真實世界研究指南 2018

發(fā)布方：吳階平醫(yī)學(xué)基金會12018年版吳一龍陳曉媛楊志敏執(zhí)筆專家（按漢語拼音程穎陸舜寧毅唐智柳田志鋼王潔吳婷徐晉小夏素琴余秋瓊周清指南編委會專家成員（按漢語拼音）：方維佳高培谷成明馬飛毛磊王學(xué)興閻昭張博恒朱昊周脈耕鐘文昭鳴謝：非常感謝各位行業(yè)專家給予的大力支持，沒有大家的齊心協(xié)力，我2 五．基于不同數(shù)據(jù)源的研究要素 八．證據(jù)等級評價 九．案例分析 3臨床急需藥品醫(yī)療器械使用需求，加快審評審批，允許可附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求醫(yī)保部門、醫(yī)藥監(jiān)管部門積累了大量的醫(yī)療數(shù)據(jù)，各級數(shù)據(jù)庫的電子化，以及各種電子設(shè)備的普及，各級數(shù)據(jù)庫平臺的建立，極大地增加了利用高質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行真實世界研究的可能性。另外，患者、醫(yī)生、醫(yī)療保險提供方、監(jiān)管者以及政策制定者都在努力尋求各種來自于特定人群藥品使用的準(zhǔn)確信息。而RWS則將成為藥品臨床應(yīng)用、醫(yī)保制定、決策制定的重要依據(jù)。計和統(tǒng)計方法的要求比傳統(tǒng)研究更高。更重要的是，我國目前尚沒有系統(tǒng)性的指南對RWS提南的初衷。本指南為國家重點研發(fā)計劃項目（項目編號：2016YFC1303800）和國家公益性4真實世界數(shù)據(jù)不等同于真實世界證據(jù)。真實世界數(shù)據(jù)通過嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集、系統(tǒng)的處理、正確的統(tǒng)計分析以及多維度的結(jié)果解讀，才能產(chǎn)生真據(jù)能否成為真實世界證據(jù)時需要看其數(shù)據(jù)的質(zhì)量，包括真實世界數(shù)據(jù)與其結(jié)果的相關(guān)性以及可靠性等[1]。RWS是對臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集并進(jìn)行分析的研究，與隨機對照臨床計和研究方法，而是研究實施的場景[3]。RWS數(shù)據(jù)源自醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社區(qū)等，而非存在特點真實世界研究研究目的研究目的多樣，包括效果研究研究人群理想世界人群，嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)真實世界人群，較為寬泛的入排標(biāo)準(zhǔn)樣本量根據(jù)統(tǒng)計學(xué)公式推算獲得，樣本量根據(jù)真實數(shù)據(jù)環(huán)境或統(tǒng)計學(xué)公式推算獲研究時間短期或者長期（以獲得所有治療以及長期臨床結(jié)局為終點）研究結(jié)果外部可推性強研究設(shè)計前瞻性研究可前瞻，也可回顧研究實施場景理想世界：高度標(biāo)準(zhǔn)化的環(huán)境數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，收集過程較嚴(yán)格規(guī)范來源多樣，異質(zhì)性高5因此，為了減少潛在的偏倚，需要謹(jǐn)慎而周密的研究設(shè)計，并且應(yīng)該確定研究問題后盡早開始制有無臨床問題的確認(rèn)有無臨床問題的確認(rèn)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的情況基于既往數(shù)據(jù)基于既往數(shù)據(jù)基于前瞻性數(shù)據(jù)基于前瞻性數(shù)據(jù)完全不符合部分符合完善數(shù)據(jù)完全符合暴露因素研究設(shè)計選擇研究結(jié)果完全不符合部分符合完善數(shù)據(jù)完全符合暴露因素研究設(shè)計選擇研究結(jié)果數(shù)據(jù)情況評估人群/入排研究設(shè)計選擇樣本量混雜及偏倚的控樣本量混雜及偏倚的控制*統(tǒng)計方案的制定混雜及偏倚的控制*數(shù)據(jù)管理流程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)管理流程質(zhì)量控制數(shù)據(jù)管理流程統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析結(jié)果解讀和評價結(jié)果解讀和評價結(jié)果解讀和評價結(jié)果解讀和評價事后分析事后分析*偏倚的控制在整個研究過程中都需要時刻關(guān)注，無論是基于既往數(shù)據(jù)還*偏倚的控制在整個研究過程中都需要時刻關(guān)注，無論是基于既往數(shù)據(jù)還是前瞻性數(shù)據(jù)，從研究設(shè)計的選擇，研究管理流程直到統(tǒng)計分析。6RWS通常會圍繞著病因，診斷，治療，預(yù)后及臨床預(yù)測[4]等相關(guān)的研指腸潰瘍的關(guān)系。診斷研究主要是研究某類新方法對特定疾病診斷的準(zhǔn)確度研究，以判斷新診斷方法的臨床價值。治療性研究主要是研究某類治療方案對特定疾病的療效及副作用研究。主要包括兩方面：①治療方案對特定疾病的療效研究；②治療方案的不良反應(yīng)研究。預(yù)后研究是對疾病后狀況進(jìn)行客觀描述；②對影響預(yù)后的因素進(jìn)行研究；③對健康相關(guān)生活質(zhì)量的研究。臨床預(yù)測研究則是尋找出最佳的對疾病診斷或疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測指標(biāo)或癥狀等，主要包括診斷預(yù)測研究和如病例交叉設(shè)計和序貫設(shè)計等也被用在基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的研究中。下表是常見研究類型對應(yīng)的臨床研究設(shè)計擬解決的研究問題常見臨床場景優(yōu)勢劣勢病例對照研究?疾病相關(guān)的影響因素研究?影響疾病發(fā)病和預(yù)后因素的分析?預(yù)測研究?省時，省成本?適合研究罕見病?適合研究多個因素與一種疾病的關(guān)聯(lián)?因果時序是由果及因，檢驗病因假說的能力較隊列研究弱?混雜和偏倚-選擇偏倚：例如不恰當(dāng)?shù)倪x擇對照；病例與對照來自不同人群-信息偏倚：例如暴露信息不準(zhǔn)確-回憶偏倚：例如研究者引入的偏倚橫斷面研究?疾病或狀態(tài)的分布狀態(tài)（流?影響因素?疾病的發(fā)病患病或死亡率相關(guān)調(diào)查?疾?。ɑ虿l(fā)癥）和影響因素的關(guān)聯(lián)分析?省時，省成本?只能了解疾病的流行影響因素?判斷因果關(guān)系的證據(jù)等級不高單純病例研究?罕見病的研究?基因環(huán)境交互作用的研究?某疾病的分子標(biāo)記物分析中的組織樣本的收集?適于醫(yī)院開展研究?特別適合腫瘤及罕見病的研究?無對照組?所研究疾病的患病率不宜超過5%7?特殊疾病隊列?在檢測基因與環(huán)境交互作用時，可信區(qū)間更窄?因無對照組，從而避免了對照選擇所引起的偏倚?省時，省成本?除了可出現(xiàn)病例對照研究的病例選擇所引起的常見偏倚外，還存在不同亞人群暴露率和基因頻率不一致所引起的偏倚回顧性隊列研究?病因研究?預(yù)后研究?治療性研究?臨床治療和療效/結(jié)局的生存分析?預(yù)測研究?可以直接獲得發(fā)病率，直接估計相對危險度?因果時序合理，檢驗病因假說的能力較強?了解疾病的自然史?獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系?相比前瞻性隊列研究，省時省成本?不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究?數(shù)據(jù)和信息的缺失?偏倚和混雜?矛盾數(shù)據(jù)需要特別注意和處理前瞻性隊列研究?病因研究?預(yù)后研究?治療性研究?檢驗病因假設(shè)?臨床治療和療效/結(jié)局的生存分析?因果時序合理，檢驗病因假說的能力較強?了解疾病的自然史?獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系?所收集的資料相對完整可靠，一般不存在回憶偏倚?不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究?要求隨訪觀察，時間周期長?失訪難以避免?隨著時間推移，未知的變量引入人群可能導(dǎo)致結(jié)局受影響?研究的設(shè)計要求高，實施難度大，費用高實效性臨床研究?預(yù)后研究?治療性研究?臨床療效/結(jié)局（如心梗、生存質(zhì)量、死亡、成本等）以及安全性的評價?成本－效果分析等衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價?可在不同等級的醫(yī)療機構(gòu)開展研究?真實世界患者（異質(zhì)性相對較大、限制相對少）?相對靈活可變（可調(diào)整方案），更符合日常醫(yī)療實際?外部可推性較好?可以通過隨機分組平衡組間已知和未知的預(yù)后因素，最大程度提高組間的可比性，從而增強論證強度?樣本量通常較大?其它和前瞻性隊列研究相似1.基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)醫(yī)療數(shù)據(jù)等，這些數(shù)據(jù)數(shù)量非常龐大，但由于數(shù)據(jù)的采集并非為某特定研究目的而設(shè)計，數(shù)據(jù)分散，異質(zhì)性高，數(shù)據(jù)的完整性及準(zhǔn)確性也存在一些問題。另外醫(yī)保數(shù)據(jù)一般由各級政府機構(gòu)掌握，可及性較弱。數(shù)據(jù)可行性評估首先基于待研究的臨床問題，確定主要研究變量比如待研究的治療措施，關(guān)鍵基線信息，主要研究結(jié)局包括患者主要人口統(tǒng)計學(xué)特征、患病史、并發(fā)癥、合并癥和實驗室指關(guān)鍵數(shù)據(jù)是否存在；其次對缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量和類型的影響進(jìn)行全面評估，包括主要研究變量8他相關(guān)研究變量，可以通過抽樣或全數(shù)據(jù)集來檢查關(guān)鍵變量的數(shù)據(jù)缺失程度和模式來實現(xiàn)。另外?研究人群和入排標(biāo)準(zhǔn)回顧性隊列和病例對照研究中，首先需要確定研究對象尤其是對照的選例對照研究中，對照應(yīng)盡量選擇內(nèi)部對照，選擇沒有發(fā)生研究結(jié)局的人群，且與病例來自同一人研究問題清晰定義暴露，比如可以是有/無某治療方案，暴露的程度如劑量，或者暴露的模式如順序等等。非暴露組的人群應(yīng)在除了暴露因素外與暴露組任何一種編碼由于不同機構(gòu)醫(yī)療水平或者電子病歷系統(tǒng)平臺不同，對于疾病診斷的準(zhǔn)確性和完整性都會有所不同。因此，綜合各項編碼和實驗室診斷等聯(lián)合的識別方式，是基于數(shù)據(jù)庫開展的常用方法。?暴露因素和研究終點暴露因素和研究終點是研究中首要考量的關(guān)鍵因素。在數(shù)據(jù)可行性評估及納入和排除研究對象的階段之后，進(jìn)一步確認(rèn)暴露狀態(tài)及研究終點的準(zhǔn)確性和代表性，是否有不同數(shù)據(jù)佐證關(guān)鍵數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如果研究基于已有病例數(shù)據(jù)，則需特別注意收集?樣本量），驗提出的問題和假說?；诓煌芯款愋托枰罁?jù)不同的統(tǒng)計分析方9錯誤和把握度，在保證研究具有一定可靠性條件下，估計并確定最小樣本量，確保研究同時具備科學(xué)性和經(jīng)濟性。另一方面，RWS往往采用較寬泛的納排標(biāo)準(zhǔn)，有時需要隨訪較長期臨床結(jié)局，充分反映實際的臨床實踐，因此應(yīng)在確定最小樣本量的基礎(chǔ)上，盡可能地擴大樣本量以保證其能夠覆蓋更廣泛的患者群體并考慮到較長隨訪時間導(dǎo)致的失訪的可能性。在具有異質(zhì)性的患者群體中可進(jìn)行亞組分析，從而拓展研究的意義?統(tǒng)計方法的考量應(yīng)在研究問題確定后，盡早制定研究方案和統(tǒng)計分措施等造成潛在偏倚和混雜，因此統(tǒng)計方法更多是關(guān)注如何減小和控制偏倚和混雜。常見的有匹配、分層分析和多變量分析。在較多風(fēng)險因素或者研究因素的情況下，使用多變量分析將多素同時納入模型，會由于共線性等問題，使得模型無法正常運行。傾向性評分匹配（propensityscorematching）或者分層（stratification）則是解另外，利用已有數(shù)據(jù)庫開展的預(yù)測研究也是常見的RWS類可以用來預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸或者并發(fā)癥的發(fā)生概率；另外，近年來發(fā)展出的基于真實世界大數(shù)據(jù)的機?處理缺失數(shù)據(jù)在RWS中，數(shù)據(jù)的缺失是一個不可避免的問題。預(yù)果的影響，提高結(jié)果的可靠性。關(guān)注不同研究類型可能出現(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失也可幫助減少缺失數(shù)錄不完整，而這種缺失信息可能使這些患者的相關(guān)數(shù)據(jù)看上去比實際狀況更健康而造成研究偏倚。有時數(shù)據(jù)的缺失并非隨機的，如果忽略缺失數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律，那么會丟掉重要的信息。對于缺失數(shù)據(jù)，在能夠溯源的情況下，則盡可能補全相應(yīng)缺失數(shù)據(jù)；對于無法溯源的情況，則索性分析，明確缺失值在各個研究因素中的分布情況，判斷其分布是否隨機，如有偏倚，?不同數(shù)據(jù)庫整合的問題對于不同數(shù)據(jù)庫的整合，一般建議首先對各自數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評估和分層分級，確定好需要整合的內(nèi)容。在整合過程中，矛盾的數(shù)據(jù)是重中之將不同數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。在整合過程中對于無法整合的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,同時需要注意因整合造成的系統(tǒng)誤差，以及關(guān)注整合后的主要研究因素，暴露因素及主要混雜因素的影?分子標(biāo)記物相關(guān)研究的注意事項基于已有數(shù)據(jù)庫的回顧性研究需要考慮患者的基線特征和代表性的問題，由于缺失的生物樣本而前瞻性的研究則需考慮，可能有生物樣本但是沒有詳細(xì)的患者基本信息的情況；樣本量小,且患者人群缺乏代表性；實驗檢測方法是否經(jīng)過驗證；有分子標(biāo)記物測量結(jié)果，沒有或僅有有限臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)（如總生存率，無進(jìn)展生存期等）的?用數(shù)據(jù)庫開展研究，知情同意和倫理審批的相關(guān)事宜真實世界研究的數(shù)據(jù)收集，患者的信息有可能會成為研究資料，因此患者本身在某種程度上可能也已成為“受試者”，所以真實世界研究同樣需要符合倫理的要求。因此某些情況下，真實世界知情同意是保證研究符合倫理要求的一個重要環(huán)節(jié)，它是一個持續(xù)的完整過程，保護受試者權(quán)益。因真實世界研究多不是預(yù)設(shè)方案，尤其是回顧性研究，收集的大量信息多屬于歷年數(shù)據(jù)，且涉及到對大規(guī)模病例或是生物樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，所以獲得每一位受試者同意其數(shù)據(jù)用于臨床的研究有很大的挑戰(zhàn)。如果經(jīng)倫理審查，認(rèn)為課題研究不大于最小風(fēng)險，且研究者使用受試者數(shù)據(jù)不會對患者造成不利的影響和受試者重要隱私信息的泄露，一般可考慮免除知情2.基于前瞻性數(shù)據(jù)健康監(jiān)測等，該類數(shù)據(jù)在收集之前已確定具體的研究目的，需要收集的數(shù)據(jù)也很明確，故數(shù)較規(guī)范比較標(biāo)準(zhǔn)，完整性準(zhǔn)確性比較好。基于前瞻性數(shù)據(jù)的RWS一般采用隊列研究的設(shè)計，隊于健康結(jié)果的病因或者風(fēng)險因素的假說，通過對研究對象的追蹤，觀察不同群組健康結(jié)局臨床研究中，往往有計劃地招募患者參加，進(jìn)而隨訪患者究不同的治療或者某些疾病特點是否和不同疾病結(jié)局的相關(guān)關(guān)系。前瞻性隊列研究的樣本量訪時間同樣重要，研究的樣本量越大，隨訪的時間越長，觀察到的健康結(jié)局?jǐn)?shù)量越多。開展性隊列研究的主要考慮因素有以下幾點：?研究人群的選取疾病注冊或患者注冊登記就是系統(tǒng)性地收集某些特點的患者，比如某些診斷、治療或疾病癥狀等，這樣的登記研究可能使用患者的病歷記錄和相關(guān)信息，而不是所有的可以獲得的龐大的數(shù)據(jù)。不同的疾病注冊登記的樣本量或者收集信息的深度和廣度可能是不一樣的，可能是一心或多中心的研究?？紤]到不同的研究目的和執(zhí)行的可能，這樣的研究也可以設(shè)定一些入排標(biāo)準(zhǔn)。一般來說，嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，是為了加強研究本身的內(nèi)部有效性（internalvalid），的入排標(biāo)準(zhǔn)，會提高研究結(jié)果的廣泛代表性或外推性（exter到研究結(jié)果的內(nèi)部有效性和外推性兩全其美，在設(shè)計階段，如何入選患者需要在臨床醫(yī)生和流行?基線調(diào)查的研究內(nèi)容的盡量豐富完整前瞻性隊列研究的基線研究，本身也是一個橫斷面的研究。在計劃和展開研究早期階慮是否要利用橫斷面信息，一方面回答具體的科學(xué)也是對數(shù)據(jù)的可行性和部分?jǐn)?shù)據(jù)質(zhì)量的檢驗。在這一分析過程中，應(yīng)該特別關(guān)注對主要暴露因素，甚至暴露水平的測量和評估。例如主要暴露因素效度的研究（validationstudy為應(yīng)該考慮未來研究拓展的潛在可能性，盡可能收集豐富完整的數(shù)據(jù)。這樣的基線數(shù)據(jù)會定義患者在研究基線時間點更多的暴露因素和暴露水平，使驗證研究假說或研究其他問題成為可能。最?樣本量和研究深度的平衡有些情況下，前瞻性隊列研究限于研究條件，研究某些科學(xué)問題受限于樣本量小，沒有足夠的把握度來驗證假說，在這種情況下，鼓勵多個群組研究的共同研究(cohortconsortium)，本量，促進(jìn)科研合作。同時，研究的大樣本也相應(yīng)地減少了抽樣誤差。在小樣本量研究的情況下，盡可能在數(shù)據(jù)采集的深度上努力，在創(chuàng)新性方面做出探索。具體樣本量計算可根?提高患者依從性，長期隨訪患者前瞻性隊列研究可能會隨訪數(shù)十年，未來研究的健康結(jié)局不僅可能包括電子病歷險登記等電子化平臺提供的信息，也應(yīng)該包括未來可能隨訪等獲得的信息。有些研究時間a.充分知情：患者脫落或失訪的兩個常見原因分別是不良反應(yīng)或頻繁檢查，讓患者充分了解研究流程，提前告知可能不良反應(yīng)并進(jìn)行相應(yīng)預(yù)防措施可有效提高患者b.人文關(guān)懷：研究過程中的醫(yī)患互動，可以發(fā)放健康信c.定期提醒：定期系統(tǒng)或人工提醒可提高患者用藥及訪視的依從性。d.多種溝通方式：保留患者及家屬多個長期的聯(lián)系方式，包括住址，手機，線上等，并及時更新，可有效避免患者換號后導(dǎo)致的失訪。對于失訪的患者，也應(yīng)在不同時間段電話或者通過其它聯(lián)系方式爭取，減少失訪。?失訪及缺失數(shù)據(jù)考量研究者需要在研究開始時針對缺失數(shù)據(jù)制定計劃，盡可能防止數(shù)據(jù)缺失，需要更加重視。一般來說，失訪低于5%的時候，引起的偏也可能會引起偏倚[8]。如果失訪的原因是完全隨機的，和暴露因素以及研究結(jié)果沒有聯(lián)系，失訪低于60%一般是可以接受的。如果失訪在某些明確因素的條件下是隨機階段，通過對這些確定因素的分層分析，可以控制失訪帶來的偏倚。此外，即便失訪不一定會帶來偏倚，仍會影響研究的準(zhǔn)確性，或者說導(dǎo)致研究可信區(qū)間變寬。因此，存在失訪的情況下，應(yīng)該進(jìn)一步分析暴露組和非暴露組失訪比例是否有顯著性不同，失訪是否會和一些關(guān)鍵指標(biāo)存在關(guān)?隊列研究中的巢式病例對照研究巢式病例對照研究是在現(xiàn)存隊列研究基礎(chǔ)上的病例對照研究。在隨訪研究人群后，選擇作為病例，然后通過年齡和性別等因素配比，選擇對照組，進(jìn)而比較病例和對照的暴露因素是否不同，來研究疾病和暴露的關(guān)系。一般來說在暴露因素的測量難度大、費用比較高或者病例比較?實效性臨床研究盡管實效性臨床研究（PRCT）在RWS中劃分在試有相似之處。其主要用于常規(guī)臨床實踐中療效對比研究，另外，成本效果分析（cost-高組間可比性，減少選擇偏倚。通常選擇兩種待比較的臨床干預(yù)措施或方案，采用相對寬泛的入方案的低標(biāo)準(zhǔn)化是PRCT重要特征之一，即研究在實治療方法[9]。1954年美國病毒學(xué)家J.Salk主持實施的臨床研究“索爾克脊髓灰質(zhì)炎疫苗試驗”），ResearchNetwork主導(dǎo)的“阿司匹林心血管獲益研究”（1.數(shù)據(jù)管理流程RWS研究流程管理的核心整體來說還是充分發(fā)揮軟件，移動端和人工智能結(jié)構(gòu)化等新技術(shù)功能。加強電子數(shù)據(jù)采集強系統(tǒng)邏輯核查功能，讓系統(tǒng)自動進(jìn)行數(shù)據(jù)核查，時時保障數(shù)據(jù)質(zhì)量；從研究設(shè)計層面應(yīng)該不必要的隨訪和檢測，尤其是來院隨訪。充分利用在線隨訪功能，即充分讓患者參與，讓患者報告結(jié)局，自動進(jìn)行患者隨訪提醒、問卷量表推送，患者端數(shù)據(jù)采集及醫(yī)患溝通，提高隨訪效率和質(zhì)量；數(shù)據(jù)點分級管理，強制性保證關(guān)鍵數(shù)據(jù)的收集的準(zhǔn)確真實性。從研究監(jiān)查與技術(shù)層面進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新：使用移動APP進(jìn)行數(shù)據(jù)源收集，線上中心化錄入配合文本識別（OCR）和智功能以節(jié)約錄入成本。同時遠(yuǎn)程監(jiān)查以減少差旅成本。2.數(shù)據(jù)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)質(zhì)量控制是確保研究數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、可靠的關(guān)鍵。研究各個階段都需要對可能影響數(shù)量的各個因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行控制，涉及從數(shù)據(jù)收集、處理、到統(tǒng)計分析報告的全過程。參照量評價ALCOA+原則[11-13]，數(shù)據(jù)的可溯源性、完整性、一致性、及準(zhǔn)確性等指標(biāo)在在RWS尤為重要，需要重點關(guān)注。數(shù)據(jù)質(zhì)控則需要建立完善的RWS（SOP）以及人員定期的培訓(xùn)。主要包括：1）保證數(shù)據(jù)源質(zhì)量，確保數(shù)據(jù)源信息的完整性和準(zhǔn)確性，減少數(shù)據(jù)源本身的缺失和偏差。臨床病歷作為關(guān)鍵數(shù)據(jù)源，其不僅要符合病歷書寫規(guī)范、醫(yī)院三級質(zhì)控要求等，還應(yīng)提高病歷質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)2）在采集數(shù)據(jù)前，制定詳細(xì)的研究設(shè)計方案和分析計劃。評估確立采集字段，確認(rèn)關(guān)鍵字段已被3）建立數(shù)據(jù)采集和錄入的標(biāo)準(zhǔn)指南，確保錄入數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)源的一致性。對于錄入過程中的任何修4）制定完善的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理計劃，確立關(guān)鍵字段；制定系統(tǒng)質(zhì)控和人工質(zhì)控計劃，確保數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和完整性。數(shù)據(jù)源核查確認(rèn)是保證研究數(shù)據(jù)真實完整的必要措施大規(guī)模的數(shù)據(jù)，可充分利用系統(tǒng)實時自動邏輯核查來加強質(zhì)控，降低人工質(zhì)控成本；對于關(guān)鍵字），和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床研究中誤差的來源可以分為兩類：一類是隨機誤差（randome1.選擇偏倚（selectionbias）的控制選擇偏倚是在RWS中比較常見的偏倚。大多數(shù)情況下可以匹配或者隨機的方法。比如臨床科研常見的一個實例，某研究數(shù)過一系列入排之后僅有500人可用于分析，如果其中要考慮是否存在選擇偏倚的問題，即數(shù)據(jù)全面完整的患者和因數(shù)據(jù)缺失而排除的患者之間是否可比，這是一個需要考慮和評估的要點。如果信息缺失的患者因為某種治療療效不佳退出，甚至死亡而導(dǎo)致失訪，那么排除后的數(shù)據(jù)而產(chǎn)生的結(jié)果會嚴(yán)重影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性以及外推1）嚴(yán)格掌握研究對象的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)。第一，不患與和肺癌的關(guān)系，那么就要將慢性阻塞性肺?。–OPD）排除出研究人群。第組可比。如對照組和病例組在基線信息上盡量可比，如年齡，性別，病情嚴(yán)重程度，經(jīng)濟狀況2）盡量提高應(yīng)答率，減少失訪率，并對失訪3）盡可能采用多種對照。理想的是以人群中全體病例和非病例(或其有代象。如以醫(yī)院病例為研究對象，宜在多個醫(yī)院選擇對象，且素，最大程度提高組間的可比性，將偏倚最小化，從而增強論證強度。后續(xù)的隨訪過程遵從性研究的原則，即研究在常規(guī)臨床實踐下進(jìn)行，盡可能減少對常規(guī)治療的干預(yù)，反映真實臨踐中的情況。2.信息偏倚（informationbias）的控制信息偏倚主要來自資料收集和解釋過程中的錯誤信息，比如問卷的問題，生物標(biāo)本的問題，管理的問題，設(shè)計與分析的問題。而產(chǎn)生這些不正確信息的原因可以是研究對象本身的記憶誤差，也可以由研究者的態(tài)度或方法不當(dāng)所致，更重要的是在研究設(shè)計過程中對調(diào)查表設(shè)計，指標(biāo)設(shè)立和檢測方法的選擇缺乏科學(xué)性和合理性，因此要在研究的不同階段控制和消除影響信息?研究設(shè)計階段：在研究設(shè)計中對暴露因素必須有嚴(yán)格，客觀的定義，并力求指標(biāo)定量化。要有統(tǒng)一、明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查表的問題應(yīng)易于理解和回答，例如：當(dāng)詢問對象是否吸煙時，首先要明確對應(yīng)于研究對象應(yīng)清楚地了解本次研究的目的、意義和要求，以獲取其配合和支持。對于涉及生活和隱私的問卷，應(yīng)事先告知對象所有應(yīng)答均獲保調(diào)查員需經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)，能正確理解調(diào)查的意義、方法和內(nèi)容，能嚴(yán)謹(jǐn)客觀地從事資?資料收集階段：信息偏倚與調(diào)查對象的記憶程度有關(guān)，在研究中可對同一內(nèi)容以不同的形式重復(fù)詢問，以幫助調(diào)查對象回憶并檢驗其應(yīng)答的可信性。如詢問吸煙暴露年生中哪幾年吸煙,哪幾年不吸煙"。為了便于對象子，量匙等來為某些暴露因素如每日飲酒量、鹽攝入量等定量。向研究對象提供有關(guān)因研究中的各種測量儀器、試劑和方法都應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。應(yīng)使用同一型號的儀器并定期校驗，試劑對于信息偏倚，除了在方法學(xué)上杜絕其來源外，對其所致的錯誤的分類結(jié)果，可進(jìn)一步在資析過程中加以測量、校正，并進(jìn)行相應(yīng)的靈敏度分析。3.混雜（confounding）的控制混雜是一類在RWS中值得全程關(guān)注卻又無法完全避減小混雜對結(jié)果的影響。識別和選擇混雜因素，通對于較成熟的領(lǐng)域，任何已有證據(jù)提示為混雜的變量都應(yīng)該考慮；可以基于文獻(xiàn)回顧以及研究人員專業(yè)領(lǐng)域的知識和理解。對于嶄新的領(lǐng)域，考慮那些與疾病有關(guān)也可能與暴露有關(guān)的因素。如果難以確定，可以在資源允許的條件下，考慮對所有與疾病有關(guān)的因素都進(jìn)行測量，盡可能的收集更多的數(shù)據(jù)點。?限制：研究設(shè)計開始階段，針對某些可能的混雜因素，對研究對象的入排標(biāo)準(zhǔn)加以限制是常用的控制混雜的方法，然而這樣會使得研究對象減少。優(yōu)點在于篩檢大量個體，只入選其中分，增加了研究對象的同質(zhì)性（homogeneity），提高了研究的內(nèi)部有效性，但是缺點是降低了研究效率，可能會影響結(jié)果的外推。而限制范圍如果太寬或不當(dāng)，又可能有殘余混雜。?匹配：隊列研究中，匹配是暴露者與非暴露者在某因素上的匹配，一旦匹配，原則上即可完全控制匹配因素引起的混雜，不必在統(tǒng)計分析階段進(jìn)一步控制。而病例對照研究中，匹配后要按照匹配因素進(jìn)行分層分析，這是控制混雜的必要條件，并且，匹配并非直接控制混雜?分層分析：目的在于估計和控制混雜的影響，評估和描述效應(yīng)修正因子（modifier）不同水平分層中的研究結(jié)果。方法是將研究資料按照混雜因素來進(jìn)行分層。分層分析缺點在于：一能分析一種暴露-疾病關(guān)聯(lián)；連續(xù)性變量轉(zhuǎn)變?yōu)殡x散性變量，丟失了一定程度的信息，可能造成殘余混雜；需要控制的混雜較多時，分層則不是最明智的選擇。?多因素分析：將多個可能的混雜因素變量引入分析模型，可以是多元線性模型，logistic回歸，比例風(fēng)險模型，因子分析等。要點在于在設(shè)計階段和數(shù)據(jù)采集階段將可能的混雜因素收?傾向性評分：在比較不同的治療方法對疾病的安全性和有效性評價的研究中，不同組別的患者往往沒有可比性，比如采取手術(shù)治療的患者和保守治療的患者在疾病研究程度、年齡和擔(dān)能力等方面會有較大的不同，這些因素都是評價手術(shù)或保守治療效果的重要的混雜因素，如果不能得到控制和調(diào)整，得到的結(jié)果往往是不準(zhǔn)確的或者是錯誤的。為了同時控制多種雜因素在兩組人群分布的不平衡，可以采用使用傾向性評分的方法。傾向性評分是指在變量條件下，一個觀察對象可能接受某種處理（或暴露）因素的可能性。當(dāng)研究涉及到型會因共線性等問題，使得統(tǒng)計模型無法正常估計效應(yīng)。在觀察性研究中，通過對的分層分析、匹配、回歸分析，權(quán)重等方法，以期達(dá)到控制混雜的目的[14]。循證醫(yī)學(xué)金字塔證據(jù)分級（hierarchyofevidence）方法[15]最早誕生于治療研究領(lǐng)域，證據(jù)分級的概念提出來之初，將所有RCT的證據(jù)的證據(jù)等級或可信度低于RCT研究產(chǎn)生的證據(jù)。的心血管死亡率評估這一問題，最優(yōu)的證據(jù)來源療器械注冊審批指南》提出隨著真實世界臨床研究的增多，可以利用這些證據(jù)用來支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策[2]?？梢奟WE甚至可以作為藥械審批的充。因此，把RWS的證據(jù)級別簡單劃分在金字塔證據(jù)分不意味著通過RWS所產(chǎn)生的證據(jù)等級價應(yīng)該依據(jù)選取的研究設(shè)計與研究問題之間的相關(guān)性、研究質(zhì)量控制程度，以及選取的研究數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行評價。本文借鑒循證醫(yī)學(xué)金字塔證據(jù)分級方法[16]，將常見的RWS類的高低進(jìn)行排序（圖2同時建議研究者參照一系列影響證據(jù)等級的關(guān)鍵因素來客觀評估真實世界證據(jù)的證據(jù)級別，例如，以下表格（表4）中的關(guān)鍵點均是提高真實世界證據(jù)等圖2：常見真實世界研究的證據(jù)等級表3：提高真實世界研究證據(jù)等級的關(guān)鍵因素1有效數(shù)據(jù)的樣本量足夠2前瞻性設(shè)計，治療/暴露因素和健康結(jié)局時間跨度合理3研究人群的選擇具有代表性4有明確合理的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，保證研究的內(nèi)部有效性5對治療/暴露因素、健康結(jié)局和主要混雜因素評估準(zhǔn)確6控制和分析偏倚、混雜因素和數(shù)據(jù)缺失7數(shù)據(jù)收集的完整性高8數(shù)據(jù)來源可靠、準(zhǔn)確9有清晰的質(zhì)量控制10隨訪成功率高，對不完整數(shù)據(jù)或失訪病例進(jìn)行評估*1有效數(shù)據(jù)的樣本量足夠2前瞻性設(shè)計，治療/暴露因素和健康結(jié)局時間跨度合理3研究人群的選擇具有代表性4有明確合理的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，保證研究的內(nèi)部有效性5對治療/暴露因素、健康結(jié)局和主要混雜因素評估準(zhǔn)確6控制和分析偏倚、混雜因素和數(shù)據(jù)缺失7數(shù)據(jù)收集的完整性高8數(shù)據(jù)來源可靠、準(zhǔn)確9有清晰的質(zhì)量控制10隨訪成功率高，對不完整數(shù)據(jù)或失訪病例進(jìn)行評估*11使用統(tǒng)計分析方法適當(dāng)12對結(jié)果的分析客觀可靠13研究結(jié)論與研究問題相關(guān)性高14橫向比較既往同類研究15研究結(jié)果得到既往作用機制和動物實驗等證據(jù)支持16罕見疾病研究**注：*:針對前瞻性研究**:針對單純病例研究單純病例研究前瞻隊列研究回顧隊列研究病例對照研究橫斷面研究實用性臨床研究ClinicalOncology的一篇基于已指南流程中涉及的相關(guān)要素[17]，對該研究進(jìn)行了如下分析。解釋研究的科學(xué)背景，及報告特定研究的理由介紹了影響甲狀腺癌死亡的主要信息，包括發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)，同時早期診斷甲狀腺癌和報告無臨床癥狀甲狀腺癌等。突出長期生存的甲狀腺癌患者可能死于研究目標(biāo)非常明確具體，即估計甲狀腺癌患者死于甲狀腺癌、非甲狀腺癥、非癌癥的機率，估計甲狀腺癌的預(yù)后，為醫(yī)生提供適用于計算和預(yù)測描述研究環(huán)境、地點和時間點，包括入排研究對象、暴露因素和并通過圖示的方式體現(xiàn)入排標(biāo)準(zhǔn)，明確展示獲得最終研清楚地定義所有的結(jié)局、暴露、預(yù)測因子、潛在的混該研究涉及的變量較為全面（主要包括診斷年齡、性別、種族、病瘤侵犯、腫瘤大小、淋巴結(jié)累及放療，主要變量缺失的患者將被排除在外。）研究認(rèn)為死因記錄錯誤造成的潛在錯分可能是死因分析的局?jǐn)?shù)據(jù)均來自美國SEER數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫樣本量大、有代表性、覆蓋人群廣、數(shù)據(jù)質(zhì)量較好。介紹這些變量的同時，著重說明了暴露因素和結(jié)局變量，研究分析了人群選取的代表性、甲狀腺癌的診斷的客觀性等，在研究設(shè)計和變量測量階段均考慮了潛在的偏倚的影響；同時，通過對競爭風(fēng)險的分析，控制有數(shù)據(jù)且樣本量足夠大且不增加額外負(fù)擔(dān)，故未涉及樣本量計基于貝葉斯信息準(zhǔn)則的模型選擇技術(shù)構(gòu)建。為了減少偏倚，使用了外部隊列校對于入排標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵變量缺失、未知等病例，做排除處理，不納入統(tǒng)計分析(a)報告未校正的估計值，如果適用，給出混雜因素校正后的估研究建立比例風(fēng)險回歸模型，開展多因素分析，對混雜因素進(jìn)行控制的同時也估了未校正和校正后的結(jié)果，用于評估模型的可信度，并對三種死因的討論研究的局限性，包括潛在的偏倚或不準(zhǔn)確的來源。討論任何潛在偏指出選擇比例風(fēng)險回歸模型的原因，與特定原因風(fēng)險模型法的比較。由作者考慮死因的錯分會影響結(jié)果的有效性，但是也強調(diào)依據(jù)之前的死亡患得益于足夠大的樣本量和代表性，并使用了驗證隊列，得出21世紀(jì)是數(shù)據(jù)引導(dǎo)決策的時代。計算機技術(shù)支持的臨床實究奠定了基礎(chǔ)。在海量數(shù)據(jù)背景下,可基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,來支持不同種類的業(yè)務(wù)。隨著機器學(xué)習(xí)的發(fā)展，圖像識別，文本識別，聲音識別等新技術(shù)可以快速幫助臨床數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化，大數(shù)據(jù)分析方法，云儲存及云計算等技術(shù)的逐漸成熟以及區(qū)域鏈技術(shù)（blockchain）的提出真實世界證據(jù)作為一個較新的概念，還存在著一些有爭議的內(nèi)容，其相關(guān)技術(shù)方法也還有善，目前僅作為藥品和醫(yī)療器械審批決策的補充證據(jù)。然而，真實世界