藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究思路探討

藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究思路探討摘要]糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致糖尿病患者失明的主要病因之一，早期防治是關(guān)鍵。糖尿病是藏醫(yī)藥的特色優(yōu)勢(shì)病種，藏藥小檗皮是藏醫(yī)治療糖尿病及眼病的重要藥物之一。該研究從藏醫(yī)藥對(duì)糖尿病及其視網(wǎng)膜病變（京尼薩庫(kù)病及其眼?。┑睦碚撜J(rèn)識(shí)、用藥經(jīng)驗(yàn)中，發(fā)掘藏藥小檗皮對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的用途，提出了藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究思路。

關(guān)鍵詞 藏藥；小檗皮；糖尿病視網(wǎng)膜病變；研究思路

[中圖分類號(hào)]R4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1674-074２（２０１4）05（a）－０192-03

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然基金項(xiàng)目（81173360，81303310）；四川省支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2024SZ0298）；四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（10ZA092）；四川省高?？蒲袆?chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)計(jì)劃（11TD004）；成都中醫(yī)藥大學(xué)藏藥學(xué)特色專業(yè)建設(shè)項(xiàng)目（2024-特色-5）；成都中醫(yī)藥大學(xué)藏藥學(xué)專業(yè)綜合改革項(xiàng)目（2024-專業(yè)-13）。

[作者簡(jiǎn)介]拉巴次仁（1971.9-），男，藏族，--瓊結(jié)人，本科，主管藏藥師，研究方向：藏藥生產(chǎn)及技術(shù)管理，E-mail:771658815@qq。

[通訊作者]賴先榮（1971.10-）男，四川新都人，學(xué)士，副研究員，研究方向：民族藥學(xué)，E-mail:laixianrong@163.net。

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DiabeticRetinopathy，DR）是糖尿?。―iabetesMellitus，DM）并發(fā)癥中最嚴(yán)重的微血管病變之一。世界衛(wèi)生組織（）2024年3月第312號(hào)《實(shí)況報(bào)道·糖尿病》指出：“全世界逾3.47億人患有糖尿病，糖尿病視網(wǎng)膜病變是失明的一種主要病因，它是視網(wǎng)膜小血管長(zhǎng)期累積受損的結(jié)果，全球1%的盲癥可歸咎于糖尿病”。

視網(wǎng)膜微血管損傷是糖尿病視網(wǎng)膜病變典型的標(biāo)志性病變[1]。因此，減少新生血管的生成是目前治療糖尿病視網(wǎng)膜病變最有效療法。但是，糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療較為困難，尚無(wú)一種有效的化學(xué)藥物能早期預(yù)防和控制其發(fā)生、發(fā)展，這也是導(dǎo)致后期視功能喪失的重要原因，因此，著眼于早期有效阻斷或緩解其發(fā)展進(jìn)程，有助于防盲治盲、提高患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1藏醫(yī)藥理論對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的認(rèn)識(shí)

藏醫(yī)藥作世界傳統(tǒng)醫(yī)藥寶庫(kù)的重要組成部分，醫(yī)學(xué)實(shí)踐源遠(yuǎn)流長(zhǎng)、特色鮮明、療效獨(dú)特。早在公元750多年前，藏醫(yī)藥學(xué)就對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有著深刻認(rèn)識(shí)，并從飲食起居到藥物治療提出了較為完善的預(yù)防和治療措施，糖尿病作為藏醫(yī)藥綜合防治的特色優(yōu)勢(shì)病種，已被列入國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？疲▽２。┙ㄔO(shè)項(xiàng)目。

藏醫(yī)藥理論對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變沒(méi)有具體的論述，但糖尿病視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥，屬于藏醫(yī)學(xué)的“京尼薩庫(kù)”病（漢譯：尿消癥、糖尿病）的范疇，是由于飲食、起居等外緣因素使體內(nèi)“隆”、“赤巴”和“培根”三者失去平衡[2]。藏醫(yī)藥典籍《四部醫(yī)典》“論說(shuō)醫(yī)典”中專門闡述了“能視赤巴”的功能：“視覺(jué)住眼能將諸物見(jiàn)”[3]，糖尿病將導(dǎo)致視覺(jué)模糊[4]等“能視赤巴”病的癥狀。這些生動(dòng)詳實(shí)的描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中糖尿病及其并發(fā)癥，尤其糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)化不謀而合。

2藏藥小檗皮是治療“京尼薩庫(kù)”病及眼病的臨床要藥

藏藥小檗皮（藏文譯音：吉爾巴），是藏醫(yī)防治“赤巴”病最常用的藏藥之一[5]，為小檗科植物刺紅珠BerberisdictyophyllaFranch.及同屬多種植物的干燥皮[6-8]，在藏醫(yī)典籍中多有記載，如《晶珠本草》記載“治眼病”、“利目”，“小檗膏涂敷治眼痛病”[9]，藏醫(yī)臨床中主要使用中皮及提取精華制成的小檗膏，干凈的小檗膏滴于眼內(nèi)具有治療各類眼病的作用，如《月王藥診》記載“用小檗膏滴眼”[10]，主要用于平衡“能視赤巴”，在藏藥部頒標(biāo)準(zhǔn)也有“小檗眼藥膏”（標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS3-BC-0263-95）用于眼病治療的用途。在藏醫(yī)臨床上也有“為了增強(qiáng)眼力和滋補(bǔ)眼睛，可每7日點(diǎn)一次小檗膏眼藥”的用藥經(jīng)驗(yàn)。藏醫(yī)臨床還使用十八味訶子利尿丸（標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS3-BC-0182-95）等含小檗皮的上市成方制劑治療“京尼薩庫(kù)”病。現(xiàn)代研究表明小檗皮能夠減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變程度，減緩發(fā)展進(jìn)程，同時(shí)具有整體調(diào)節(jié)功能，對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜具有保護(hù)作用[11]。在治療京尼薩庫(kù)病眼疾（即糖尿病視網(wǎng)膜病變）方面，無(wú)論是記載于藏醫(yī)藥經(jīng)典醫(yī)藉的傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，還是基于整體動(dòng)物試驗(yàn)的現(xiàn)代研究，都驗(yàn)證了小檗皮在防治糖尿病視網(wǎng)膜病變方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3藏藥小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

結(jié)合現(xiàn)代化學(xué)成分與藥理研究的多學(xué)科交叉綜合分析，采用HPLC技術(shù)檢測(cè)已明確小檗皮藥材中的主要化學(xué)成分為小檗堿、藥根堿、小檗胺、巴馬汀等生物堿類成分[14]，有明顯的降低糖尿病小鼠模型血糖的作用[15]，能夠減輕糖尿病大鼠模型視網(wǎng)膜病變程度，減緩發(fā)展進(jìn)程[11]。

3.1小檗堿等異喹啉類生物堿成分

小檗堿對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用，調(diào)控糖尿病大鼠視網(wǎng)膜PPARα/δ/γ蛋白表達(dá)[16]、調(diào)控正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b（P-TEFb）蛋白表達(dá)[17]、抑制VEGF、HIF-1α的陽(yáng)性表達(dá)[18-19]、改善氧化應(yīng)激觸發(fā)的微血管病變[20-21]、調(diào)控PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[22]等均可能是其改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機(jī)制。

同時(shí)，李佳川等報(bào)道了小檗堿、巴馬汀、藥根堿等生物堿單體成分對(duì)3T3-L1前脂肪細(xì)胞胰島素抵抗的影響，發(fā)現(xiàn)對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素抵抗模型具有明顯的改善作用，作用與羅格列酮相似；同時(shí)，還能抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，提示小檗堿、巴馬汀、藥根堿等生物堿成分在增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取的同時(shí)，不會(huì)引起脂肪的聚集而造成體重的增加，這對(duì)防治與胰島素抵抗相關(guān)的糖尿病及其并發(fā)癥具有重要的意義[23]。

3.2小檗胺等芐基異喹啉類生物堿成分

區(qū)別于其他小檗堿資源植物（如黃連、黃柏等），除含有小檗堿、藥根堿、巴馬汀等異喹啉類生物堿類成分外，小檗皮還含有小檗胺等芐基異喹啉類生物堿成分，這可能是小檗皮在糖尿病視網(wǎng)膜病變的特殊臨床用藥范圍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

小檗胺為雙節(jié)基異哇琳類生物堿類化合物，具有較強(qiáng)的親脂性，其鹽類易溶于水，分子量小于600，容易透過(guò)角膜及血眼屏障。外用小檗胺滴眼劑對(duì)糖尿病性白內(nèi)障具有明顯的預(yù)防和治療作用，對(duì)糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生、發(fā)展具有明顯的預(yù)防和治療作用，能減輕晶狀體的混濁[24]。

同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究表明，小檗胺具有阻斷電壓依賴性鈣通道和受體依賴型鈣通道的作用，通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流從而保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞[25]，作用與維拉帕米相似[26-27]。在糖尿病視網(wǎng)膜病變的各個(gè)環(huán)節(jié)中，不同程度地增加視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性及鈣離子內(nèi)流，而鈣離子的內(nèi)流又進(jìn)一步的促進(jìn)了鈣依賴性PKC、HIF、VEGF等糖尿病視網(wǎng)膜病變信號(hào)通路環(huán)節(jié)[28-29]的異常表達(dá)，使得糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)入增殖期，最終陷入惡性循環(huán)。因此，基于小檗胺已明確具有鈣通道阻斷劑的作用，且小檗胺外用滴眼劑容易透過(guò)角膜及血眼屏障的特殊性質(zhì)，可以認(rèn)為小檗胺可能是藏藥小檗皮中調(diào)控視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài)的直接藥效物質(zhì)之一。

4討論

藏藥小檗皮有大量的傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，藥效學(xué)試驗(yàn)研究的直接證據(jù)表明在防治糖尿病視網(wǎng)膜病變方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在調(diào)控糖尿病視網(wǎng)膜病變的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用機(jī)制研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，能夠顯著降低血清細(xì)胞黏附分子（ICAM-1）和血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）含量[11]。同時(shí)，從有效成分來(lái)看，雖然部分成分已報(bào)道糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)作用，但這些研究多集中在單一有效成分（小檗堿）的獨(dú)立調(diào)控上，但小檗堿僅為小檗皮的有效成分之一，針對(duì)單一有效成分的研究也不能代表多成分的協(xié)同作用，也不利于闡釋藏藥小檗皮及其復(fù)方防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用。

鑒于糖尿病視網(wǎng)膜病變的復(fù)雜分子機(jī)制仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的主要障礙，雖然已有的研究提示了小檗皮防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機(jī)制可能與多成分對(duì)PKC、HIF、VEGF等信號(hào)通路的整體多點(diǎn)調(diào)控有關(guān)，而且針對(duì)性的PKC抑制劑（如魯伯斯塔）、VEGF抑制劑（如蘭尼單抗）等藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)及應(yīng)用，可以顯著減少糖尿病視網(wǎng)膜病變視力喪失的發(fā)生[30]，為充分發(fā)揮藏醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的特色優(yōu)勢(shì)，有必要開(kāi)展藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制的深入研究。

注釋：該文部分內(nèi)容在2024年《中華民族醫(yī)藥資源保護(hù)與開(kāi)發(fā)應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)》、2024年《全國(guó)藏醫(yī)藥學(xué)術(shù)研討會(huì)》作為會(huì)議論文交流并收入相關(guān)會(huì)議論文集，本文部分內(nèi)容納入授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利說(shuō)明書（賴先榮,張藝,孟憲麗.一種小檗皮提取物及該提取物和小檗皮的用途:中國(guó),202410296460.X[P]:

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