500萬人。年報(bào)顯示，每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬例，平均天天8550人，全國每分鐘有6人被診療為癌癥。惡性腫瘤發(fā)病率全國35歲至39歲年紀(jì)段為87.07/10萬，40歲至44歲年紀(jì)段幾乎翻倍，到達(dá)154.53/10萬；50歲以上人群發(fā)病占全部發(fā)病80%以上MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第3頁中國癌癥發(fā)病現(xiàn)實(shí)狀況肺癌居癌癥死亡首位從病種看，居全國惡性腫瘤發(fā)病第一位是肺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食管癌，前10位惡性腫瘤占全部惡性腫瘤76.39%。居全國惡性腫瘤死亡第一位仍是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，前10位惡性腫瘤占全部惡性腫瘤84.27%。死亡率最高者男女均為肺癌。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第4頁中國癌癥發(fā)病現(xiàn)實(shí)狀況癌癥呈地域分布顯著肺癌主要集中在東北、云南;食管癌高發(fā)區(qū)主要集中在河南、河北等中原地域；胃癌高發(fā)區(qū)主要集中在西北及沿海各省，如上海、江蘇、甘肅、青海等較為突出；肝癌高發(fā)區(qū)集中在東南沿海及東北吉林等地域。

MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第5頁中國癌癥村地圖MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第6頁BBCNEWSREPORTChinaacknowledges'cancervillages'China'senvironmentministryappearstohaveacknowledgedtheexistenceofso-called"cancervillages"afteryearsofpublicspeculationabouttheimpactofpollutionincertainareas. 22FebruaryMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第7頁什么是腫瘤?腫瘤是機(jī)體在各種致瘤原因作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去對其生長正常調(diào)控，造成克隆性異常增生而形成新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。

依據(jù)腫瘤生物學(xué)特征及其對機(jī)體危害性不一樣，將腫瘤分為良性與惡性，后者常見為癌與肉瘤MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第8頁腫瘤十大特征MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第9頁腫瘤十大特征自給自足生長信號（Self-SufficiencyinGrowthSignals）抗生長信號不敏感（InsensitivitytoAntigrowthSignals）抵抗細(xì)胞死亡(ResistingCellDeath)潛力無限復(fù)制能力(LimitlessReplicativePotential)連續(xù)血管生成(SustainedAngiogenesis)組織浸潤和轉(zhuǎn)移(TissueInvasionandMetastasis)防止免疫摧毀(AvoidingImmuneDestruction)促進(jìn)腫瘤炎癥（TumorPromotionInflammation）

細(xì)胞能量異常（DeregulatingCellularEnergetics）基因組不穩(wěn)定和突變（GenomeInstabilityandMutation）MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第10頁RNA種類及主要功效RibosomalRNAs(rRNAs):translationTransferRNAs(tRNAs):translationMessengerRNAs(mRNAs):proteintemplateNoncodingRNAs(ncRNAs):varioustypesandfunctionsMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第11頁NON-CODINGRNA:FORMERLYKNOWNAS“JUNK”MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第12頁non-codingRNA

(20-0nt)RNAmRNAsmallnon-codingRNA(miRNA)(20-500nt)longnon-codingRNA(lncRNA)(>500-0nt)MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第13頁人類基因組草圖帶給科學(xué)家們迷惑

含有30億對堿基人類基因組僅含有2－3萬個(gè)蛋白質(zhì)基因，是果蠅兩倍，啤酒酵母4倍。顯而易見，生物復(fù)雜性不由編碼蛋白質(zhì)數(shù)目決定。人類基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)總和占總基因組長度為1－2％，那么其它98％基因組有什么功效呢？當(dāng)然，在這98％非蛋白質(zhì)編碼基因組序列里，約24％為插入編碼序列內(nèi)含子序列；人類基因平均每個(gè)基因有7個(gè)內(nèi)含子。但這么冗長內(nèi)含子序列有什么生物學(xué)功效呢？MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第14頁WhatisnoncodingRNA?Non-codingRNA(ncRNA)isaRNAmoleculethatfunctionswithoutbeingtranslatedintoaproteinFromWikipedia,thefreeencyclopediaMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第15頁microRNAMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第16頁ThediscoveryofmiRNAsmiRNAwasfirstdiscoveredin1993byVictorAmbrosatHarvard(lin-4)ThesecondmiRNALet-7wasdiscoveredinbyFrankSlackasapostdocatHarvard

(Ruvkunlab)VictorAmbrosGaryRuvkunMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第17頁18諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)取得者：AndrewZ.FireCraigC.MelloMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第18頁MICRORNAMicroRNA是一個(gè)長度約為21nt單鏈非編碼小分子RNA在進(jìn)化過程中高度保守其經(jīng)過與靶基因序列3’UTR區(qū)特異性結(jié)合，誘導(dǎo)靶mRNA降解或阻遏其翻譯MiRNA預(yù)計(jì)調(diào)控超出60%蛋白編碼基因而且參加近乎全部已知細(xì)胞進(jìn)程MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第19頁miRNAgene

pri-miRNA(stem-loopstructure)processedbyDrosha

pre-miRNA(65~90bp)carriedbyExportin5tocytoplasm

maturemiRNA(20~25bp)isgeneratedbytheRNaseIIItypeenzymeDicer

directedbyRISCtothemiRNAtarget

mRNAcleavageorimpedeitstranslationintoproteinmicroRNA合成MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第20頁(1)microRNA(miRNA)簡寫成miR，再依據(jù)其被克隆先后順序加上阿拉伯?dāng)?shù)字，如miR-21；

(2)高度同源miRNA在數(shù)字后加上英文小寫字母(a、b、

c)，如miR-199a和miR-199b；

(3)由不一樣染色體上DNA序列轉(zhuǎn)錄加工而成含有相同成熟體序列miRNA，則在后面加上阿拉伯?dāng)?shù)字以區(qū)分,如miR-199a-1和miR-199a-2；

miRNA命名規(guī)則MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第21頁(4)假如一個(gè)前體2個(gè)臂分別加工產(chǎn)生miRNA，則依據(jù)克隆試驗(yàn)，在表示水平較低miRNA后面加“*”，如miR-199a和miR-199a*，或進(jìn)行以下命名，miR-142-5p和miR-142-3p；

(5)將物種縮寫置于miRNA之前，如hsa-miR-195；mmu-miR-195

(6)確定命名規(guī)則之前發(fā)覺miRNA，如let-7，則保留原來名字。miRNA-miRNAduplexMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第22頁GENOMICORGANIZATIONOFMIRNAGENESIntronicmiRNAsofteninantisensedirection,madefromownpromoterExonicmiRNAs-non-coding(orinalternativelysplicedexons)MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第23頁

在細(xì)胞增殖、分化、代謝、凋亡與發(fā)育過程中發(fā)揮主要調(diào)整作用。比如:1.由lin-4和let-7編碼miRNA在線蟲中控制了細(xì)胞分化和增殖時(shí)序；2.miR-430參加了斑馬魚大腦發(fā)育；3.miR-181控制哺乳動(dòng)物血細(xì)胞分化為B細(xì)胞；4.miR-375調(diào)整哺乳動(dòng)物胰島細(xì)胞發(fā)育和胰島素分泌；5.miR-143在脂肪細(xì)胞分化起作用；

microRNA生理功效MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第24頁

有些miRNA含有類似抑癌基因功效，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后負(fù)性調(diào)控致瘤性靶基因表示而發(fā)揮生物學(xué)功效；有些miRNA含有類似癌基因作用，經(jīng)過下調(diào)抑瘤性靶基因表示而發(fā)揮功效。

惡性腫瘤microRNA結(jié)構(gòu)與表示異常

惡性腫瘤相關(guān)性microRNA

假如組織中某種或一些miRNA表示失常，細(xì)胞內(nèi)許多起主要作用瘤基因或抑瘤基因就會(huì)受到異常調(diào)控而表示失常，從而造成腫瘤發(fā)生

。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第25頁原癌基因與抑癌基因原癌基因（proto-oncogene）

癌基因(oncogene)Myc抑癌基因(cancersuppressorgene)p53MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第26頁miR-21

（1）miR-21在乳腺癌、肝癌、腦瘤等各種惡性腫瘤中表示顯著上調(diào)，并與乳腺癌等腫瘤惡性分級呈正相關(guān)；（2）miR-21可能經(jīng)過抑制其靶基因TPM1(tropomyosin1)表示而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖。（3）miR-21經(jīng)過負(fù)調(diào)控抑癌基因PTEN表示，促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和侵襲能力。（4）經(jīng)過抑制PCD4(programmedcelldeath4)mRNA翻譯效率，抑制MCF-7增殖。（一）致瘤性microRNA（onco-miRNA）

在microRNA(miRNA)家族中，有些miRNA含有類似癌基因功效，與腫瘤發(fā)生呈正相關(guān)，這部分miRNA稱為致瘤性miRNA（onco-miRNA），其過表示或連續(xù)活化將直接造成腫瘤發(fā)生發(fā)展。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第27頁let-7家族(1)Let-7是年由Reinhart等在線蟲中發(fā)覺一個(gè)含有轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)作用miRNA，經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后調(diào)整lin-47和lin-51表示而控制線蟲向成蟲轉(zhuǎn)變。(2)Ras是Let-7直接靶基因，受到let-7家族負(fù)性調(diào)控。Ras是一個(gè)膜相關(guān)GTPase信號蛋白，含有調(diào)整細(xì)胞生長、分化功效，是一個(gè)主要瘤基因。(3)在肺癌、乳腺癌、子宮癌等惡性腫瘤中，let-7家族與這些腫瘤相關(guān)脆性位點(diǎn)親密相關(guān)，在肺癌中其表示下調(diào)，是一個(gè)與肺癌預(yù)后負(fù)相關(guān)抑癌基因。（二）抑瘤性microRNA(suppressormiRNA)

在miRNA家族中，有些miRNA含有類似抑癌基因功效，與腫瘤發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，稱為抑癌性miRNA（suppressormiRNA）。抑癌性miRNA表示下降或者缺失，將直接造成腫瘤形成。

MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第28頁29

miRNA與腫瘤發(fā)生關(guān)系存在兩種可能模式[Caldas,etal.（NatureMedicine）]：1、若miRNA表示上調(diào)，其對應(yīng)抑癌基因表示下調(diào)時(shí)，則可能造成腫瘤發(fā)生；2、若miRNA表示下調(diào)，其對應(yīng)癌基因表示上調(diào)時(shí)，一樣可能造成腫瘤發(fā)生。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第29頁CANCER-RELATEDMIRNAS舉例Cancer-relatedmiRNACancertypeReferencesmiR-17-92

cluster,let-7LungcancerMartinetal.,,Yanaiharaeta.,Takamizawaetal.,miR-10b,miR-21,miR-125b,miR-145,miR-155BreastcancerIorioetal.,,Sietal.,miR-18,miR-122a,miR-224,miR-199a,miR-199a*LivercancerMurakamietal.,,Mengetal.,,Gramantierietal.,miR-195,miR-125a,miR-200a,miR15,miR-16B-CLLCalinetal.,Calinetal.MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第30頁四、惡性腫瘤microRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常（轉(zhuǎn)錄因子-microRNA-靶基因”交互作用分子網(wǎng)一）“絡(luò)1．轉(zhuǎn)錄因子對microRNA初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物調(diào)控2.microRNA對靶基因調(diào)控

大部分miRNA含有自己一套獨(dú)立順式作用元件（開啟子和增強(qiáng)子序列），受到上游一系列轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。類似于蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄過程，這些轉(zhuǎn)錄因子經(jīng)過與miRNA順式作用元件結(jié)合，調(diào)整miRNA在轉(zhuǎn)錄水平表示。miRNAs與其靶基因3’-UTR結(jié)合位點(diǎn)并不是完全互補(bǔ)，能夠存在短錯(cuò)配和G-U配對，所以，miRNA調(diào)控多個(gè)靶基因。同時(shí)，同一個(gè)靶基因又同時(shí)受到多個(gè)miRNA調(diào)控。miR-21→TPM1、PCD4和PTEN；miR-15，miR-16，miR-181和miR-195→bcl-2MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第31頁

所以，一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子能夠調(diào)控多個(gè)miRNA分子，一個(gè)miRNA分子又同時(shí)受到多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控；同時(shí)，一個(gè)miRNA分子能調(diào)控多個(gè)靶基因，而一個(gè)靶基因又同時(shí)受到多個(gè)miRNA分子協(xié)同調(diào)控；它們之間組成了錯(cuò)綜復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了對人體生命活動(dòng)以及疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程精細(xì)調(diào)控。3．“轉(zhuǎn)錄因子-microRNA-靶基因”組成復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第32頁microRNA與腫瘤診療和治療腫瘤分子診療與治療是分子醫(yī)學(xué)主要組成部分，已成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域熱點(diǎn)。一些含有主要診療和治療價(jià)值分子標(biāo)志物已經(jīng)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，但因?yàn)樘禺愋?、敏感性或靶向性等方面原因，其臨床應(yīng)用依然受到很大局限。因?yàn)閙iRNA在腫瘤多階段發(fā)生過程中含有獨(dú)特表示特征和生物學(xué)功效，miRNA在腫瘤分子診療和治療中含有廣泛應(yīng)用前景。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第33頁惡性腫瘤增加檢測腫瘤標(biāo)識物(無形腫瘤)Tumormass1μg103

1mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012臨床可檢測腫瘤腫瘤增加TumorcellsLeadtimeMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第34頁一、microRNA與腫瘤診療(一)腫瘤組織特異性表示標(biāo)志物miRNA表示特征來對腫瘤進(jìn)行分類，而且篩選能對腫瘤進(jìn)行預(yù)后評定miRNA標(biāo)識。Lu等經(jīng)過對各種組織起源腫瘤組織miRNA（約200個(gè)）表示譜進(jìn)行歸類，發(fā)覺這些結(jié)果與腫瘤組織胚胎起源一致。比如，內(nèi)皮起源腫瘤，如直腸癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等被分成一類，血液系統(tǒng)起源也被歸為一類。而16000個(gè)蛋白編碼基因mRNA則不能將其聚在同一類。所以，腫瘤miRNA表示特征反應(yīng)了其發(fā)育起源，這也與miRNAs指導(dǎo)組織特異性發(fā)育功效相一致。1.腫瘤miRNA表示特征反應(yīng)了其發(fā)育起源MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第35頁許多研究經(jīng)過miRNA芯片技術(shù)系統(tǒng)研究了miRNA在胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、白血病等腫瘤組織與其正常組織中差異表示，構(gòu)建了對應(yīng)腫瘤組織與正常組織差異miRNA表示譜，篩選出了一些含有臨床診療價(jià)值分子靶標(biāo)。如，miR-221、miR-301和miR-376a診療胰腺癌。(2)miRNA指導(dǎo)臨床腫瘤診療（3）miRNA非常穩(wěn)定福爾馬林固定石蠟包埋樣品中分離出來，這使得miRNA表示譜特征庫建立成為可能。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第36頁(二)腫瘤血清標(biāo)志物血清取得相對比較簡單、對病人創(chuàng)傷少，所以腫瘤血清標(biāo)志物越來越受到廣大醫(yī)學(xué)研究者青睞。（1）miRNA在血漿和血清中非常穩(wěn)定，它們被有效保護(hù)以防止接觸RNases，在嚴(yán)酷環(huán)境條件下仍能保持穩(wěn)定。（2）miRNA在血漿和血清中穩(wěn)定性使得其實(shí)際值與在病人身上得到測試值非常吻合。第一個(gè)被發(fā)覺血清miRNA標(biāo)志物是miR-21。Lawrie等人證實(shí)，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病人血清miR-21水平很高，與淋巴瘤存活率呈負(fù)相關(guān)，是一個(gè)淋巴瘤預(yù)后預(yù)測理想分子靶標(biāo)。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第37頁血清miRNA與腫瘤Cellresearch,MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第38頁二、microRNA與腫瘤治療（1）microRNA(miRNA)含有主要生物學(xué)功效，參加腫瘤發(fā)生發(fā)展；（2）miRNA序列短，操控簡單，基因藥品輕易導(dǎo)入到宿主體內(nèi)，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤惡性生物學(xué)行為，到達(dá)治療腫瘤目標(biāo)。（3）依據(jù)miRNA生物學(xué)功效，能夠從癌基因和抑癌基因角度設(shè)計(jì)針對性藥品對腫瘤進(jìn)行治療。

MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第39頁

針對致瘤性miRNA設(shè)計(jì)藥品：人工合成反義寡聚核苷酸----抗miRNA寡聚核苷酸（AMOs）在滅活含有癌基因特征miRNA表示，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為等方面取得了很大突破。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，與膽固醇偶聯(lián)AMOs注射小鼠后，能夠在小鼠不一樣器官有效抑制靶miRNA活性，抑制腫瘤生長和惡性生物學(xué)行為。針對抑瘤性miRNA設(shè)計(jì)藥品：利用病毒或者脂質(zhì)體能夠瞬時(shí)引入大量含有抑瘤基因

miRNA（如let-7家族）。這些技術(shù)能夠確保在一些組織特異性開啟子控制之下，表示pre-miRNA及其兩側(cè)序列，而且刺激內(nèi)源性miRNA加工，產(chǎn)生正確miRNA，抑制特定基因表示。生物企業(yè)針對miR-21治療肺癌。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第40頁ACASESTUDYTherapeuticmicroRNADeliverySuppressesTumorigenesisinaMurineLiverCancerModelCell137,1005–1017,June12,MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第41頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第42頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第43頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第44頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第45頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第46頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第47頁(一)miRNA基因克隆和判定1．直接克隆法

該方法經(jīng)過建立富集miRNAcDNA文庫，進(jìn)行測序及序列分析，排除已知序列后，剩下新序列去檢索基因組數(shù)據(jù)庫，并用mFold軟件分析其是否有發(fā)夾結(jié)構(gòu)前體。最終經(jīng)過Northern印跡對其進(jìn)行判定。microRNA研究方法miR-124aisrestrictedtothebrainandspinalcordinfishandmouseortotheventralnervecordinflymiR-1isrestrictedtothemusclesandtheheartinmouseMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第48頁2．建立在突變表型基礎(chǔ)之上正向遺傳學(xué)篩選

正向遺傳學(xué)遵照是從突變體表型分析到基因功效認(rèn)識思維方式，它首先關(guān)注是含有某種缺點(diǎn)突變體。在得到了這么一個(gè)突變體之后，能夠?qū)ζ渲型蛔兓蜻M(jìn)行定位和克隆。缺點(diǎn)：

①篩選miRNA效率低；

②miRNA單個(gè)缺失或突變只帶來微小表型差異甚至沒有表型差異造成許多miRNA被遺漏。案例：

①果蠅中bantam、miR-14、miR-278和線蟲中l(wèi)sy-6均是經(jīng)過這種方法判定出來。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第49頁3．生物信息學(xué)分析miRNA是從含有發(fā)夾結(jié)構(gòu)前體加工而來，而且有些miRNA序列或其前體序列在進(jìn)化上比較保守。這些特點(diǎn)組成了生物信息學(xué)篩選miRNA基因基礎(chǔ)。依據(jù)一些miRNA基因保守結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)程序，掃描基因組序列以判定潛在miRNA基因。優(yōu)點(diǎn)：①提升了miRNA判定速度和效率；②預(yù)計(jì)不一樣物種中miRNA種類總數(shù)；③需要經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證。MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第50頁（二）miRNA表示規(guī)律研究1.miRNA芯片技術(shù)

將當(dāng)前已經(jīng)克隆miRNA或潛在miRNA制備成探針固定在尼龍膜或其它固相支持物上，然后與不一樣組別總RNA或細(xì)胞器RNA雜交，經(jīng)過信號強(qiáng)弱比較探討miRNA表示情況。該方法類似于基因芯片技術(shù)，含有高通量、快速等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)前疾病相關(guān)miRNA篩選慣用一個(gè)技術(shù)。qRT-PCRNorthernBlot原位雜交技術(shù)等RNA-seqMicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第51頁52miRNA芯片是當(dāng)前篩選和研究miRNA調(diào)控高通量伎倆MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第52頁RNA-SEQ是另一個(gè)高通量研究方法RNA-Seq:arevolutionarytoolforTranscriptomics，Nature,,10:57MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第53頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第54頁MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第55頁MIRBASE

HTTP://WWW.MIRBASE.ORG/MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第56頁MIRVIEWERHTTP://PEOPLE.CSAIL.MIT.EDU/AKIEZUN/MIRVIEWER

MicroRNA與腫瘤專題知識專家講座第57頁REFERENCESRoleofmiRNAsinCancerandApoptosisLynan-LennonBiolRevCambPhilosSoc.Feb;84(1):55-71CausesandconsequencesofmicroRNAdysregulationincancerCroceNatRevGenet.Oct;10(10):704-14.miRNAsasoncogenesandtumorsuppressors.ZhangDevBio