已上市化學(xué)藥品變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地技術(shù)指導(dǎo)原則

已上市化學(xué)藥品變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地技術(shù)指導(dǎo)原則（一）總體考慮國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的新產(chǎn)地應(yīng)已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并獲得GMP認(rèn)證?？傮w上，新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不得低于原使用的原料藥，變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地不應(yīng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥合成工藝和路線很難一致；即使采用相同的合成工藝，其所用原料、中間體、試劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也很難保持完全一致。因此，變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地可能對(duì)藥品產(chǎn)生一定的影響，一般需要進(jìn)行比較全面的研究驗(yàn)證工作。故變更原料藥產(chǎn)地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。研究工作宜根據(jù)（1）變更的具體情況，（2）變更對(duì)藥品的影響程度，（3）原料藥性質(zhì)及所制備的制劑特性綜合進(jìn)行。研究工作中需重點(diǎn)關(guān)注變更前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）是否保持一致，并注意對(duì)新產(chǎn)地原料藥制備的制劑的雜質(zhì)狀況進(jìn)行研究。對(duì)于原料藥粒度與生物利用度相關(guān)的，變更制劑所用原料藥的產(chǎn)地后需特別注意研究新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥粒度對(duì)制劑的影響。對(duì)于緩釋、控釋和速釋制劑，變更制劑所用的原料藥產(chǎn)地后需特別注意研究新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥對(duì)制劑的適用性。（二）Ⅱ類變更1、具體變更情況及前提條件這種變更包括改變?cè)纤幍纳a(chǎn)地點(diǎn)，或增加原料藥的生產(chǎn)地點(diǎn)，但原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）需保持一致；變更原料藥產(chǎn)地后制劑質(zhì)量不得發(fā)生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)；變更原料藥產(chǎn)地后制劑穩(wěn)定性不得較原制劑降低。2、研究驗(yàn)證工作根據(jù)變更的具體情況，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表12-1）。研究工作需證明變更前后原料藥主要指標(biāo)，尤其是原料藥的晶型等與變更前保持一致。同時(shí)，需根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品制劑進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化，藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。不同產(chǎn)地原料藥合成工藝不同的，引入的工藝雜質(zhì)也不同，而藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含量測(cè)定方法都是基于原產(chǎn)地原料藥確定的，所以這些方法是否仍適用新產(chǎn)地的原料藥，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對(duì)方法進(jìn)行修訂完善。如標(biāo)準(zhǔn)中檢查方法發(fā)生了變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。原則上，原料藥產(chǎn)地變更不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)。表12-1變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地1,21,2,3,4前提條件1原料藥變更前后質(zhì)量應(yīng)保持一致，尤其是關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型）應(yīng)保持一致。2原料藥產(chǎn)地變更不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)。3原料藥產(chǎn)地變更不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低。研究驗(yàn)證工作1提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2對(duì)新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究，關(guān)鍵項(xiàng)目（如晶型等）應(yīng)保持一致。3根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品制劑進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化。4對(duì)變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等方法的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。5對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。6對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進(jìn)行3~6個(gè)月加速試驗(yàn)，及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。（三）Ⅲ類變更此類變更包括改變?cè)纤幧a(chǎn)地點(diǎn)，其原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）與變更前不同；藥品制劑質(zhì)量發(fā)生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)發(fā)生變化；藥品制劑出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)。此類變更需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作主要有：1、提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、對(duì)新舊產(chǎn)地原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，研究所采用的方法需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，重點(diǎn)比較產(chǎn)地變更后原料藥的雜質(zhì)和原料藥與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、分子量分布、粘度等）的變化。3、進(jìn)行相應(yīng)的研究，證明新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥適用于制劑的生產(chǎn)。研究工作可根據(jù)制劑特性和原料藥性質(zhì)進(jìn)行，具體項(xiàng)目可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行，如用于口服固體制劑，可進(jìn)行溶出或釋放行為檢查，對(duì)粉末吸入劑可對(duì)有效部位的藥物沉積量進(jìn)行比較研究。4、對(duì)藥品制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定等方法對(duì)新產(chǎn)地的原料藥的適用性進(jìn)行研究，進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對(duì)方法進(jìn)行修訂完善。如標(biāo)準(zhǔn)中檢查方法發(fā)生了變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究。對(duì)于原料藥產(chǎn)地變更后出現(xiàn)的原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)進(jìn)行研究，雜質(zhì)限度需符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。5、對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。6、對(duì)新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)，及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對(duì)于研究結(jié)果顯示藥物溶出/釋放