山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南

山東省藥品上市許可持有人受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南

一、制定目的為規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，指導(dǎo)山東省內(nèi)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人(以下簡(jiǎn)稱B證持有人）選擇與委托藥品匹配性高、業(yè)界認(rèn)可度高、合規(guī)意識(shí)強(qiáng)、質(zhì)量體系健全、GMP實(shí)施規(guī)范、風(fēng)險(xiǎn)處置水平高的受托生產(chǎn)企業(yè)，確保B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系銜接良好、質(zhì)量保證措施完善，特制定本指南。本指南供山東省內(nèi)B證持有人遴選受托生產(chǎn)企業(yè)參考用。二、制定依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品經(jīng)營(yíng)和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及其附錄、《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（2022年第126號(hào)）、《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》及其他相關(guān)文件、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。三、遴選要點(diǎn)（一）總體要求B證持有人應(yīng)當(dāng)綜合評(píng)估受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力、質(zhì)量保證及控制能力、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及防控能力、安全環(huán)?？刂颇芰Φ雀鱾€(gè)方面的情況，按照質(zhì)量?jī)?yōu)先、合規(guī)首選的原則，選擇符合委托藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的受托生產(chǎn)企業(yè)，通過(guò)委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量協(xié)議明確雙方責(zé)任與義務(wù)，建立有效溝通機(jī)制，保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接，確保生產(chǎn)過(guò)程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求。（二）企業(yè)整體運(yùn)行情況1.企業(yè)資質(zhì)受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品管理法律法規(guī)，具備與受托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的生產(chǎn)線和質(zhì)量控制能力，根據(jù)要求通過(guò)GMP符合性檢查或者當(dāng)?shù)厥【殖鼍咄馐芡猩a(chǎn)審查意見。如未進(jìn)行過(guò)中國(guó)的GMP符合性檢查，通過(guò)FDA、MHRA、EMA等認(rèn)證的企業(yè)具有同等效力。2.企業(yè)基本情況根據(jù)受托品種類型優(yōu)先選擇良性發(fā)展的企業(yè)。可分別從受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、競(jìng)爭(zhēng)能力、責(zé)任賠償能力等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.1企業(yè)規(guī)模優(yōu)先選擇生產(chǎn)規(guī)模大、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富的受托生產(chǎn)企業(yè)。生產(chǎn)規(guī)模評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為企業(yè)占地面積、人數(shù)、學(xué)歷占比、車間及生產(chǎn)線數(shù)量、年度生產(chǎn)能力等。2.2責(zé)任賠償能力企業(yè)可通過(guò)了解獲取受托生產(chǎn)企業(yè)在藥品研發(fā)投入、企業(yè)的專業(yè)推廣力、市場(chǎng)占比等，尤其是受托生產(chǎn)企業(yè)同類型品種的情況，優(yōu)先考慮綜合實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)，同時(shí)可優(yōu)先考慮同一集團(tuán)內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。2.3競(jìng)爭(zhēng)能力評(píng)價(jià)指標(biāo)包括但不限于企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新、組織管理、人才培養(yǎng)、合規(guī)運(yùn)營(yíng)等能力，可通過(guò)受托生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)產(chǎn)品數(shù)量、創(chuàng)新藥數(shù)量、在研品種數(shù)量、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備信息化程度、組織管理流程、人才培養(yǎng)機(jī)制、法規(guī)管理等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.4不良信用記錄可關(guān)注企業(yè)是否具有以下不良信用情形：（1）近一年內(nèi)存在兩批次以上藥品抽檢不合格的；（2）近三年內(nèi)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)不符合藥品GMP要求的；（3）近五年內(nèi)存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的；（4）三年內(nèi)存在被國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)給予過(guò)行政處罰或者責(zé)令不合格藥品召回情況的。（三）同類型、同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、匹配性優(yōu)先選擇與受托生產(chǎn)藥品類型相似、劑型相同、生產(chǎn)規(guī)模大、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富、生產(chǎn)所用設(shè)備及儀器匹配性好的企業(yè)。1.生產(chǎn)規(guī)模及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)規(guī)模評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為同類型、同劑型品種的生產(chǎn)線數(shù)量、生產(chǎn)批量、年度生產(chǎn)能力等。生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)一般可從受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)同品種、同類型、同劑型的產(chǎn)品數(shù)量及是否有受托生產(chǎn)、質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。2.與產(chǎn)品的匹配性可優(yōu)先選擇與受托生產(chǎn)藥品所需要的機(jī)構(gòu)與人員、廠房、設(shè)施與設(shè)備、物料與產(chǎn)品管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證及控制、產(chǎn)能等方面匹配性好的企業(yè)。2.1機(jī)構(gòu)與人員企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備與受托生產(chǎn)藥品相匹配的組織機(jī)構(gòu)與人員，配置生產(chǎn)及質(zhì)量管理人員數(shù)量應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)需求量相適應(yīng)。（1）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員，實(shí)施委托前委托方應(yīng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)和運(yùn)行情況、對(duì)委托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估。可通過(guò)查看關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類型制劑近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄評(píng)估。（2）針對(duì)具體委托品種的生產(chǎn)和質(zhì)量管理，明確其直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員并形成文件。（3）受托方應(yīng)當(dāng)保證參與受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、物料管理等人員接受與受托生產(chǎn)藥品、物料相關(guān)的培訓(xùn)。（4）質(zhì)量保證人員應(yīng)該充足，技術(shù)人員配比（主要是QA和QC人員占比）較高，一般是10%-15%以上，應(yīng)能滿足企業(yè)年度產(chǎn)能的管理需求。

2.2廠房、設(shè)施與設(shè)備具備擬受托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理需求的廠房、設(shè)施、設(shè)備。應(yīng)優(yōu)先從廠房防污染及交叉污染布局、設(shè)施設(shè)備性能匹配度、先進(jìn)性上考慮。所用設(shè)備自動(dòng)化程度高，配備在線監(jiān)測(cè)設(shè)備、過(guò)程監(jiān)測(cè)設(shè)備，與受托生產(chǎn)藥品匹配性較高。2.3物料與產(chǎn)品管理是否建立了與B證持有人相適應(yīng)的供應(yīng)商管理程序，是否建立了物料的管理規(guī)程。物料和產(chǎn)品運(yùn)輸、倉(cāng)儲(chǔ)管理是否符合相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，如發(fā)現(xiàn)異常情況，是否有偏差和OOS管理進(jìn)行處理，并報(bào)告B證持有人的機(jī)制。及時(shí)向委托方反饋與受托生產(chǎn)藥品相關(guān)的物料與產(chǎn)品質(zhì)量情況，積極參與B證持有人與物料供應(yīng)商之間的問題溝通。配合B證持有人完成物料與產(chǎn)品質(zhì)量周期性評(píng)價(jià)。2.4確認(rèn)與驗(yàn)證廠房、設(shè)施與設(shè)備、儀器現(xiàn)有的確認(rèn)與驗(yàn)證是否滿足受托生產(chǎn)藥品的需求；受托生產(chǎn)企業(yè)按計(jì)劃對(duì)廠房設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行維護(hù)，并結(jié)合受托生產(chǎn)藥品開展必要的確認(rèn)與驗(yàn)證。如需要補(bǔ)充確認(rèn)/驗(yàn)證，在產(chǎn)品工藝確認(rèn)/驗(yàn)證前需要完成相關(guān)工作。2.5生產(chǎn)管理受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)能夠接受B證持有人對(duì)委托生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保能夠按照注冊(cè)工藝生產(chǎn)出符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的藥品；生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥受托生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)接受B證持有人選派人員入駐，對(duì)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過(guò)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督。受托生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)管理實(shí)施過(guò)程中，有專人與B證持有人對(duì)接，建立有效的溝通機(jī)制。2.6質(zhì)量控制與質(zhì)量保證優(yōu)先選擇具有充足質(zhì)量保證人員、擁有全自動(dòng)分析檢測(cè)設(shè)備、先進(jìn)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、與受托生產(chǎn)藥品相匹配的檢驗(yàn)?zāi)芰Φ膶?shí)驗(yàn)室的企業(yè)。文件管理規(guī)范，能夠保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄，并確保所有的文件和記錄真實(shí)、完整、可追溯，可以隨時(shí)查詢。2.7產(chǎn)能根據(jù)受托生產(chǎn)藥品及共線藥品市場(chǎng)需求量，計(jì)算生產(chǎn)線產(chǎn)能，富余產(chǎn)能能夠滿足受托生產(chǎn)藥品的市場(chǎng)需求。（四）既往接受檢查情況及風(fēng)險(xiǎn)管理1.受托生產(chǎn)企業(yè)既往接受檢查情況1.1監(jiān)督檢查情況、國(guó)內(nèi)外客戶審計(jì)情況（包括關(guān)聯(lián)方和合作方）、同劑型生產(chǎn)線接受注冊(cè)核查情況；1.2質(zhì)量?jī)?nèi)審、質(zhì)量管理評(píng)審開展情況；1.3及時(shí)跟蹤并執(zhí)行最新政策法規(guī)情況。2.受托生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理2.1風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥品風(fēng)險(xiǎn)，配合B證持有人定期組織對(duì)委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險(xiǎn)研判，制定糾正預(yù)防措施，持續(xù)健全質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)藥品發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或者抽檢發(fā)現(xiàn)不合格情況時(shí)，快速響應(yīng)，主動(dòng)配合B證持有人從物料質(zhì)量、生產(chǎn)過(guò)程控制、檢測(cè)、儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)查分析。發(fā)現(xiàn)不符合要求的，應(yīng)當(dāng)依法采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。2.2共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立增加共線產(chǎn)品及時(shí)告知B證持有人管理機(jī)制。對(duì)于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他藥品的，B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)配合B證持有人執(zhí)行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目、開展檢驗(yàn)，確保藥品質(zhì)量安全。委托生產(chǎn)線增加共線品種時(shí)，需及時(shí)告知共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認(rèn)。2.3藥品安全事件處置：受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。（五）其他因素1.受托生產(chǎn)企業(yè)配備專職負(fù)責(zé)溝通對(duì)接持有人的專業(yè)團(tuán)隊(duì)或成員，雙方共同推進(jìn)意愿較強(qiáng)，高層管理人員對(duì)委托生產(chǎn)業(yè)務(wù)重視程度明顯。2.除委托生產(chǎn)事項(xiàng)外，委托雙方有聯(lián)合開發(fā)創(chuàng)新項(xiàng)目、市場(chǎng)合作、經(jīng)營(yíng)領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)等良好的合作基礎(chǔ)。3.同等條件下，鼓勵(lì)優(yōu)先選擇易于風(fēng)險(xiǎn)控制和溝通交流的企