臨床耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌感染抗菌藥物要點(diǎn)

臨床耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌感染抗菌藥物要點(diǎn)伴隨我國(guó)人口老齡化加劇，老年患者因病反復(fù)就醫(yī)、廣譜抗菌藥物長(zhǎng)期暴露等因素，醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌（CRE）等多重耐藥菌檢出率逐年上升。大多數(shù)CRE通過(guò)產(chǎn)生碳青霉烯酶水解亞胺培南、美羅培南等抗菌藥物，從而對(duì)碳青霉烯耐藥。有趣的是，腸桿菌產(chǎn)不同的碳青霉烯酶，其對(duì)抗菌藥物的敏感性存在差異。CRE產(chǎn)生的碳青霉烯酶按照Ambler分類(lèi)，可分為A、B、D類(lèi)。其中，A、D類(lèi)酶屬于絲氨酸碳青霉烯酶，而B(niǎo)類(lèi)為金屬β內(nèi)酰胺酶（金屬酶）；具體如下。A類(lèi)：黏質(zhì)沙雷菌酶（SME）、非金屬碳青霉烯酶（NMC）、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）；B類(lèi)：金屬β內(nèi)酰胺酶（金屬酶），包括維羅納整合子編碼的金屬內(nèi)酰胺酶（VIM）、耐亞胺培南假單胞菌碳青霉烯酶（IMP）、新德里金屬β內(nèi)酰胺酶（NDM）；D類(lèi)：如OXA-48。產(chǎn)碳青霉烯酶的CRE菌株，可通過(guò)碳青霉烯酶抑制劑增強(qiáng)試驗(yàn)分辨菌株產(chǎn)A類(lèi)或B類(lèi)碳青霉烯酶；該試驗(yàn)操作簡(jiǎn)便。另外，熒光

PCR

法可檢測(cè)CRE菌株攜帶的碳青霉烯耐藥基因,確定抗菌藥物敏感性，可為臨床選擇適宜抗菌藥物提供參考。產(chǎn)不同碳青霉烯酶CRE治療藥物區(qū)別產(chǎn)KPC的CRE頭孢他啶阿維巴坦、美羅培南韋博巴坦、亞胺培南西司他丁雷利巴坦等新型β內(nèi)酰胺/酶抑制劑，對(duì)產(chǎn)KPC的CRE抗菌活性高。此外，頭孢地爾（鐵載體頭孢菌素）、多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素可作為備選藥物。

2.產(chǎn)B類(lèi)金屬酶的CREB類(lèi)金屬酶可水解除氨曲南外的絕大多數(shù)β內(nèi)酰胺藥物，頭孢他啶阿維巴坦等β內(nèi)酰胺/酶抑制劑對(duì)其療效較差；這類(lèi)菌株可選用氨曲南、喹諾酮類(lèi)。需要注意的是，氨曲南對(duì)大多數(shù)產(chǎn)B類(lèi)金屬酶的CRE有殺菌活性，但對(duì)產(chǎn)IMP酶者無(wú)效。產(chǎn)OXA-48的CRE

OXA酶屬于D類(lèi)碳青霉烯酶，可水解苯唑西林。肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、弗氏梭菌等腸桿菌可產(chǎn)OXA-48酶，哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦對(duì)產(chǎn)OXA-48酶的CRE無(wú)效，但頭孢他啶阿維巴坦對(duì)其有一定抗菌活性。此外，氨曲南、多黏菌素、替加環(huán)素等可用于產(chǎn)OXA-48酶的CRE感染病例。使用美羅培南等碳青霉烯類(lèi)治療CRE感染可行性當(dāng)CRE藥敏報(bào)告中美羅培南最低抑菌濃度（MIC）≤8mg/L的CRE[7]，可嘗試大劑量美羅培南聯(lián)合其他敏感抗菌藥物進(jìn)行治療；但需延長(zhǎng)美羅培南每次靜滴給藥時(shí)間至3h，以提高療效。反之，若CRE菌株藥敏報(bào)告中美羅培南MIC＞8mg/L，則不宜選用美羅培南抗感染。另外，若CRE對(duì)厄他培南耐藥，但對(duì)美羅培南、亞胺培南敏感者（MIC≤1mg/L）可考慮使用美羅培南或亞胺培南抗感染，但需延長(zhǎng)每次靜滴給藥時(shí)間至3h。針對(duì)CRE抗感染方案據(jù)CRE感染類(lèi)別的差異，其抗感染用藥存在差別。例如，替加環(huán)素不適用于CRE所致泌尿系及血流感染。2023年，美國(guó)感染病協(xié)會(huì)（IDSA）指出，治療CRE感染不建議聯(lián)合用藥；盡管聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌譜覆蓋，但尚無(wú)證據(jù)表明聯(lián)合用藥能為患者帶來(lái)額外獲益。國(guó)內(nèi)治療CRE等多重耐藥菌所致感染，傾向聯(lián)合用藥，且部分病例的臨床療效較好。二聯(lián)方案以多黏菌素為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷（或碳青霉烯、磷霉素、替加環(huán)素）；以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷（或碳青霉烯、磷霉素、多黏菌素）；以碳青霉烯為基礎(chǔ)，聯(lián)合氨基糖苷（或喹諾酮）。

其他「二聯(lián)」方案：磷霉素聯(lián)合氨基糖苷，頭孢他啶阿維巴坦+氨曲南，氨曲南+氨基糖苷等。三聯(lián)方案

多黏菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯國(guó)內(nèi)外對(duì)CRE感染是否聯(lián)用抗菌藥物尚無(wú)統(tǒng)一定論。因此，國(guó)內(nèi)醫(yī)生治療CRE感染病例時(shí)，需分析藥敏報(bào)告，評(píng)估患者肝腎功水平、院內(nèi)抗菌藥物供應(yīng)目錄等情況，個(gè)體化為患者制定適宜的抗感染方案。新型抗菌藥物面對(duì)CRE耐藥危機(jī)，新型抗菌藥物逐步進(jìn)入臨床視野。目前，頭孢他啶阿維巴坦（2.5gq8h）、美羅培南韋博巴坦（4gq8h）、亞胺培南西司他丁雷利巴坦（1.25gq6h）、普拉唑米星（15mg/kgq12h）、伊拉環(huán)素（1mg/kgq12h）等對(duì)CRE有良好的抗菌活性，可供臨床使用。對(duì)于細(xì)菌感染者，留取患者感染灶標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌分離、培養(yǎng)，輔助查明病原菌種類(lèi)和耐藥情況尤其重要。臨床收治CRE感染病例，應(yīng)早期對(duì)菌株進(jìn)行基因型檢測(cè)和聯(lián)