已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則

已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對(duì)其產(chǎn)品所進(jìn)行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體藥品生產(chǎn)企業(yè)基于生產(chǎn)等方面的需要提出變更申請(qǐng)并開展相應(yīng)的研究工作。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。因此，變更研究工作的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床療效是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。（二）全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝、處方中已有藥用要求的輔料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一方面變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作一般應(yīng)從以下方面考慮：1、評(píng)估變更對(duì)藥品的影響產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件1或2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改變。2、評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性嚴(yán)格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床等效。在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過對(duì)變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是等同的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。（三）關(guān)于研究用樣品的考慮已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。（四）關(guān)聯(lián)變更產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。例如某藥物普通片處方中輔料變更屬于本指導(dǎo)原則Ⅲ類變更的范疇；在處方中輔料變更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加HPLC檢查，屬于本指導(dǎo)原則藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)I類變更的