藥物溶解與分配

關(guān)于藥物溶解與分配1、溶液的形成溶質(zhì)溶劑舉例氣體氣體空氣（氣溶體）液體氣體水溶于氧氣固體氣體碘蒸汽在空氣中氣體液體碳化的水液體液體乙醇溶于水固體液體氯化鈉溶液氣體固體氫氣溶于鈀液體固體礦物油溶于石蠟固體固體金銀混合物第一節(jié)概述第2頁,共32頁，星期六，2024年，5月

氣－液溶液

氣體以分子或離子狀態(tài)分散于溶劑中而形成的均勻分散體系。理想氣體溶于液體符合亨利定律：一定溫度下，一定量液體溶解氣體的質(zhì)量與該氣體的分壓成正比。

液－液溶液

液體藥物以分子或離子狀態(tài)分散于溶劑中而形成的均勻分散體系兩種液體混合：完全互溶幾乎不溶（加乳化劑）部分互溶（增溶，助溶）固－液溶液

增溶，助溶第3頁,共32頁，星期六，2024年，5月2、溶液的種類理想溶液各種分子間的作用力相等，即溶質(zhì)分子之間、溶質(zhì)與溶劑之間、溶質(zhì)與溶劑分子之間的作用力均等，遵從拉烏爾定律。溶質(zhì)分子與溶劑分子之間混合時無體積效應(yīng)、無熵變、無熱效應(yīng)。甲醇＋乙醇（√），硫酸＋水（×）真實溶液（非理想溶液）正規(guī)溶液：非極性溶質(zhì)溶于非極性溶劑所形成的溶液。溶質(zhì)分子與溶劑分子間無化學(xué)相互作用，溶質(zhì)分子與溶劑分子間混合時無體積效應(yīng)、無熵變，但有熱效應(yīng)，為吸熱反應(yīng)。非正規(guī)溶液：極性溶質(zhì)溶于極性溶劑所形成的溶液。溶質(zhì)分子間或溶劑分子間有締合作用、溶質(zhì)分子和溶劑分子間有溶劑化作用，或兩種或兩種以上溶質(zhì)發(fā)生締合作用。溶液分子間產(chǎn)生氫鍵締合、電荷遷移或酸堿反應(yīng)等。溶解過程與粒徑、溫度、pH等因素有關(guān)。溶劑化作用放熱，締合作用吸熱第4頁,共32頁，星期六，2024年，5月拉烏爾定律：1887年法國物理學(xué)家拉烏爾（Raoult）在溶液蒸氣壓實驗中總結(jié)出著名的。如果溶質(zhì)是不揮發(fā)性的，即它的蒸氣壓極小，與溶劑相比可以忽略不計，則在一定的溫度下，稀溶液的蒸氣壓等于純?nèi)軇┑恼魵鈮号c其克分子分數(shù)的乘積。即

p1＝p10x1

式中p1-溶劑的蒸氣壓，溶質(zhì)是不揮發(fā)性時，即為溶液的蒸氣壓；

p10－純?nèi)軇┑恼魵鈮海?/p>

x1－溶液中溶劑的克分子分數(shù)。

第5頁,共32頁，星期六，2024年，5月

藥物分子溶劑化作用

溶劑化理論非電解質(zhì)溶于水，藥物的水合作用直接受藥物的熔點與溶解度影響第6頁,共32頁，星期六，2024年，5月疏水作用:

第7頁,共32頁，星期六，2024年，5月3、作用力

介電常數(shù)的概念和溶劑的選擇介電常數(shù)：兩個帶電體（或兩個離子）在真空中與在該物質(zhì)中靜電作用力之比例常數(shù)。Coulomb定律：f＝q1q2/r2，

f正負離子間的靜電引力，q1q2兩種離子的電荷，

r表示離子間的距離，表示介電常數(shù)溶劑水甲酸甘油二甲基亞砜甲醇乙醇乙醛介電常數(shù)8057564532.63021溶劑醋酸乙酸乙酯蓖麻油植物油液體石蠟介電常數(shù)9.76.14.83.52.125℃第8頁,共32頁，星期六，2024年，5月

根據(jù)介電常數(shù)或極性分類

有機溶劑：2－190，越大極性越強極性溶劑：

>15-20

非極性溶劑:<15

半極性溶劑:能使極性溶劑與非極性溶劑互溶復(fù)合溶劑：＝1

1＋2

2（體積分數(shù)）練習(xí)題：計算25℃由35ml乙醇，20ml甘油，45ml水組成的混合溶劑的介電常數(shù)。第9頁,共32頁，星期六，2024年，5月

溶解度與活度溶解度一定條件下，溶質(zhì)在溶劑中達到溶解平衡時所形成的飽和溶液的濃度。表示為一定溫度下1g（ml）藥物溶于若干毫升溶劑中達到飽和時的濃度。百分質(zhì)量濃度（％），摩爾濃度（mol.L-1)極易溶解：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解；易溶：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑1－10ml中溶解；溶解：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑10－30ml中溶解；略溶：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100－1000ml中溶解；極微溶解：溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑1000－10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶：溶質(zhì)1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解?；疃龋ㄓ行舛龋┓抢硐肴芤褐?，溶質(zhì)與溶劑之間常發(fā)生相互作用，需用活度代替濃度。＝X（活度系數(shù)）第10頁,共32頁，星期六，2024年，5月

溶解度參數(shù)（）

代表相同分子間的內(nèi)聚力，兩組分的值越接近，越能互溶。作為物質(zhì)極性的一種量度，越大極性越大。Hv分子摩爾汽化熱，V分子的摩爾體積X溶解度，Hf分子摩爾溶解熱，T0溶質(zhì)熔點，T溶解溫度，

1、2分別為溶劑和溶質(zhì)的溶解度參數(shù)，V摩爾體積，R氣體常數(shù)

1溶劑占有的總體積分數(shù)，稀溶液時，1＝1第11頁,共32頁，星期六，2024年，5月練習(xí)題：碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔點為386K，摩爾蒸發(fā)熱

Hv為48086.7Jmol－1，溶解熱為15062.4Jmol-1,碘的摩爾體積為59cm3，CS2的溶解度參數(shù)

1為20.46(Jcm－3）1/2，求：1.碘的溶解度參數(shù)，2.碘在CS2中的摩爾分數(shù)溶解度和質(zhì)量摩爾溶解度（假設(shè)溶液為稀溶液）

2=27.8(Jcm－3)1/2,X2=0.0693,M=1000X2/[(1-X2)76.13]=…(mol/kg)應(yīng)用：處方篩選生物利用度預(yù)測生物膜的為21.07±0.82(Jcm－3）1/2，正辛醇的為21.07(Jcm－3）1/21kg溶劑中含溶質(zhì)的物質(zhì)的量溶質(zhì)的物質(zhì)的量與各組分的總物質(zhì)的量之比第12頁,共32頁，星期六，2024年，5月4、藥物溶解性與分子結(jié)構(gòu)藥物分子與溶劑分子間相互作用

離子－偶極作用：

離子性藥物吸引附近的極性溶劑分子而溶解鹽酸普魯卡因溶解于水

離子－誘導(dǎo)偶極作用：

離子性藥物吸引附近的非極性溶劑分子，并使其獲得誘導(dǎo)偶極碘化鉀與碘相互作用硝酸銀與苯相互作用

第13頁,共32頁，星期六，2024年，5月范德華力：靜電力－分子永久偶極矩間的相互作用（定向極化作用力）極化分子與極化分子之間作用力多數(shù)酰胺、低級酮、醇溶于水

誘導(dǎo)力－永久偶極矩與誘導(dǎo)偶極矩間相互作用（變性極化作用）極化分子與非極化分子之間作用力苯溶于乙醇

2非極化分子極化時的變形極化率色散力－瞬間偶極矩之間的相互作用力（瞬間極化作用）非極化分子之間作用力

I電離能分子間引力：ET＝EK＋ED＋ELμ偶極矩，kB玻耳茲曼常數(shù)第14頁,共32頁，星期六，2024年，5月

范德華力特點：

它永遠存在于一切原子或分子間的一種作用力；它是一種吸引力，大小為每摩爾只有幾十千焦耳，比化學(xué)鍵能小1－2個數(shù)量級沒有方向性和飽和性作用范圍約幾百皮米（pm），屬于長程作用力其中最主要的是色散力分子間力與藥物溶解度：結(jié)構(gòu)相似相溶原理根據(jù)⊿G＝⊿H－T⊿S，（⊿S>0）溶解過程⊿H較小，⊿G為負，兩者互溶，甲醇與乙醇若⊿H變大，⊿G為正，兩者不能溶解，如水和苯第15頁,共32頁，星期六，2024年，5月氫鍵：

H原子與電負性大的X原子形成共價鍵時，在H原子上有剩余作用力，與電負性大的Y原子形成一種較強的、具有方向性的范德華鍵。

X－H???Y

特點：鍵能（<30KJmol-1）比化學(xué)鍵弱，比范德華力強方向性和飽和性

X,Y電負性越大氫鍵越強,Y半徑越小氫鍵越強氫鍵對物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)的影響分子間氫鍵，使熔點、沸點、熔化熱、汽化熱、密度、表面張力、黏度增大，影響晶體結(jié)構(gòu)

H2O沸點>H2S

分子內(nèi)氫鍵，使熔點、沸點、熔化熱、汽化熱、升華熱降低，影響溶解度，酸堿性苯酚的鄰位－NO2，－COOH，－CONH2

鄰硝基苯酚的熔點45℃，間硝基苯酚熔點96℃

NH4OH弱堿，R4NOH強堿

第16頁,共32頁，星期六，2024年，5月

藥物分子結(jié)構(gòu)與溶解度

化合物在水溶液中的溶解度與分子表面積的關(guān)系

lnS=-4.3A+11.78

化合物A/nm2

溶解度/molL-1沸點/℃

正戊醇3.0390.26137.83-甲基－1－丁醇2.9140.311131.22-甲基－1－丁醇2.8940.347128.7第17頁,共32頁，星期六，2024年，5月

熔點高，藥物在水中溶解度低藥物熔點/℃溶解度/molL-1磺胺嘧啶25377磺胺甲嘧啶236200磺胺吡啶192290磺胺噻唑174590第18頁,共32頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)影響藥物溶解度的因素1、溶劑（極性、介電常數(shù)）藥用溶劑種類

水溶劑非水溶劑：醇類:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600

苯甲醇，多數(shù)與水混溶二氧戊環(huán)類：甲醛縮苷，4-羥甲基-1,3-二氧戊環(huán)，與水、乙醇、酯類混溶醚類：四氫糠醛縮聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，與水混溶，溶于乙醇、甘油酰胺類：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺

N,N-二乙基吡啶酰胺等，與水混溶，易溶于乙醇亞砜類：二甲亞砜，與水、乙醇混溶酯類：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等植物油類：豆油、玉米油、芝麻油、花生油第19頁,共32頁，星期六，2024年，5月

混合溶劑的選擇

穩(wěn)定性良好：能與藥物配伍，保持藥物穩(wěn)定性，不受空氣、光、金屬、酸堿影響，不易長微生物適應(yīng)制劑制備要求：可溶解藥物，可加熱滅菌，沸點較高，凝固點低，較大溫度范圍內(nèi)流動，能與水混溶適應(yīng)醫(yī)療要求：藥理惰性，無毒性、致敏性、降壓性、致熱性、無溶血，注射部位無刺激，在體內(nèi)吸收排泄混合溶劑（潛溶劑）：在水中加入一種或幾種與水互溶的其他溶劑，使難溶或不溶于水的藥物溶解常用潛溶劑：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇氫化可的松、鹽酸土霉素、醋酸去氫皮質(zhì)酮注射液/水－丙二醇

第20頁,共32頁，星期六，2024年，5月

取代基種類影響藥物水中溶解度取代基：疏水性取代基－CH3，－CH2－，－N(CH3)2,

－SCH3，－OCH2CH3，－F，－Cl，－Br

微親水性取代基－NO2，－COOH

親水性取代基－CHO，－NH2

強親水性取代基－COO－，－NH3＋，－OH

取代基位置：鄰二苯酚間二苯酚對二苯酚熔點/℃105111170溶解度/molL-14.09.00.602、溶質(zhì)分子結(jié)構(gòu)第21頁,共32頁，星期六，2024年，5月

晶型：分子間力和分子構(gòu)向影響，呈現(xiàn)不同晶型或無定型

晶型：穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型維生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120

溶劑化物：溶解度順序水化物<無水物<有機溶劑化物

結(jié)晶型吸收速率mg/h/cm2無水物1.84×10-3一乙醇化物8.70×10-3半丙酮化物2.20×10-3第22頁,共32頁，星期六，2024年，5月3、pH弱酸弱堿性藥物，pH與溶解度關(guān)系符合Henderson-Hasselbalch弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-]弱堿:pH=pKa+log[B]/[BH+]4、粒徑大小粒徑r＝10－9－10－7m時有影響，大于2×10－6m無影響粒徑愈小，溶解度愈大第23頁,共32頁，星期六，2024年，5月5、溫度

溶解過程吸熱⊿Hs>0,溫度升高溶解度升高（固體）溶解過程放熱⊿Hs<0,溫度升高溶解度降低（氣體）習(xí)題2：吲哚美辛（型）在磷酸鹽（pH6.8)溶液中的溶解度溫度/℃:30354050溶解度/mg(100ml)-1:66.083.0106.5170.0求25℃時吲哚美辛（型）在磷酸鹽（pH6.8)溶液中的溶解度和溶解焓。第24頁,共32頁，星期六，2024年，5月

溫度對部分互溶體系溶解度的影響（1）上臨界溶解溫度溫度（℃）上層酚（%W/W)下層酚（%W/W)102040606565.857.58.49.616.823.934.075.072.266.855.145.834.0溫度0107080酚濃度（2）下臨界溶解溫度：三乙胺-水18.5

℃，含30%三乙胺（3）上下臨界溶解溫度：煙堿-水上208℃，含32%，下60.88℃，含29%

（4）無臨界溶解溫度：乙醚-水，氯仿-水第25頁,共32頁，星期六，2024年，5月6、添加物助溶劑：與藥物分子形成可溶性絡(luò)合物

分類：

有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、乙酰胺例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸鈉，1:1.2

茶堿/水1：120，乙二胺，1:5

增溶劑：形成膠束7、形成包合物或固體分散體第26頁,共32頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)增加藥物溶解度的辦法混合溶劑法

苯巴比妥在乙醇－水混合溶劑中的溶解度乙醇/%203035404550

溶解度/g(100ml)-10.220.440.660.881.331.77

助溶劑增溶劑：用量CMC

制成可溶性鹽

制成包合物或固體分散體第27頁,共32頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)固體在液體中的溶出速度

Noyes-Whitney溶出方程

漏槽條件Cs>>C，dC/dt=k’Cs

影響溶出速度的因素：藥物粒徑、藥物溶解度、溶出介質(zhì)體積、擴散系數(shù)、擴散層厚度（與攪拌速度、攪拌器形狀大小位置、溶出介質(zhì)的黏度和體積、容器形狀和大小有關(guān)）第28頁,共32頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)藥物在油/水兩相中的分配1、分配平衡熱力學(xué)分配系數(shù)P

分配定律P＝

0/w，0

w分別為藥物在油相與水相中的活度

P值越大則脂溶性越強

藥物在兩相溶液中濃度比較稀時，藥物均以單分子狀態(tài)分配在水相和油相，沒有解離和締合，