替羅非班在ACS治療中的應(yīng)用

替羅非班在ACS治療中的應(yīng)用主要內(nèi)容替羅非班概述替羅非班的臨床研究及指南推薦

STEMI患者急診介入治療NSTE-ACS患者的介入治療

ACS的早期藥物保守治療關(guān)于安全性的考慮2010-7-312PCI術(shù)后MACE風(fēng)險(xiǎn)和治療期間血小板抑制率密切相關(guān)------GOLD研究SteinhublSR,etal.Point-of-caremeasuredplateletinhibitioncorrelateswithareducedriskofanadversecardiaceventafterpercutaneouscoronaryintervention:resultsoftheGOLD(AU-AssessingUltegra)multicenterstudy.Circulation,2001May29;103(21):2572-8GOLD研究給我們提示：常規(guī)雙聯(lián)抗血小板藥物治療的血小板抑制率60%，不能有效降低MACE事件強(qiáng)化抗栓，需要更強(qiáng)有力的抗血小板藥物

——GPIIb/IIIa受體拮抗劑欣維寧（鹽酸替羅非班氯化鈉注射液）凝血酶膠原5-羥色胺腎上腺素ADPTXA2活化的血小板

COX抑制劑

ADP受體拮抗劑GpIIb/IIIa受體血小板活化GPIIb/IIIa

受體拮抗劑主要抗血小板藥物作用機(jī)制

GPIIb/IIIa受體拮抗劑

最快速最直接最完全抑制血小板聚集WhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.

GPIIb/IIIa

血小板聚集的必經(jīng)之路

ADPEpinephrineCollagenThrombinAATxA2GPIIb/IIIaExpressionFibrinogenBindingandPlateletAggregationGPIIb/IIIaExpressionGPIIb/IIIa的作用機(jī)理抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥環(huán)氧化酶抑制劑如阿司匹林血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑單克隆抗體abciximab非肽類衍生物Tirofiban肽類eptifibatideADP抑制劑氯吡格雷溶栓藥

AciximabEptifibatideTirofiban結(jié)構(gòu)鼠人IgG嵌合體環(huán)肽KGD小分子非肽RGD分子量(道爾頓)5000800500GPⅡb/Ⅲa選擇性差較強(qiáng)較強(qiáng)化學(xué)計(jì)量法1.5:1100:1100:1血漿半衰期10-15分鐘1.5-2.5小時(shí)1.5-2.5小時(shí)受體抑制可逆性差(輸注血小板)較強(qiáng)(停藥)較強(qiáng)(停藥)出血發(fā)生率多較少較少血小板無力癥相對較多少少安全性相對較差相對較好相對較好價(jià)格昂貴相對較低相對較低適應(yīng)癥(FDA)PCIACS;PCIACS;PCI三種靜脈GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的比較替羅非班概述替羅非班的臨床研究及指南推薦STEMI患者急診介入治療NSTE-ACS患者的介入治療

ACS的早期藥物保守治療關(guān)于安全性的考慮內(nèi)容2010-7-319一.STEMI急診介入治療

2010-7-3111一.STEMI

急診介入治療ONTIME-2在救護(hù)車或轉(zhuǎn)診中心被確診為急性心梗(STEMI)ASA+600mgClopidogrel+UFH冠脈造影替羅非班安慰劑導(dǎo)管室冠脈造影必要時(shí)使用替羅非班持續(xù)使用替羅非班*N=9846/2006-11/2007PCI*Bolus:25μg/kg&0.15μg/kg/mininfusionHammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.轉(zhuǎn)運(yùn)OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluationResults:PrimaryEndpoint主要終點(diǎn)事件ResidualSTdeviationat60min.60分鐘的ST段殘留移位

mean±SDPlaceboTirofibanp-value

可讀ECG94.1%95.5%0.358

ST段殘留移位4.8±6.33.3±4.30.002>3mm的ST段殘留移位44.3%36.6%0.026

正常心電圖30.2%37.3%0.031HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.2010-7-3113累積ST段移位與時(shí)間的關(guān)系HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.P=0.84P=0.028P=0.022P=0.02ONTIME-22010-7-311430天和1年的無事件生存率HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.ONTIME-2P=0.007100%95%90%85%80%090180270360時(shí)間（天）替羅非班安慰劑P=0.01290%80%70%60%50%40%051015202530時(shí)間（天）替羅非班安慰劑0000000000000002010-7-3115MACE與出血事件發(fā)生率HammCWetal.Abstract413-5.PresentedApril1,2008,attheAmericanCollegeofCardiology57thAnnualMeetinginChicago,IL.ONTIME-2聯(lián)合終點(diǎn)：Death/MI/TVR/Stroke/Thrombbailout2010-7-3116ONTIME-2的提示提前應(yīng)用高負(fù)荷劑量的替羅非班對STEMI是安全有效的可顯著提高近期和遠(yuǎn)期生存率

不增加出血風(fēng)險(xiǎn)急性ST段抬高型心肌梗死指南推薦

血小板GPIIb/IIIa拮抗劑中替羅非班在中國使用最為普遍。2010-7-3118急性ST段抬高型心肌梗死計(jì)劃采取直接PCI的患者，無論是否提前使用氯吡格雷，都可以聯(lián)合使用一種GPIIb/IIIa受體拮抗劑（沒有提前使用氯吡格雷的IIaA；提前使用氯吡格雷IIaB）

對于計(jì)劃行直接PCI，且無使用禁忌的患者，可常規(guī)使用一種GPIIb/IIIa受體拮抗劑（IIbB)2012ESCSTEMIGUIDELINE2011ACCPCIGUIDELINE，P342010-7-31192012ESCSTEMIGUIDELINE對于高缺血風(fēng)險(xiǎn)擬進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI的患者可考慮上游使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑（區(qū)別于導(dǎo)管室內(nèi)應(yīng)用）（IIbB

）GPIIb/IIIa受體拮抗劑的使用應(yīng)充分評估患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的凈獲益。聯(lián)合肝素時(shí)，應(yīng)調(diào)整肝素的使用劑量（50~60U/kg）2012ESCSTEMIGUIDELINEP17急性ST段抬高型心肌梗死二、

NSTE-ACS患者的介入治療

2010-7-3121二、NSTE-ACS患者的介入治療0.0050.1110200替羅非班較好對照組較好MarcoValgimigli,etal.Tirofibanasadjunctivetherapyforacutecoronarysyndromesandpercutaneouscoronaryintervention:ameta-analysisofrandomizedtrials.EuropeanHeartJournal(2010)31,35–49.薈萃研究證實(shí)：使用替羅非班可以降低NSTE-ACS行PCI治療患者30天死亡/心梗事件發(fā)生率，上游用藥效果尤其顯著2010-7-3122ASA–HeparinThyenopiridineTirofiban

0.4

g/kg/minX30min,followedby0.10

g/kg/minupto12hours123IntenttoPTCA/stentbetween24and48hoursIntenttoPTCA/stentbetween24and48hours+HBDTirofibanIntenttoPTCA/stentbetween24and48hours+AbciximabASA–HeparinThyenopiridineASA–HeparinThyenopiridineHigh-riskNSTEMIACSBologneseLetal.:JACC2005,inpressEVEREST試驗(yàn)設(shè)計(jì)2010-7-3123P=0.0009P=0.015PCI前后TMPGP=NSP=0.015P=0.0002PCI前后cTn-I峰值EVEREST研究結(jié)果

BologneseLetal.:JACC2005,inpress2010-7-3124臨床提示上游使用標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班對高危NSTEMI患者可以改善其心肌灌注水平，減少有害心肌損害標(biāo)記物釋放?？山档托募p害程度，給高?；颊邘砀螳@益。高劑量替羅非班可以獲得和阿昔單抗相類似的臨床效果。RandomizedComparisonUpstrEamStandardDoseTirofibanVersusDownstrEamHigh-doSeTirofibanorAbciximabinHigh-riskACSTreatedWithPCIBologneseLetal.:JACC2005,inpress不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南推薦在血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑中以替羅非班在中國的使用最為普遍。與阿昔單抗不同，替羅非班的可逆性好、停藥后血小板功能恢復(fù)快；抗原性弱，血小板減少癥發(fā)生率較低。ClassI（I類推薦）（2011年）對于確診為中/高危且選擇早期有創(chuàng)策略的UA/NSTEMI患者，應(yīng)在入院后接受雙聯(lián)抗血小板治療（A）。阿司匹林應(yīng)在入院后就開始使用（A）。入院后在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用的另外一種抗血小板治療可從如下方案中選擇：更新對治療的定義更加明確：對于中/高危的UA/NSTEMI患者，GPI的推薦明確為更適宜的、小分子替羅非班，而非阿昔單抗；增加了普拉格雷的推薦。PCI前：一種靜脈內(nèi)GPI（證據(jù)級別：A）,靜脈內(nèi)替羅非班或依替巴肽是GPI首選或氯吡格雷（證據(jù)級別：B）

PCI中：一種靜脈內(nèi)GPI（證據(jù)級別：A）或氯吡格雷，如果PCI術(shù)前未開始使用（證據(jù)級別：A）或普拉格雷（證據(jù)級別：B）ClassI（I類推薦）對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，如果反復(fù)出現(xiàn)癥狀/缺血、心衰或嚴(yán)重心率失常，應(yīng)當(dāng)施行診斷性冠脈造影(A)。在診斷性冠脈造影(上游)前，在阿司匹林和抗凝治療基礎(chǔ)上，還應(yīng)當(dāng)加用(C)：靜脈內(nèi)GPI（替羅非班或依替巴肽；證據(jù)級別：A）或氯吡格雷（負(fù)荷劑量后每天維持；證據(jù)級別：B）對于有高危特征但已選擇保守策略的患者，推薦在做冠造的上游進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板治療，此時(shí)替羅非班仍是很好的選擇（A級證據(jù)）；此處相應(yīng)氯吡格雷的證據(jù)級別由A調(diào)整為B。2010-7-31282012ACCGUIDELINEP12計(jì)劃行PCI的中高危患者，在口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，可以考慮靜脈加用一種GPIIb/IIIa受體拮抗劑作為雙聯(lián)抗血小板治療的選擇（IA

）。在PCI之前使用時(shí)，替羅非班相對于阿昔單抗是更好的選擇（IB），在PCI手術(shù)期間應(yīng)該維持使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑（IA）計(jì)劃行PCI的中高?；颊?，術(shù)前如已口服雙聯(lián)抗血小板治療且出血風(fēng)險(xiǎn)較低，可靜脈加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑（IIaB）2011ACCPCIGUIDELINEP34不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死2010-7-31292011ESCGUIDELINEP21

GPIIb/IIIa受體拮抗劑使用，在其它抗栓治療的基礎(chǔ)上可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但并不增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死三、在ACS藥物保守治療中的應(yīng)用

2010-7-3131P=0.40三、在ACS藥物保守治療中的應(yīng)用2010-7-3132PRISM-PLUS66%P=0.0143%P=0.00630%P=0.03P=0.34PCI術(shù)前早期應(yīng)用,包括PCI、CABG和藥物保守治療在內(nèi)

的各種治療策略都可獲益,可有效減少不良心臟事件的發(fā)生與肝素合用增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但無顯著性差異ThePRISM-PLUSStudyInvestigators.NEnglJMed.1998;338:1488-1497.此處仍維持了2007年推薦，對于有高危特征但已

選擇保守策略的患者，替羅非班仍然可以考慮。IIa類推薦對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，并且使用氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治療后仍有復(fù)發(fā)性缺血性胸痛，在診斷性冠脈造影前可以加用GPI（證據(jù)級別：C）。IIb類推薦對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以在抗凝和口服抗血小板治療基礎(chǔ)上加用依替巴肽或替羅非班（證據(jù)級別：B）。四、關(guān)于替羅非班的安全性四、關(guān)于替羅非班的安全性2010-7-3135強(qiáng)化抗血小板治療是血栓栓塞性疾病的必要治療措施之一擔(dān)心不良不反應(yīng)而停用強(qiáng)化抗血小板藥物無異于因噎廢食ELISAII：三聯(lián)抗血小板并不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)2010-7-3136P=0.0554%43%時(shí)間（天）無事件生存率（%）雙聯(lián)AP(n=163)三聯(lián)AP(n=162)P死亡，n(%)1(1)1(1)1.0心梗，n(%)92(56)74(46)0.05Admission42(26)30(19)Evolving38(23)32(20)Peri-PCI11(7)10(6)Re-infarction1(1)2(1)死亡/心梗，n(%)92(57)74(46)0.05卒中，n001.0出血，n(%)16(10)20(12)0.5CABG相關(guān)，n(%)10(6)14(9)0.7

再次外科治療*，n(%)2(1)4(2)0.7MACE發(fā)生率30天無事件生存率

對于中高危NSTEACS患者在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用替羅非班可以有效提高患者的無事件生存率且不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)SamanRasoul,etal.Acomparisonofdualvs.tripleantiplatelettherapyinpatientswithnon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndrome:resultsoftheELISA-2trial.EuropeanHeartJournal(2006)27,1401–1407住院期間出血情況隨訪30天出血情況2010-7-3137大出血發(fā)生率在兩個(gè)中等規(guī)模有關(guān)NSTEACS的試驗(yàn)（PRISM及PRISM-PLUS)中為0.4%1.4%，本研究觀察到的大出血發(fā)生率0.4%與之相似。

PREST研究：

（鹽酸替羅非班在中國急性冠脈綜合癥中的應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查）揚(yáng)長避短為最佳選擇2010-7-3138采取有效的方式預(yù)防和降低可能發(fā)生的不良反應(yīng)，取得最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比2010-7-3139薈萃研究：JamesE.etal,AmericanHeartJournal,Volume139,November2,Part2,s38-45GPIIb/IIIa受體拮抗劑與肝素聯(lián)用出血發(fā)生率%MajorBleedingEvents(TIMI標(biāo)準(zhǔn))Ratesofmajorbleedingin6trialsofGPII