第五章 物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2課件

第二節(jié)細(xì)胞通訊與信號傳遞TheEnglishpoetJohnDonne:

“Nomanisanisland.”第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2LearningObjectives:1.Someofthebasiccharacteristicsofcellsignaling2.Thetypesofsignalmolecules,receptors,molecularswitchesandeffectors;3.Thedifferentsignaltransductionpathways;4.Theconvergence,divergence,andcrosstalkingbetweendifferentsignalingpathways.第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

生命與非生命物質(zhì)最根本的區(qū)別：生命是一個完整的自然的信息處理系統(tǒng)。生命現(xiàn)象是信息在同一或不同時空傳遞的現(xiàn)象，生命進化實質(zhì)是信息系統(tǒng)的進化。信息物質(zhì)如核酸和蛋白質(zhì)信息在不同世代間傳遞維持了種族的延續(xù)。信息系統(tǒng)使有機體適應(yīng)內(nèi)、外環(huán)境的變化，維持個體的生存。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

單細(xì)胞生物通過反饋調(diào)節(jié)，適應(yīng)環(huán)境的變化。多細(xì)胞生物是由各種細(xì)胞組成的細(xì)胞社會，除反饋調(diào)節(jié)外，更有賴于細(xì)胞間的通訊與信號傳導(dǎo)，協(xié)調(diào)不同細(xì)胞的行為：

(1)調(diào)節(jié)代謝；

(2)實現(xiàn)細(xì)胞功能：肌肉的收縮，腺體分泌等；

(3)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期;(4)控制細(xì)胞分化;(5)影響細(xì)胞的存活。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2Eachcellisprogrammedtorespondtospecificcombinationsofextracellularsignalmolecules第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2一、

細(xì)胞通訊的基本特點（一）兩個容易混淆的概念

細(xì)胞信號傳導(dǎo)（cellsignaling）：細(xì)胞合成和釋放信號分子，并將信息傳遞給其它細(xì)胞的過程。強調(diào)信號的產(chǎn)生與細(xì)胞間傳送。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：信號分子與細(xì)胞表面受體作用，通過細(xì)胞內(nèi)信使，引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。強調(diào)信號的接收與轉(zhuǎn)換方式和結(jié)果。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（二）細(xì)胞通訊的方式4種方式：（1）通過信號分子；（2）通過相鄰細(xì)胞表面分子的粘著；（3）通過細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘著；（4）通過間隙連接。歸為2大類：（1）不依賴于細(xì)胞接觸的細(xì)胞通訊；（2）依賴于細(xì)胞接觸的細(xì)胞通訊。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（三）細(xì)胞通訊的基本過程1、信號分子的合成：內(nèi)分泌細(xì)胞；2、信號分子釋放進入周圍環(huán)境；3、信號分子向靶細(xì)胞的運輸：血液；4、靶細(xì)胞對信號分子的識別和結(jié)合：受體；5、胞外信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生胞內(nèi)信號；6、胞內(nèi)信號作用于效應(yīng)分子，引起細(xì)胞應(yīng)答。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（四）細(xì)胞通訊涉及的要素1、實現(xiàn)信號傳導(dǎo)的信號分子；2、進行信號接收的受體；3、進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使；4、引起細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)分子。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（五）信號分子與信號傳導(dǎo)1、信號分子(signalmolecule)

生物細(xì)胞所接受的信號既可使物理信號（光、熱、電流），也可是化學(xué)信號，有機體細(xì)胞間的通訊中最廣泛的是通過化學(xué)信號分子實現(xiàn)。信號分子是指細(xì)胞內(nèi)某些化學(xué)分子，既非營養(yǎng)物，也非能源和結(jié)構(gòu)物，也不是酶，唯一的功能是在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間傳遞信息，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子等。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞22、信號分子的共同特點

多細(xì)胞有機體中有幾百種信號分子在細(xì)胞間傳遞信息，包括蛋白質(zhì)、短肽、氨基酸衍生物、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物和氣體分子（NO）等。共同特點：（1）特異性：只能與特定的受體結(jié)合；（2）高效性：幾個分子即可觸發(fā)明顯的生物學(xué)效應(yīng)：級聯(lián)放大；（3）可快速失活：完成信息傳遞后被降解或修飾失去活性。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞23、信號分子類型及信號傳導(dǎo)方式依溶解性可分2類：（1）水溶性：只能與膜表面受體結(jié)合。水溶性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞生長因子。（2）脂溶性：可穿膜進入細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合。甾類激素和甲狀腺素。依產(chǎn)生和作用方式可分4類：（1）內(nèi)分泌激素；（2）神經(jīng)遞質(zhì)；（3）局部化學(xué)介質(zhì)；（4）氣體分子。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（1）激素（hormone）

內(nèi)分泌（endocrine）：由分泌細(xì)胞合成并分泌到血液，包括肽類激素，類固醇激素，氨基酸衍生物。特點：A、最廣泛的傳遞信息方式；B、通過血液循環(huán)系統(tǒng)傳播，速度快；C、低濃度，10-8-10-12M；D、傳輸距離最遠(yuǎn)，覆蓋整個生物體；E、長時效，血中微量激素足以維持長久作用。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（2）局部介質(zhì)（localmediator）

旁分泌（paracrine）：由各類細(xì)胞分泌到細(xì)胞外液的信號分子：細(xì)胞生長因子；淋巴因子等。特點：通訊距離短，僅幾毫米，只能作用于周圍細(xì)胞。

自分泌（autocrine）：細(xì)胞對自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)：前列腺素。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（3）神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）

神經(jīng)細(xì)胞末梢釋放出的小分子信號分子：乙酰膽堿。特點：（1）僅作用于與之相連的靶細(xì)胞；（2）作用部位精準(zhǔn)，速度快；（3）對受體親和力低，作用時間短。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2化學(xué)通信的類型第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（4）氣體分子（NO）NO是可溶性有毒氣體，可快速擴散透過細(xì)胞膜，進入鄰近的靶細(xì)胞起作用。常視為一種局部介質(zhì)。特點：（1）半衰期短，易被氧化成硝酸根離子或亞硝酸根離子。（2）細(xì)胞內(nèi)沒有專門的儲存和釋放調(diào)節(jié)機制。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（5）細(xì)胞膜上的信號分子

依賴于細(xì)胞接觸的通訊中，信號分子都位于細(xì)胞膜上，兩個細(xì)胞通過信號分子與受體的接觸傳遞信息。胚胎發(fā)育過程中，依賴于細(xì)胞接觸的信號傳導(dǎo)對于細(xì)胞識別和組織形成具重要作用。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（六）受體(receptor)與信號接收

受體是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體(信號分子)并能引起細(xì)胞功能變化的生物大分子。

含2個功能區(qū)：與配體結(jié)合區(qū)和產(chǎn)生效應(yīng)區(qū)。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變，啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。受體與配體間的作用具4個特征：(1)特異性；(2)飽和性；(3)高親和力；(4)可逆性。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

根據(jù)受體在細(xì)胞中的位置，將受體分為：（1）細(xì)胞表面受體(cellsurfacereceptor)；（2）細(xì)胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞21、細(xì)胞內(nèi)受體

細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)親脂性信號分子的信息傳遞。主要位于細(xì)胞核中，也有的位于細(xì)胞質(zhì)溶膠。具兩個結(jié)構(gòu)域：一個是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域；另一個是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外還有兩個結(jié)合位點，一個是配體結(jié)合位點；另一個是與抑制蛋白結(jié)合的位點。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞22、細(xì)胞表面受體

(cellsurfacereceptor)

細(xì)胞表面受體介導(dǎo)親水性信號分子的信息傳遞，可分：

(1)離子通道耦聯(lián)受體(ion-linkedreceptor)；

(2)G蛋白耦聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)；

(3)酶聯(lián)受體(enzyme-linkedreceptor)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2膜表面受體主要有三類第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

每種細(xì)胞都有獨特的受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞對信號的反應(yīng)不僅取決于受體的特異性，還與細(xì)胞的固有特征有關(guān)。相同的信號可產(chǎn)生不同的效應(yīng)，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細(xì)胞分泌。不同信號產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如腎上腺素、胰高血糖素，都能促進肝糖原降解。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

細(xì)胞持續(xù)處于信號分子刺激下的時候，細(xì)胞通過多種途徑使受體鈍化，產(chǎn)生適應(yīng)。如：①修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔離，即受體失活(receptorinactivation)。②暫時將受體移到細(xì)胞內(nèi)部，即受體隱蔽（receptorsequestration）③通過內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解，即受體下行調(diào)節(jié)（receptordown-regulation）第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（七）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與第二信使

由細(xì)胞表面受體將細(xì)胞外信號(第一信使)轉(zhuǎn)換而成的細(xì)胞內(nèi)信號稱第二信使(secondarymessenger)，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中第一個出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中的具信使作用的分子。作用是對胞外信號起轉(zhuǎn)換和放大。

第二信使都是小的分子或離子。公認(rèn)的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G），Ca2+被稱為第三信使。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（八）蛋白激酶與細(xì)胞應(yīng)答

蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，作用是將ATP的磷酸基團轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸上，使蛋白質(zhì)磷酸化。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用：（1）通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。（2）通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細(xì)胞應(yīng)答。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2二、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一類自身為離子通道的受體，即配體門通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，信號分子為神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿門Na、Ca離子通道。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合改變通道蛋白構(gòu)象，導(dǎo)致離子通道開啟或關(guān)閉，改變質(zhì)膜離子通透性，在瞬間將胞外化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為電信號，改變突觸后細(xì)胞的興奮性。乙酰膽堿受體有3種構(gòu)象，乙酰膽堿的結(jié)合可使通道開放，但受體處于通道開放構(gòu)象狀態(tài)時限短暫，幾十毫秒內(nèi)又回到關(guān)閉狀態(tài)。然后乙酰膽堿解離，受體恢復(fù)到初始狀態(tài)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2離子通道型受體第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)模型第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2乙酰膽堿受體的三種構(gòu)象第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2神經(jīng)肌肉接點處的離子通道型受體第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（二）G蛋白耦聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、G蛋白的結(jié)構(gòu)

G蛋白即GTP結(jié)合蛋白（GTP-bindingprotein），位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，屬膜外周蛋白，由α、β、γ三個亞基組成異源三聚體。

αγ亞基通過脂肪酸鏈錨定在質(zhì)膜上，α亞基上有GTP/GDP結(jié)合位點，并具GTP酶活性及ADP核糖化位點。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2G蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用：當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時G蛋白處于關(guān)閉狀態(tài)，此時α亞基與βγ亞基呈三聚體狀態(tài)。

α亞基結(jié)合GTP后處于開啟狀態(tài)，一方面與βγ亞基分離，與特異蛋白結(jié)合，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一方面能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2G蛋白激活與失活的循環(huán)第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2G蛋白分子開關(guān)第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2G蛋白耦聯(lián)受體為7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合胞外信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi)。

G蛋白耦聯(lián)受體包括多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，味覺、視覺和嗅覺中接受外源理化因素的受體亦屬這類受體。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2G蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞22、由G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路主要包括：

cAMP信號通路磷脂酰肌醇信號通路第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2cAMP信號通路（PKA通路）

胞外信號與相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性，通過第二信使cAMP水平的變化，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2A、cAMP信號通路的組分（1）激活型激素受體(Rs)或抑制型激素受體(Ri)：Rs結(jié)合Gs，激活腺苷酸環(huán)化酶活性；Ri結(jié)合Gi，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性；（2）刺激型G蛋白(Gs)或抑制型G蛋白(Gi)；（3）腺苷酸環(huán)化酶(Adenylylcyclase,AC)：12次跨膜糖蛋白，是G蛋白的效應(yīng)物，能催化ATP生成cAMP，引起細(xì)胞應(yīng)答。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（4）蛋白激酶

(ProteinKinaseA，PKA)

由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，無cAMP時，以鈍化的四聚體形式存在。有cAMP時，cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基?；罨腜KA催化亞基可使特定蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，改變這些蛋白的活性，進一步影響相關(guān)基因的表達(dá)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2蛋白激酶A第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2cAMP信號通路與基因表達(dá)

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2(5)環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：可降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2B、Gs調(diào)節(jié)模型

細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時，Gs呈非活化態(tài)，α亞基結(jié)合GDP，腺苷酸環(huán)化酶無活性；當(dāng)激素與Rs結(jié)合→Rs構(gòu)象改變→暴露出與Gs結(jié)合位點并與Gs結(jié)合→Gs的α亞基構(gòu)象改變→GDP釋放，結(jié)合GTP而活化→α亞基解離→暴露出與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合位點→α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合→腺苷酸環(huán)化酶活化→ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

結(jié)合GTP的α亞基的功能是激活腺苷酸環(huán)化酶。隨著使命的完成，α亞基所結(jié)合的GTP水解成GDP，α亞基恢復(fù)原來的構(gòu)象，終止對腺苷酸環(huán)化酶的活化作用。α亞基與βγ亞基重新結(jié)合，形成沒有活性的三聚體。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2Gs調(diào)節(jié)模型第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

霍亂毒素能催化ADP核糖共價結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失GTP酶的活性，GTP永久結(jié)合在Gs的α亞基上，使α亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，腺苷酸環(huán)化酶永久性活化。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

活化的βγ亞基復(fù)合物也可直接激活胞內(nèi)靶分子，具信號傳遞功能。如心肌細(xì)胞中G蛋白耦聯(lián)受體在結(jié)合乙酰膽堿刺激下，活化的βγ亞基復(fù)合物能開啟質(zhì)膜上K+通道，改變心肌細(xì)胞膜電位。

βγ亞基復(fù)合物也能與膜上的效應(yīng)酶結(jié)合，對結(jié)合GTP的α亞基起協(xié)同或拮抗作用。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度大幅升高后，cAMP特異性地激活cAMP依賴的蛋白激酶(PKA)。被激活的PKA可作用多種底物，引起多種反應(yīng)。在同一細(xì)胞中，既可通過磷酸化細(xì)胞質(zhì)中的靶蛋白而立即發(fā)揮作用，如磷酸化催化糖原分解的酶類，啟動糖原分解成葡萄糖的反應(yīng)；也可緩慢地發(fā)揮作用：通過磷酸化基因調(diào)控蛋白，影響基因表達(dá)。在不同細(xì)胞中，PKA通過磷酸化不同套蛋白質(zhì)，而起到不同的作用。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2糖原降解：cAMP和PKA信號立即發(fā)揮作用的例子第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

因此，對于作用于細(xì)胞質(zhì)中靶蛋白cAMP信號通路可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→靶蛋白（酶）→引起細(xì)胞代謝改變。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2cAMP和PKA信號調(diào)節(jié)基因表達(dá)

激活的PKA進入細(xì)胞核，將CRE(cAMPresponseelement,DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域)結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。故對于調(diào)節(jié)基因表達(dá)的cAMP信號通路可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2C、Gi調(diào)節(jié)模型Gi調(diào)節(jié)主要用于終止cAMP信號。其作用機理主要是通過對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用來實現(xiàn)cAMP信號的終止?？赏ㄟ^兩個途徑：（1）α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；（2）βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2Gi調(diào)節(jié)模型第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

百日咳毒素催化Gi的α亞基ADP-核糖基化，降低了GTP與Gi的α亞基結(jié)合的水平，使Gi的α亞基不能活化，阻斷了Ri受體對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2D、感覺器官中的G蛋白偶聯(lián)受體（1）視覺感受器中的G蛋白視紫紅質(zhì)(rhodopsin,Rh)是視桿細(xì)胞中的光感受蛋白，為7次跨膜蛋白，是G蛋白偶聯(lián)型受體。光照使Rh構(gòu)象改變，構(gòu)象改變的Rh激活G蛋白(transducin，Gt)，G蛋白再激活cGMP磷酸二酯酶，將細(xì)胞中的cGMP水解，從而關(guān)閉鈉通道，引起細(xì)胞超極化，產(chǎn)生視覺。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2視覺感受器中的G蛋白第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2視覺產(chǎn)生過程可表述為：光信號→激活Rh→G蛋白(Gt)→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP水解并減少→Na+離子通道關(guān)閉→胞內(nèi)離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（2）嗅覺感受器中的G蛋白

嗅覺的產(chǎn)生取決于來自于嗅神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)脈沖。人體有500多種嗅覺受體，每種嗅神經(jīng)細(xì)胞只含1種嗅覺受體，不同嗅神經(jīng)細(xì)胞的激活使我們感受到不同氣味。過程：氣味分子→嗅神經(jīng)細(xì)胞上的嗅覺受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶激活→cAMP→cAMP配體門離子通道打開→動作電位→大腦第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（3）味覺感受器中的G蛋白

舌上的味蕾含感覺細(xì)胞，感覺細(xì)胞只能傳遞四種基本味道(酸、咸、甜、苦)中的一種，另一種“鮮”味是由一種特化的感覺細(xì)胞傳遞。

咸和酸的感受：食品中的鈉離子或質(zhì)子通過離子通道進入感覺細(xì)胞，引起細(xì)胞膜去極化。

苦和甜的感覺：食品中各種化合物與感覺細(xì)胞上的T2R受體結(jié)合→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶激活→cAMP→cAMP配體門離子通道打開→動作電位→大腦第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞23、磷脂酰肌醇途徑（PKC）(1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：胞外信號與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合→激活質(zhì)膜上磷脂酶C(PLCβ)→質(zhì)膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解→1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DG)兩個第二信使。故又稱“雙信使系統(tǒng)”第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。

DG位于質(zhì)膜，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(ProteinKinaseC，PKC)。

PKC以非活性形式分布于胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞中Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)到質(zhì)膜表面，被DG活化。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2IP3和DG的作用第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（2）PKC的作用PKC可使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，是一種多功能性激酶。a、激活細(xì)胞質(zhì)中的某些酶，參與生化反應(yīng)調(diào)控；b、作用于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因表達(dá)調(diào)控，所調(diào)控的基因多與細(xì)胞生長和分化相關(guān)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（3）Ca2+的作用

在磷酸肌醇途徑中，除PKC具有重要的作用外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高也具有非常多的重要的細(xì)胞功能。包括激活或抑制不同的酶及運輸系統(tǒng)；改變膜的離子透性；誘導(dǎo)膜融合；改變細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

Ca2+不是通過自身而是通過細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白去完成這些功能。鈣調(diào)素(calmodulin，CaM)是一類重要的鈣結(jié)合蛋白，存在于所有真核細(xì)胞中，由單一肽鏈構(gòu)成，有4個Ca2+結(jié)合位點，結(jié)合Ca2+后構(gòu)象改變，可結(jié)合蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、離子通道，甚至是Ca2+運輸?shù)鞍?。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2Ca2+在植物細(xì)胞中的作用Ca2+在植物細(xì)胞中也具重要作用。光、溫度、壓力、重力及激素刺激下，植物細(xì)胞中的Ca2+發(fā)生急劇變化，并引起相應(yīng)的反應(yīng)。植物葉片氣孔的大小主要是通過Ca2+調(diào)控：不利條件→刺激ABA釋放→保衛(wèi)細(xì)胞膜中Ca2+通道打開→Ca2+進入細(xì)胞質(zhì)，觸發(fā)細(xì)胞器中Ca2+釋放→細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度升高→質(zhì)膜鉀輸出通道打開，輸入通道關(guān)閉→細(xì)胞膨壓下降→氣孔縮小。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（4）PKC信號途徑終止a、IP3信號的終止：通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。

b、Ca2+信號的終止：由質(zhì)膜上Ca2+泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上鈣泵進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。

c、DG信號的終止：被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸；或被DG酯酶水解成單酯酰甘油。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2Ca2+信號的消除第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（三）酶偶聯(lián)受體

（enzymelinkedreceptor）分2類：（1）一是本身具激酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；（2）二是本身沒有酶活性，但可連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。共同點：（1）通常為單次跨膜蛋白；（2）接受配體后發(fā)生二聚化而激活，啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2已知5類：（1）受體酪氨酸激酶；（2）酪氨酸激酶連接的受體；（3）受體酪氨酸磷脂酶；（4）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶；（5）受體鳥苷酸環(huán)化酶。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2與酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的信號分子及結(jié)構(gòu)域1）酪氨酸激酶可分三類：（1）受體酪氨酸激酶，為單次跨膜蛋白，在脊椎動物中已發(fā)現(xiàn)50余種；（2）胞質(zhì)酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK家族等；（3）核內(nèi)酪氨酸激酶，如Abl和Wee。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞22）小G蛋白(SmallGProtein)

因分子量小(20~30KD)得名，也具GTP酶活性，也是多種細(xì)胞反應(yīng)的分子開關(guān)。第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白是Ras，它是ras基因的產(chǎn)物。其它的還有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白β亞基也是。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2小G蛋白的共同特點：a、結(jié)合GTP成活化形式，使下游分子活化，當(dāng)GTP水解成GDP時，回到非活化狀態(tài)。與Gα類似。b、進行GDP→GTP置換時，需鳥苷酸交換因子(guaninenucleotideexchangefactor,GEF)幫助。c、GTP酶活性低，進行GTP水解時，需GTP酶激活蛋白(GTPaseactivatingprotein,GAP)幫助。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞23）介導(dǎo)信號分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域

SH2結(jié)構(gòu)域：約100個aa，介導(dǎo)蛋白與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。

SH3結(jié)構(gòu)域：約50個aa，介導(dǎo)蛋白與富含脯氨酸蛋白分子結(jié)合。

PH結(jié)構(gòu)域：約100~120個aa，可與膜上磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)到細(xì)胞膜上。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞21、受體酪氨酸激酶及RTK-RAS信號途徑

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）既是受體，也是酶。由3部分組成：胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域；單次跨膜a螺旋區(qū)；胞內(nèi)段含酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，并具有自磷酸化位點。已知50多種，主要是Insulin和各種生長因子。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2各類受體酪氨酸激酶第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2EGF(epidermalgrowthfactor):表皮生長因子

FGF(fibroblast):成纖維細(xì)胞生長因子

HGF(hepatocyte):肝細(xì)胞生長因子

IGF1(insulin-like):胰島素樣生長因子1NGF(nerve):神經(jīng)生長因子

PDGF(platelet-derived):血小板生長因子

VEGF(vacularendothelial):血管內(nèi)皮生長因子

M-CSF(macrophagecolonystimulatingfactor):巨噬細(xì)胞菌（集）落刺激因子；第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（2）RTK-RAS信號途徑

配體在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化(dimerization)，形成二聚體，在二聚體內(nèi)兩個單體彼此相互磷酸化各自胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2受體酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

活化的RTK激活RAS，再由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)。

Ras是小G蛋白，要釋放GDP結(jié)合GTP才能激活，這個過程需GEF（Sos）參與。因此，RTK要激活Ras，必須先激活Sos。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

但RTK又不能直接激活Sos，因為Sos沒有SH2結(jié)構(gòu)域，只有SH3結(jié)構(gòu)域，不能直接和RTK結(jié)合，需接頭蛋白（Grb2）的連接。接頭蛋白Grb2既有SH2也有SH3結(jié)構(gòu)域，可通過SH2與受體的磷酸酪氨酸結(jié)合，再通過SH3與Sos結(jié)合，這樣活化的RTK就使Sos激活，激活的Sos與膜上的Ras接觸，活化Ras。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

Ras的失活需要GTP的水解，而Ras本身的GTP酶活性不強，需GTP酶激活蛋白（GAP）的參與，GAP具有SH2結(jié)構(gòu)域，可直接與活化的受體結(jié)合而被激活。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

活化的Ras與Raf(MAPKKK)的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其激活，Raf是絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶?；罨腞af磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使其活化。

MAPKK又磷酸化MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活。活化的MAPK進入細(xì)胞核，可使許多轉(zhuǎn)錄因子活化，如將Elk-1激活，促進c-fos，c-jun的表達(dá)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2MAP-kinaseserine/threoninephosphorylationPathwayactivatedbyRasRas-activatedphosphorylationcascade第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2RTK-Rassignalingpathway第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2RTK-Ras信號通路可概括如下：配體→RTK→adaptor→GRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達(dá)。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞22、受體酪氨酸激酶與胰島素

介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

胰島素受體也屬受體酪氨酸激酶，是由α和β兩種亞基組成四聚體型受體，其中β亞基具激酶活性，可將胰島素受體底物(insulinreceptorsubstrates,IRSs)磷酸化。

IRS作為多種蛋白的停泊點，可結(jié)合并激活具SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2IRS第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphotidylinositol3-kinase,PI3K)是能被IRS激活的蛋白之一。它催化PI形成PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3，這兩種磷酸肌醇可作為胞內(nèi)信號蛋白(含PH結(jié)構(gòu)域)的停泊位點，并激活這些蛋白。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2主要信號通路有：（1）通過激活BTK(Bruton'styrosinekinase)，再激活磷脂酶Cγ（PLCγ），引起磷脂酰肌醇途徑。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2（2）激活磷脂酰肌醇依賴性激酶

PDK1(phosphoinositoldependentkinase)，PDK1激活轉(zhuǎn)位到膜上的蛋白激酶B(PKB，絲氨酸/蘇氨酸激酶，如Akt)。激活的PKB(Akt)返回細(xì)胞質(zhì)，將細(xì)胞凋亡相關(guān)的BAD蛋白磷酸化，抑制BAD的活性，從而使細(xì)胞存活。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2蛋白激酶B的活化第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞23、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(receptorserine/threoninekinases)

單次跨膜蛋白，胞內(nèi)區(qū)具絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，以異二聚體行使功能。主要配體是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β）家族成員：TGF-β1~TGF-β5，都具類似結(jié)構(gòu)與功能。依細(xì)胞類型不同，可抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼形成、通過趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞24、受體酪氨酸磷酯酶(receptortyrosinephosphatases)

單次跨膜蛋白，胞內(nèi)區(qū)具酪氨酸磷酯酶活性，胞外配體與受體結(jié)合激發(fā)該酶活性，使胞內(nèi)信號蛋白磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，使細(xì)胞保持較低磷酸酪氨酸殘基的水平。作用與RTK相反，且參與細(xì)胞周期調(diào)控。對具體配體尚不了解。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

與酪氨酸激酶一樣，細(xì)胞中也存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶，具兩個SH結(jié)構(gòu)域，稱SHP1和SHP2，通過SHP1可以與細(xì)胞因子受體連接，使Jak去磷酸化。

SHP1結(jié)構(gòu)域缺陷的老鼠，各類血細(xì)胞異常。說明胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶與血細(xì)胞分化有關(guān)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞25、受體鳥苷酸環(huán)化酶

(receptorguanylatecyclase)

單次跨膜蛋白，胞外區(qū)是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)區(qū)具鳥苷酸環(huán)化酶活性。主要配體是心房排鈉肽(ANPs)。血壓升高時，心房肌細(xì)胞分泌ANPs，與分布在血管平滑肌和腎細(xì)胞上的受體鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，促進腎細(xì)胞排水、排鈉，同時導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，使血壓下降。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2作用過程：

ANPs與受體結(jié)合激活受體胞內(nèi)段鳥苷酸環(huán)化酶活性，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP作為第二信使激活依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)，導(dǎo)致靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。除受體鳥苷酸環(huán)化酶外，胞質(zhì)基質(zhì)中也有可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶，是NO的靶酶。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞26、酪氨酸激酶連接受體(tyrosinekinaseassociatedreceptor)

單次跨膜蛋白，本身不具酶活性，但結(jié)合配體后發(fā)生二聚化而激活，連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶(如JAK)，其信號途徑主要有JAK－STAT。細(xì)胞因子受體超家族屬這類受體。主要配體包括細(xì)胞因子(cytokine)，如白介素(IL)、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、生長激素(GH)等，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

JAK（justanotherkinase或januskinase）是一類非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個成員：JAK1

、JAK2

、JAK3

和TYK1。其結(jié)構(gòu)不含SH2

、SH3結(jié)構(gòu)域，C端有兩個相連的激酶區(qū)。

第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)，具SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。

STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，這條信號通路稱為JAK-STAT途徑。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2可概括如下：1、

配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；2、

二聚化受體激活JAK；3、

JAK將STAT磷酸化；4、

STAT形成二聚體，暴露入核信號；5、

STAT進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2TheJak-STATsignalingpathwayavtivatedby-interferon.Providingafasttracktothenucleus.第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2四、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞內(nèi)受體本質(zhì)上是激素激活的基因調(diào)控蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白結(jié)合，處于非活化狀態(tài)。配體與受體結(jié)合，導(dǎo)致抑制蛋白解離，使受體激活，露出DNA結(jié)合位點。

3個結(jié)構(gòu)域：C端的激素結(jié)合位點，中部富含Cys，含DNA或Hsp90結(jié)合位點，及N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2胞內(nèi)受體第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞21、甾類激素

甾類激素是結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子，可擴散進入細(xì)胞并與胞質(zhì)內(nèi)特異受體結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物并進入細(xì)胞核。激素和受體結(jié)合使受體蛋白構(gòu)象改變而激活，通過結(jié)合特異DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá)。所結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子，結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分兩個階段：（1）初級反應(yīng)：直接活化少數(shù)特殊基因，發(fā)生迅速；（2）次級反應(yīng)：初級反應(yīng)的產(chǎn)物再活化其它基因，對初級反應(yīng)起放大作用。這類激素作用通常表現(xiàn)為影響細(xì)胞分化等長期生物學(xué)效應(yīng)。第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，受體位于細(xì)胞核內(nèi)，作用機理與甾類激素相同。另外，個別的親脂性小分子，如前列腺素，受體在細(xì)胞膜上。

2、甲狀腺素和雌激素第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2NO是一種可快速透過細(xì)胞膜進入細(xì)胞內(nèi)部的氣體信號分子，作用于鄰近細(xì)胞。

R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)NO作為信號分子而獲1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎。

3、NO第五章物質(zhì)的跨膜運輸與信號傳遞2

血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化，以L-精氨酸為底物，以NADPH作為電子供體，生成NO