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關(guān)于藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)12縮合反應(yīng):兩個(gè)分子作用,失去一個(gè)小分子,生成較大的分子。本章討論:具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)第2頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月3第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化
1Aldol縮合(羥醛縮合)定義:含有α-H的醛或酮,在堿或酸的催化作用下生成
β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)(醛、酮之間的縮合)第3頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月4無(wú)機(jī)堿:NaOH,Na2CO3
有機(jī)堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合
機(jī)理a:堿催化
第4頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月5H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合
機(jī)理b:酸催化第5頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月6第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合1)自身縮合(一般用堿性催化劑)
第6頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月7第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合1)自身縮合(一般用堿性催化劑)
應(yīng)用:2-乙基己醇(異辛醇)的生產(chǎn)第7頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月8第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii)不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應(yīng)(羥甲基化Tollens)第8頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月9第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii)不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用第9頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月10第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii)不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt))第10頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月11第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii)不同的醛酮之間的縮合第11頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月12第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)a與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽(低溫強(qiáng)堿))第12頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月13第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)b
烯胺法:(想讓哪個(gè)α-H活化就讓它與反應(yīng))第13頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月14第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化(Prins普林斯)(1,3-丙二醇縮醛)第14頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月15第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化(Prins)如果用HCl作催化劑則生成第15頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月16第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化(安息香縮合)芳醛在含水乙醇中,以氰化鈉(鉀)為催化劑,加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮機(jī)理(關(guān)鍵:如何來(lái)制造一個(gè)碳負(fù)離子)第16頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月17第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)第17頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月18第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化4Reformatsky(雷福爾馬特斯基)反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。
第18頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月19第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化機(jī)理第19頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月20第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
一、α-羥烷基化應(yīng)用第20頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月21第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
二、α-鹵烷基化(Blanc反應(yīng),氯甲基化反應(yīng))
機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng))作用與意義第21頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月22第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
二、α-鹵烷基化(Blanc反應(yīng),氯甲基化反應(yīng))
Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈第22頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月23第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
二、α-鹵烷基化(Blanc反應(yīng),氯甲基化反應(yīng))
第23頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月24第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng),結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代,此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng),所得產(chǎn)物稱為Mannich(曼尼奇)堿三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))第24頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月25第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
機(jī)理第25頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月26第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
影響因素:第26頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月27第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
例:第27頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月28第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
例取代基定位效應(yīng)第28頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月29第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
抗瘧疾藥常洛林第29頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月30第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)
三
α-氨烷基化反應(yīng)(Mannich反應(yīng))
Mannich反應(yīng)改性聚丙烯酰胺陽(yáng)離子絮凝劑第30頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月31氟西汀(Fluoxetine),選擇性血清再吸收抑制劑(SSRI)型的抗抑郁藥
第31頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月32第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)
一、β-羥烷基化反應(yīng)芳烴的β-羥烷基化,芳烴F-C烷基化的一種第32頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月33第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)
二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael(邁克爾)加成α,β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成,稱為Micheal加成電子給體:活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體:-不飽和醛、酮、酯,不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑:醇鈉(鉀)、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第33頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月34第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)
二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)不對(duì)稱酮的Micheal加成第34頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月35第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)
二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用
第35頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月36第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)
二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用
第36頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月37第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)
一.羰基烯化反應(yīng):(Wittig反應(yīng))
Wittig試劑Wittig
試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng),形成烯烴硫和磷與碳結(jié)合時(shí),碳帶負(fù)電荷,硫或磷帶正電荷彼此相鄰,這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide,又稱為Wittig試劑,其結(jié)構(gòu)可表示如下:
第37頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月38第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)
一.羰基烯化反應(yīng):(Witting反應(yīng))
制備
RX:RBr
溶劑:Et2O苯DMFDMSO
堿:NaNH2RONan-BuLi第38頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月39第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)
一.羰基烯化反應(yīng):(Witting反應(yīng))
Witting反應(yīng)機(jī)理
第39頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月40第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)
一.羰基烯化反應(yīng):(Witting反應(yīng))
Witting反應(yīng)的應(yīng)用(增長(zhǎng)碳鏈)第40頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月41第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)
一.羰基烯化反應(yīng):(Witting反應(yīng))
Witting反應(yīng)的應(yīng)用(增長(zhǎng)碳鏈)第41頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月42合成實(shí)例抗艾滋病藥:疊氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p73第42頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月43第43頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月44HornerReaction膦酸酯與醛酮類化合物在堿存在下生成烯烴.復(fù)雜結(jié)構(gòu)烯烴的制備第44頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月45合成實(shí)例Loratadine(氯雷他定)的合成,治療過(guò)敏性鼻炎及相關(guān)癥狀J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p65第45頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月46第46頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月47第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
1活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel)
堿性催化劑是:氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第47頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月48第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
1活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel)
位阻影響:醛比酮好,位阻小的酮比位阻大的酮好第48頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月49第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
1活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel)
①酸性很強(qiáng)-活潑例:第49頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月50第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
1活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel)
②活性稍弱于①例:第50頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月51第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
1活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel)
③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例:第51頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月52第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
1活性亞甲基化合物的亞甲基化(Knoevenagel)
丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧,是合成α,β-不飽和酸的較好方法之一例:第52頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月53Amlodipine第53頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月54第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
2StobbeReaction第54頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月55Sertraline第55頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月56第三節(jié)
亞甲基化反應(yīng)二.
羰基α-位的亞甲基化
3.PerkinReaction第56頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月57機(jī)理第57頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月58第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化(Darzens反應(yīng))α、β-環(huán)氧烷基化(Darzens達(dá)秦斯反應(yīng))第58頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月59第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化(Darzens反應(yīng))通式:R1、R2最好有一個(gè)是芳基或是α、β-環(huán)氧烷基化(Darzens達(dá)秦斯反應(yīng))醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合,生成α、β-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酯)第59頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月60第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化(Darzens反應(yīng))機(jī)理:第60頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月61第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化(Darzens反應(yīng))例:第61頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月62第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)(雙烯合成)第62頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月63第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)反應(yīng)物活性:電子從丁二烯流向乙烯,因此帶有吸電子基團(tuán)的親雙烯體的活性高。如:第63頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月64第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)取代丁二烯的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)速率的影響:帶吸電子基反應(yīng)活性減小,但給電子基反應(yīng)活性增加(反應(yīng)速率比較見表4-2)兩個(gè)雙鍵必須是順型第64頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月65第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理:協(xié)同反應(yīng)。前線軌道理論:最高占有軌道HOMO,最低空軌道LUMO第65頁(yè),共74頁(yè),星期六,2024年,5月66第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)的立體化學(xué):順式
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