阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌研究現(xiàn)狀

阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌研究現(xiàn)狀摘要]腎癌是泌尿系統(tǒng)的常見病和高發(fā)病，在惡性腫瘤中腎癌的發(fā)病率也占有很高的比重，故而腎癌的治療，尤其是轉(zhuǎn)移性腎癌的治療受到大家越來越多的關(guān)注。目前分子靶向藥物的問世極大改善了腎癌的治療效果，其中阿西替尼也被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移或晚期腎癌。該研究將對阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的治療原理、治療效果、安全性進(jìn)行闡述，探討阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究現(xiàn)狀，從而更好的幫助臨床醫(yī)生制定治療方案。

關(guān)鍵詞 阿西替尼；轉(zhuǎn)移性腎癌；治療現(xiàn)狀

[中圖分類號]R737[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[文章編號]1674-074２（２０１4）05（a）－０190-03

[作者簡介]鞏方鑫（1988.10-），男，重慶人，研究生，研究方向：泌尿系腫瘤。

[通信作者]吳小候（1954-），男，重慶人，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：泌尿系腫瘤，E-mail：wuxiaohou80@hotmail。

腎癌（腎細(xì)胞癌，renalcellcarcinoma，RCC）是起源于腎實質(zhì)中泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一種嚴(yán)重危害人類健康的惡性疾病。在美國，男性中腎癌發(fā)病率在惡性腫瘤中排第7位，女性中腎癌發(fā)病率排第12位[1]。而在我國，根據(jù)一項2024—2024年的調(diào)查顯示腎癌發(fā)病占全部惡性腫瘤的1.56%，占腎及泌尿系統(tǒng)其他癌發(fā)病的77.24%，其中男性腎癌發(fā)病率是女性的1.8倍，城市是農(nóng)村的5.2倍[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，大部分早期腎癌患者的病情均得到了明顯的改善，而晚期腎癌的治療效果卻差強人意。目前分子靶向藥物的出現(xiàn)極大的改善了晚期腎癌患者，尤其是轉(zhuǎn)移性腎癌（metastaticrenalcellcarcinoma，mRCC）患者的治療效果[3-6]。作為一種重要的治療轉(zhuǎn)移性腎癌的分子靶向藥物，阿西替尼已于2024年由FDA正式批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移或晚期腎癌。該研究文將從治療原理、治療效果、安全性等方面來介紹阿西替尼的臨床應(yīng)用價值，以期能夠為廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者提供幫助。

1阿西替尼治療原理

腎癌中大部分是透明細(xì)胞來源，通常伴隨有希佩爾-林道（VonHippel-Lindau，VHL）基因功能的缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）途徑的調(diào)節(jié)功能失調(diào)，從而能夠抑制腫瘤細(xì)胞凋亡并促進(jìn)腫瘤組織血管增生。阿西替尼是一種小分子吲唑衍生物，正是一種強有力的第二代VEGF受體（VEGFreceptor，VEGFR）抑制劑，它可以選擇性的作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，從而起到抑制腫塊生長和癌癥進(jìn)展的作用[7]。在使用小鼠建立的多種腫瘤模型里面，阿西替尼的抗腫瘤作用也可以表現(xiàn)在減少腫瘤組織的血管生成、血液灌注和縮減腫瘤大小。而實驗說明，要實現(xiàn)這些作用，往往需要血漿中的藥物濃度達(dá)到一定的劑量濃度范圍，并且其作用效果往往具有劑量依賴性[8]。

2阿西替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌

2.1治療效果

一項Ⅱ期臨床實驗研究了用阿西替尼去治療一些前期由細(xì)胞因子治療，并且治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，而這項研究充分肯定了阿西替尼的治療效果[9]。該研究中，患者服用阿西替尼治療，每日兩次（bid）,每次5mg，除非出現(xiàn)患者不能耐受治療或疾病發(fā)生進(jìn)展則治療中止。疾病的治療效果以調(diào)查的方式進(jìn)行，每8周檢測一次。在2024年10月—2024年4月這段時間內(nèi)，總共52例患者接受了阿西替尼的治療，其中23例（44%）患者表現(xiàn)出了較明顯的客觀緩解，其中有2例患者甚至達(dá)到了完全緩解；有22例（42%）患者在調(diào)查期內(nèi)保持病情穩(wěn)定，而有8例患者對于阿西替尼的治療并沒有明顯反應(yīng)。調(diào)查結(jié)果顯示病人的中位疾病惡化時間達(dá)到了15.7個月，中位總生存期（overallsurvival，OS）為29.9個月。

基于阿西替尼對于細(xì)胞因子難治性疾病具有較強的治療效果，因此它被用于治療很多索拉非尼治療失敗的腎癌患者。一項Ⅱ期臨床試驗納入了62例腎癌患者，其中有18例患者（29%）曾經(jīng)至少2次使用過抗血管生成藥物治療。所有的病人在前期治療過程中均接受過索拉非尼的治療[10]，該次治療采用阿西替尼5mgbid，其中33例（53%）患者在治療過程中服藥劑量逐步增大至7mg和10mgbid。治療結(jié)束后結(jié)果顯示，14例患者（23%）疾病得到部分緩解，11例（18%）患者病情達(dá)到穩(wěn)定，并且最后治療結(jié)果顯示患者無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）達(dá)到7.4個月，OS為13.6個月。該項研究結(jié)果顯示阿西替尼可以用于治療酪氨酸激酶抑制劑難治性的腎癌患者。

在一項從2024年9月—2024年7月的Ⅲ期臨床試驗中，將723名患者隨機分成阿西替尼組（n=361）和索拉非尼組（n=362）[11]。該研究允許患者先前已接受過一組腎癌治療藥物的前期治療，包括：細(xì)胞因子治療、酪氨酸激酶抑制劑治療、貝伐單抗治療或者哺乳動物雷帕霉素抑制劑（mTORi）治療。該項研究結(jié)果顯示，阿西替尼可以提高患者的PFS5~7個月。而研究結(jié)果說明，在以客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）、PFS和客觀緩解（objectiveresponse，OR）為治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)的情況下，阿西替尼優(yōu)于索拉非尼。計算結(jié)果顯示，通過阿西替尼和索拉非尼治療的PFS分別為6.7個月和4.7個月，而他們的ORR分別為19%和9%（P=0.0001）。

鑒于患者的臨床預(yù)后與初始治療方案有關(guān)，多項研究分別報道了初始治療選用細(xì)胞因子（n=251），舒尼替尼（n=389），貝伐單抗（n=59），替西羅莫司（n=24）的治療方案[11-12]。而最具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果來自于患者初次治療選用細(xì)胞因子的治療方案（P2.2安全性

雖然有研究報道阿西替尼的安全性要優(yōu)于索拉非尼，并且有報道顯示在研究過程中因為其藥物毒副作用而退出研究的患者數(shù)量是用索拉非尼治療的一半[11]，但阿西替尼的藥物安全性仍然是廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者最關(guān)心的問題之一。

報道顯示，單獨使用阿西替尼時，最常見的不良反應(yīng)是高血壓、疲勞、胃腸道毒性[9,13]。這些都是可預(yù)知的治療副反應(yīng)，是由阿西替尼的藥物作用機理決定的。阿西替尼治療絕大多數(shù)的副反應(yīng)都可以通過調(diào)整藥物劑量、對癥支持處理來解決，對于出現(xiàn)高血壓的患者只要用抗高血壓藥物就可以解決。

在西方一項對于細(xì)胞因子難治性的腎癌患者的研究中，最常見的副反應(yīng)包括腹瀉、高血壓和疲勞，其發(fā)生率分別為60%、58%和52%[9]。而最常見的3~4級不良反應(yīng)為高血壓，腹瀉和疲勞，其發(fā)生率分別為15%、10%和8%，但是該項研究沒有統(tǒng)計到阿西替尼治療中3~4級的血液系統(tǒng)毒性。且只有4例患者報道了治療相關(guān)的蛋白尿，但均為1~2級。而在另外一項52例患者的研究中，只有10例患者因為治療相關(guān)的副反應(yīng)而中止治療[9]。

在索拉非尼難治性的患者中，阿西替尼最常見的治療副反應(yīng)為疲勞，腹瀉，厭食和高血壓，其發(fā)生率分別為77%、61%、48%和25%[13]。而藥物原因引起的3~4級的副反應(yīng)包括手足綜合癥（HFS；16.1%），疲勞（16.1%），高血壓（16.1%），呼吸困難（14.5%），腹瀉（14.5%），脫水（8.1%）和低血壓（6.5%）。在62例患者中，卻有22例患者因為藥物副反應(yīng)而中止治療。

在一項日本的研究中報道[14]，阿西替尼常見的治療相關(guān)副反應(yīng)包括手足綜合癥，高血壓，腹瀉和聲音嘶啞，其發(fā)生率分別為73%、66%、66%和53%。研究中總共有18例患者因為蛋白尿而被迫降低藥量或中止治療。

以上的研究說明阿西替尼的連續(xù)給藥和恒定劑量給藥，患者均具有良好的耐受性。并且有研究報道過患者連續(xù)服藥超過3年而并無累積毒性[9]。

3治療展望

阿西替尼作為一個強有力的高選擇性VEGFR-1，-2和-3抑制劑，具有很強的降低腫瘤血管生成和腫瘤組織血液灌注的作用，并且在治療細(xì)胞因子難治性和索拉非尼難治性mRCC患者時具有強烈的抗腫瘤作用。而且大量研究證明了阿西替尼并不具有累積毒性，且治療過程中的絕大多數(shù)副反應(yīng)為輕度或中度，患者具有良好的耐受性[9-14]。

早期的臨床試驗中，阿西替尼因為其優(yōu)于索拉非尼的治療效果而作為重要的治療轉(zhuǎn)移性腎癌的二線藥物。不過阿西替尼和依維莫司（mTORi，難治性mRCC的推薦藥物）治療作用的比較仍然不為人知。而在藥物的聯(lián)合應(yīng)用治療方面，TKI-TKI聯(lián)合治療與TKI-mTORi聯(lián)合治療的結(jié)果并無明顯異常[15]。不過，即使近年來新的藥物不斷出現(xiàn)，內(nèi)在性耐藥的患者的預(yù)后仍然很差[16]，而這就有賴于需要新的治療方法的出現(xiàn)。

無論如何，AXIS的研究證實了TKIs在治療腎癌方面的巨大作用。而阿西替尼作為TKI中的重要藥物，經(jīng)常作為二線藥物的推薦用藥。而近期的臨床試驗證明，阿西替尼也具有作為mRCC的一線治療用藥的可能。

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