血紅素與膽色素代謝

關(guān)于血紅素與膽色素代謝§1

血紅素的化學(xué)§2血紅素的生物合成§3膽色素代謝§4血紅素與膽紅素代謝的醫(yī)學(xué)問題第2頁,共60頁，星期六，2024年，5月§1血紅素的化學(xué)第3頁,共60頁，星期六，2024年，5月NNNNFeCH2CH2COOHCH2CH2COOHCH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CHFe卟啉環(huán)平面血紅素結(jié)構(gòu)

血紅素是一種鐵卟啉化合物，F(xiàn)e2+與氧結(jié)合，運(yùn)輸至全身各組織細(xì)胞，與細(xì)胞氧的供給和利用密切相關(guān)正常情況下，血紅素與氧結(jié)合與否，都不會(huì)引起Fe2+價(jià)態(tài)的變化，F(xiàn)e2+

→Fe3+，不能與氧可逆結(jié)合；細(xì)胞色素中靠價(jià)態(tài)變化傳遞電子第4頁,共60頁，星期六，2024年，5月含血紅素的蛋白有:血紅蛋白肌紅蛋白細(xì)胞色素過氧化氫酶過氧化物酶血紅素作為輔基血紅素游離出金屬離子，剩下的卟啉環(huán)代謝分解，生成膽色素第5頁,共60頁，星期六，2024年，5月§2血紅素的生物合成人體內(nèi)的血紅素主要分布在紅細(xì)胞血紅蛋白中含有的血紅素：85%-90%肌紅蛋白中：10%細(xì)胞色素、過氧化物（氫）酶：＜1%第6頁,共60頁，星期六，2024年，5月合成的組織和亞細(xì)胞定位參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。合成原料甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）合成原料與部位第7頁,共60頁，星期六，2024年，5月+(1)δ氨基-γ-酮戊酸(ALA)的生成（線粒體）

ALA合酶（磷酸吡哆醛）輔酶A+CO2限速酶g琥珀酰CoACH2CH2COOHC~SCoAOALACH2CH2COOHCOCH2NH2dCH2NH2COOHGly（二）合成過程：可分四個(gè)階段第8頁,共60頁，星期六，2024年，5月(2)卟膽原(PBG)的生成（胞液）2ALA2H2OALA脫水酶CCH2CH2COOHCH2OH2NCH2CH2COOHCHONHCHHCCCCNCH2H2NCH2CH2CH2COOHCOOHH卟膽原(PBG)（對(duì)鉛敏感）第9頁,共60頁，星期六，2024年，5月4×卟膽原CH2COOHCH2CH2COOHNCH2H2NH(3)尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)和糞卟啉原Ⅲ的生成（胞液）3NH3卟膽原脫氨酶(尿卟啉原I合酶)A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHNHAPNCH2HAPNCH2H2NHAPNHAPCH2CH2H線性四吡咯第10頁,共60頁，星期六，2024年，5月NHAPNCH2HAPNCH2H2NHAPNHAPCH2CH2HNH3自然環(huán)化尿卟啉原Ⅲ同合酶12346587尿卟啉原Ⅰ（隨尿排出）AAAAPPPP12346587尿卟啉原ⅢAAAAPPPP第11頁,共60頁，星期六，2024年，5月A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHM:-CH3尿卟啉原Ⅲ脫羧酶4CO212346587尿卟啉原ⅢAAAAPPPP糞卟啉原Ⅲ12346587MMMMPPPP第12頁,共60頁，星期六，2024年，5月P:-CH2CH2COOHM：-CH3V:-CH=CH2糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶4H+2CO2線粒體(4)血紅素的生成（線粒體）糞卟啉原Ⅲ12346587MMMMPPPP12346587MMMMVV原卟啉原ⅨPP第13頁,共60頁，星期六，2024年，5月原卟啉原Ⅸ氧化酶6H線粒體原卟啉原Ⅸ12346587MMMMVVPP原卟啉ⅨNNHNHNVVPPMMMMPP第14頁,共60頁，星期六，2024年，5月亞鐵螯合酶

Fe2+原卟啉ⅨNNHNHNVVPPMMMMPP血紅素NNNNVVPPMMMMFePP

在骨髓中與珠蛋白結(jié)合生成血紅蛋白在肝臟或其他組織，與相應(yīng)蛋白質(zhì)結(jié)合，形成其他含血紅素的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞液中第15頁,共60頁，星期六，2024年，5月第16頁,共60頁，星期六，2024年，5月①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；②合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。血紅素合成的特點(diǎn)第17頁,共60頁，星期六，2024年，5月（三）血紅素合成的調(diào)節(jié)1.ALA合酶(限速酶，主要調(diào)節(jié)點(diǎn)）（3）某些類固醇激素，如雄激素及雌二醇（睪酮還原物——5β-二氫睪丸酮）（4）鎮(zhèn)靜類或消炎類藥物誘導(dǎo)ALA合酶的生成（1）血紅素別構(gòu)抑制ALA合酶阻遏ALA合酶的生成高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制ALA合酶（2）促紅細(xì)胞生成素(EPO)缺氧時(shí)，EPO分泌↑血紅素合成↓血紅素合成↑2.ALA脫水酶、亞鐵螯合酶對(duì)重金屬敏感。

如鉛中毒，與酶結(jié)合，特征是貧血。（5）VitB6血紅素合成第18頁,共60頁，星期六，2024年，5月§3膽色素代謝膽色素（bilepigment）是血紅素的降解產(chǎn)物主要包括膽紅素（bilirubin）、膽綠素（biliverdin）、

膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）膽紅素代謝是膽色素代謝的中心第19頁,共60頁，星期六，2024年，5月一、膽紅素的來源與生成體內(nèi)以血紅素為輔基的蛋白分解釋放出的血紅素為膽紅素的直接來源70~80%的膽紅素由衰老紅細(xì)胞破壞、釋放出的血紅蛋白分解10~20%的膽紅素來自組織非血紅蛋白的血紅素極少部分來自骨髓造血過程中生成的血紅蛋白或血紅素，以及少量未成熟紅細(xì)胞的分解產(chǎn)生（一）膽紅素的來源第20頁,共60頁，星期六，2024年，5月（二）膽紅素的生成血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素（游離型膽紅素或未結(jié)合膽紅素）血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+COFe3+微粒體膽綠素還原酶NADPH+H+胞液網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)肝、脾、骨髓（限速酶）衰老的RBC膽綠素第21頁,共60頁，星期六，2024年，5月第22頁,共60頁，星期六，2024年，5月血紅素加氧酶是膽紅素生成的限速酶，需要

O2和NADPH參加，受底物血紅素的誘導(dǎo)

膽紅素顯示親脂、疏水的特性，易透過細(xì)胞膜

它透過血腦屏障進(jìn)入腦組織時(shí)，它能抑制大腦RNA和蛋白質(zhì)的合成作用及糖代謝；與神經(jīng)核團(tuán)結(jié)合可產(chǎn)生核黃疸，可引起腦組織不可逆損害。第23頁,共60頁，星期六，2024年，5月在血液中主要與血漿清蛋白結(jié)合成膽紅素-清蛋白復(fù)合物進(jìn)行運(yùn)輸

1、膽紅素的運(yùn)輸載體膽紅素結(jié)

合位點(diǎn)

結(jié)合膽紅素20-25mg/dl

（正常濃度0.1-1.0mg/dl）高親和力結(jié)合位點(diǎn)低親和力結(jié)合位點(diǎn)二、膽紅素在血液中的運(yùn)輸

第24頁,共60頁，星期六，2024年，5月增加了膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)輸

限制膽紅素自由透過各種生物膜，避免對(duì)組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用生理意義：第25頁,共60頁，星期六，2024年，5月膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)

膽紅素+清蛋白膽紅素—清蛋白

1）清蛋白的結(jié)合，暫時(shí)限制膽紅素毒性并促進(jìn)其運(yùn)輸，

2）不能透過腎，在尿中不出現(xiàn)，只存在于血液中，稱血膽紅素，

3）膽紅素與清蛋白以非共價(jià)結(jié)合，不牢固、易解離，稱游離膽紅素，

4）以上膽紅素還未經(jīng)肝處理，統(tǒng)稱為未結(jié)合膽紅素。

第26頁,共60頁，星期六，2024年，5月2、影響膽紅素-清蛋白結(jié)合的因素過多的游離膽紅素可與腦部基底核的脂類結(jié)合，并干擾腦的正常功能，稱膽紅素腦病或核黃疸。有機(jī)陰離子：脂肪酸、膽汁酸、磺胺類、抗生素、水楊酸臨床意義：與膽紅素競爭與清蛋白結(jié)合使膽紅素游離出來，增加其透入細(xì)胞的可能性在新生兒高膽紅素血癥時(shí)，對(duì)多種有機(jī)陰離子藥物必需慎用。第27頁,共60頁，星期六，2024年，5月血漿

[膽紅素-清蛋白]（未結(jié)合膽紅素）競爭性有機(jī)陰離子（如磺胺類、脂酸等）[清蛋白]↑[膽紅素]脂性膜[膽紅素-脂類][膽紅素]細(xì)胞第28頁,共60頁，星期六，2024年，5月1、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取三、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝Y蛋白或Z蛋白膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白膽紅素-清蛋白復(fù)合物肝血竇清蛋白胞膜特異受體攝取肝細(xì)胞液肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)當(dāng)血液入肝竇時(shí)，肝細(xì)胞膜上的特殊載體蛋白結(jié)合膽紅素，使其從清蛋白分子上脫離，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞內(nèi)與胞液中Y和Z蛋白結(jié)合(主要是Y蛋白)，當(dāng)Y蛋白結(jié)合飽合時(shí)，Z蛋白的結(jié)合才增多。這種結(jié)合使膽紅素不能返流入血，從而使膽紅素不斷向肝細(xì)胞內(nèi)透入第29頁,共60頁，星期六，2024年，5月血中膽紅素以“膽紅素-清蛋白”的形式送輸?shù)礁闻K

放射性標(biāo)記膽紅素實(shí)驗(yàn)表明，大約只需18分鐘就可從血漿中清除50%的膽紅素。

肝細(xì)胞內(nèi)兩種載體蛋白Y蛋白和Z蛋白起重要作用兩種載體蛋白(以Y蛋白為主)能特異性結(jié)合包括膽紅素在內(nèi)的有機(jī)陰離子

第30頁,共60頁，星期六，2024年，5月“膽紅素－Y蛋白”(膽紅素－Z蛋白)形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(耗能、可逆）。如果肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降，或者生成膽紅素過多，超過了肝細(xì)胞處理膽紅素的能力，則已進(jìn)入肝細(xì)胞的膽紅素還可返流入血，使血中膽紅素水平增高。第31頁,共60頁，星期六，2024年，5月Y蛋白是一種堿性蛋白，分子量為44~46kDa，約占肝細(xì)胞胞液蛋白質(zhì)總量的2%一種誘導(dǎo)蛋白，苯巴比妥可誘導(dǎo)Y蛋白的合成甲狀腺素、溴酚磺酸鈉(BSP)和靛青綠(ICG)等可競爭結(jié)合Y蛋白，影響膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)故又稱Y蛋白為“配體結(jié)合蛋白”(ligand)由于新生兒在出生7周后Y蛋白才達(dá)到正常成人水平，故易產(chǎn)生生理性的新生兒非溶血性黃疸，臨床上可用苯巴比妥治療第32頁,共60頁，星期六，2024年，5月當(dāng)膽紅素濃度較低時(shí)，膽紅素優(yōu)先與Y蛋白結(jié)合。在膽紅素濃度高時(shí)，則Z蛋白與膽紅素的結(jié)合量增加。Z蛋白是一種酸性蛋白，分子量為12~14kDa，與膽紅素親和力小于Y蛋白。肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取主要通過特異受體、Y蛋白、Z蛋白與之結(jié)合并將其運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化總結(jié)：第33頁,共60頁，星期六，2024年，5月UDPGAUDP膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（BR-UDPGA-T）HHHCH2CH2CONCHONCH2N

HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHOCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOH未結(jié)合膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素酯結(jié)合膽紅素肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化作用（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）2、第34頁,共60頁，星期六，2024年，5月在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，膽紅素在膽紅素尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（BR-UDPGA-T）的催化下，接受來自UDP-葡萄糖醛酸的葡萄糖醛酸基，生成膽紅素葡萄糖醛酸酯。稱此時(shí)的膽紅素為結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素較未結(jié)合膽紅素脂溶性弱而水溶性增強(qiáng)，與血漿清蛋白親和力減小，故易從膽道排出，也易透過腎小球從尿排出每分子膽紅素可結(jié)合2分子葡萄糖醛酸

不易通過細(xì)胞膜和血腦屏障，因此不易造成組織中毒，是膽紅素解毒的重要方式第35頁,共60頁，星期六，2024年，5月范登堡試驗(yàn)（VandenBergh）：用來鑒別結(jié)合膽紅素和未結(jié)合膽紅素用重氮試劑（重氮苯磺酸）與膽紅素吡咯環(huán)上亞氨基反應(yīng)，形成偶氮化合物，其在中性介質(zhì)中呈紫紅色結(jié)合膽紅素與重氮試劑直接反應(yīng)，稱為直接膽紅素未結(jié)合膽紅素分子的吡咯環(huán)上亞氨基與丙酸基形成

氫鍵，必須先加入乙醇、甲醇或尿素等加速劑破壞

氫鍵，才能與重氮試劑反應(yīng)，生成紫紅色化合物，

稱為間接膽紅素第36頁,共60頁，星期六，2024年，5月兩類膽紅素的比較未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素水溶性小大與葡萄醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合

經(jīng)腎隨尿排出不能能細(xì)胞膜通透性與毒性大小與重氮試劑反應(yīng)間接反應(yīng)陽性直接反應(yīng)陽性酯型膽紅素直接膽紅素肝膽紅素常見其他名稱非酯型膽紅素間接膽紅素血膽紅素游離膽紅素第37頁,共60頁，星期六，2024年，5月3、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的排泄肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)肝在膽色素代謝中的作用是攝取、結(jié)合、排泄毛細(xì)膽管腸道第38頁,共60頁，星期六，2024年，5月膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后，在胞漿內(nèi)經(jīng)過高爾基復(fù)合體、溶酶體等作用，運(yùn)輸并排入毛細(xì)膽管隨膽汁排出毛細(xì)膽管內(nèi)結(jié)合膽紅素的濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)濃度排泄過程如發(fā)生障礙，則結(jié)合膽紅素可返流入血，使血中結(jié)合膽紅素水平增高。

第39頁,共60頁，星期六，2024年，5月糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的生成，促進(jìn)膽紅素與萄萄糖醛酸結(jié)合對(duì)結(jié)合膽紅素的排出也有促進(jìn)作用治療高膽紅素血癥第40頁,共60頁，星期六，2024年，5月尿膽素原中膽素原糞膽素原結(jié)合膽紅素游離膽紅素葡萄糖醛酸基+2H+4H+6H+12H腸菌+8H-2H-2H-2H尿膽素中膽素糞膽素膽素(黃色)4、膽紅素在腸道中的變化及膽素原的腸肝循環(huán)（1）膽紅素在腸道中的變化（還原）第41頁,共60頁，星期六，2024年，5月門靜脈結(jié)合膽紅素10～20%重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義:可排出大部膽素原體循環(huán)原型

（2）膽素原的腸肝循環(huán)尿膽素排0.5～4mg/d第42頁,共60頁，星期六，2024年，5月生理情況下，腸道中約有10-20%的膽素原可被重吸收入血，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，大部分(約90%)以原形經(jīng)膽汁分泌排入腸腔。此過程稱為膽色素的腸肝循環(huán)

少量(10%)膽素原可進(jìn)入體循環(huán)，可通過腎小球?yàn)V出，由尿排出，即為尿膽素原。尿膽素原在空氣中被氧化成尿膽素，是尿液的主要色素尿膽素原、尿膽素及尿膽紅素臨床上稱為尿三膽。第43頁,共60頁，星期六，2024年，5月血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復(fù)合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y膽紅素-Z葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素酯膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)肝葡萄糖醛酸腸肝循環(huán)腸管UDPGA滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腎胞液膽色素的代謝過程清蛋白膽素原第44頁,共60頁，星期六，2024年，5月§4血紅素與膽色素代謝的醫(yī)學(xué)問題血紅素代謝障礙引起卟啉癥膽色素代謝異常引起黃疸第45頁,共60頁，星期六，2024年，5月一、卟啉癥（porphyria）由于血紅素合成障礙，使血紅素的前體物——卟啉類化合物在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria）酶缺陷引起早期階段ALA和卟膽原在體內(nèi)堆積，出現(xiàn)絞痛和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，引起神經(jīng)麻痹晚期階段卟膽原脫氨酶缺陷糞卟啉原氧化脫羧酶缺陷糞卟啉原堆積，其對(duì)光敏感，激活產(chǎn)生氧自由基，損害細(xì)胞，皮膚出現(xiàn)紅斑、水皰，糜爛，結(jié)痂后留瘢痕或褐色素沉著第46頁,共60頁，星期六，2024年，5月二、黃疸（jaundice）正常人血漿中膽紅素的總量不超過1mg/dl，其中結(jié)合型約占4/5凡能引起膽紅素的生成過多，或使肝細(xì)胞對(duì)膽紅素處理能力下降的因素，均可使血中膽紅素濃度增高，稱高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，可見鞏膜、皮膚或粘膜黃染稱為黃疸(jaundice)。第47頁,共60頁，星期六，2024年，5月有時(shí)血清膽紅素濃度雖超過正常，但仍在2mg/dl以內(nèi)，肉眼尚觀察不到鞏膜或皮膚黃染，稱為隱性黃疸。血清中膽紅素濃度超過2mg/dl時(shí)，肉眼可見組織黃染當(dāng)血清膽紅素達(dá)7～8mg/dl以上時(shí)，黃疸即較明顯。第48頁,共60頁，星期六，2024年，5月血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復(fù)合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y膽紅素-Z葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素酯膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)肝葡萄糖醛酸膽素原腸肝循環(huán)腸管UDPGA滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腎胞液膽色素的代謝過程清蛋白膽管、總膽管①②③第49頁,共60頁，星期六，2024年，5月是由于各種原因引起紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，釋放過多的血紅蛋白，造成血清未結(jié)合膽紅素濃度過高所致，超過肝細(xì)胞的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄能力引起的黃疸。溶血性黃疸

第50頁,共60頁，星期六，2024年，5月

未結(jié)合膽紅素膽素原

結(jié)合膽紅素

葡糖醛酸膽紅素膽素原葡糖醛酸膽素

膽素原尿膽素原尿膽素

紅細(xì)胞大量破壞

膽紅素第51頁,共60頁，星期六，2024年，5月（2）主要特征未結(jié)合膽紅素

間接反應(yīng)強(qiáng)陽性血液：結(jié)合膽紅素不變直接反應(yīng)陰性

尿膽素原和尿膽素顯著增加尿液：尿膽紅素試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)

糞便：糞膽素原和糞膽素均增加糞便顏色加深第52頁,共60頁，星期六，2024年，5月

未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素

葡糖醛酸尿膽紅素

阻塞性黃疸

紅細(xì)胞破壞

膽紅素第53頁,共60頁，星期六，2024年，5月

阻塞性黃疸（肝后性黃疸）（1）主要起因膽道阻塞（膽結(jié)石、膽道蛔蟲、腫瘤壓迫膽管）（2）主要特征結(jié)合膽紅素

直接反應(yīng)強(qiáng)陽性血液未結(jié)合膽紅素不變間接反應(yīng)弱陽性

尿膽素原和尿膽素均減少尿液尿中有膽紅素（陽性反應(yīng)）

糞便：糞膽素原和糞膽素均減少糞便顏色變淺第54頁,共60頁，星期六，2024年，5月由于肝細(xì)胞破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。肝細(xì)胞性黃疸第55頁,共60頁，星期六，2024年，5月

未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原