第21章 中藥制劑的穩(wěn)定性2課件

第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2第二十一章

中藥制劑的穩(wěn)定性2StabilityofChineseHerbalPreparations第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2大綱要求掌握中藥制劑穩(wěn)定性的考察方法及有效期的含義和計算方法；了解包裝材料與制劑穩(wěn)定性的關(guān)系。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2第三節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法一、中藥制劑穩(wěn)定性考察項目二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗應(yīng)注意的問題第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2化學(xué)動力學(xué)簡介藥物的分解反應(yīng)以一級反應(yīng)多見。也有零級、二級及其他級數(shù)預(yù)測中藥制劑的穩(wěn)定性。首先確定降解反應(yīng)的級數(shù)，然后求出反應(yīng)速度常數(shù)K值，進而確定反應(yīng)速度方程，計算出t0.9第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2一、穩(wěn)定性考察項目質(zhì)量標(biāo)準中的性狀、檢查、鑒別、含量測定項目注射劑性狀、鑒別、澄明度、pH、無菌、熱原、溶血、刺激性、含量測定合劑口服液性狀、鑒別、澄明度、相對密度、pH值、含量測定、衛(wèi)生學(xué)檢查片劑性狀、鑒別、硬度、崩解時限、含量測定、衛(wèi)生學(xué)檢查顆粒劑性狀（吸潮、軟化）、鑒別、水分、粒度檢查、含量測定、衛(wèi)生學(xué)檢查二、中藥制劑穩(wěn)定性考核的方法處方工藝劑型：比較試驗法成品：留樣觀察法（長期試驗法）經(jīng)驗法化學(xué)動力學(xué)法（加速試驗法）（一）比較試驗法是單項因素考察法適用于篩選處方組成和制備工藝的研究例影響藿香正氣水澄清度的因素考察藿香正氣水澄清度的因素考察（1）靜置時間對澄清度的影響（2）酸堿度對澄清度的影響（3）含醇量對澄清度的影響靜置時間對澄清度的影響試驗序號靜置時間（日）澄清度觀察結(jié)果13渾濁24渾濁35渾濁46微濁57澄清，1個月后析出沉淀610澄清，2個月內(nèi)無沉淀析出714澄清，同上821澄清，同上第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2酸堿度對澄清度的影響實驗序號pH澄清度觀察結(jié)果12.1渾濁，有沉淀析出22.3渾濁，有沉淀析出32.58微濁，不足1天析出沉淀43.2澄清，7天后析出沉淀53.5澄清，1個月內(nèi)無沉淀64.16澄清，1個月內(nèi)無沉淀74.58澄清，2個月內(nèi)無沉淀84.98澄清，2個月內(nèi)無沉淀95.8澄清，2個月內(nèi)無沉淀106.75微濁117.5渾濁128.31渾濁第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2乙醇含量對澄清度的影響實驗序號含醇量（%）顯微鏡觀察結(jié)果澄清度觀察結(jié)果141.4有很多懸浮的油珠和絮狀的不溶物渾濁242.7同上渾濁343.4同上渾濁444.5發(fā)現(xiàn)油珠和雜質(zhì)微濁545.7未發(fā)現(xiàn)任何現(xiàn)象澄清，50日后析出沉淀646.7同上澄清，3個月內(nèi)無沉淀析出747.4同上同上848同上同上949.8同上同上1051同上同上（二）留樣觀察法（長期試驗法）方法是將樣品置放于室溫或分別置放于3～5℃、20～25℃、33～37℃的恒溫箱中，按劑型要求，定期檢查有關(guān)的穩(wěn)定性指標(biāo)，逐項記錄結(jié)果。初步穩(wěn)定性：0，1，2，3，6個月；中藥新藥穩(wěn)定性：0，3，6，9，12，18，24個月鑒于包裝容器、貯存條件能影響制劑的穩(wěn)定性，留樣觀察試驗應(yīng)與商品包裝、貯存條件一致。銀黃口服液的穩(wěn)定性考察不同放置時間樣品含量測定mg/ml第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2美國FDA規(guī)定:“固體劑型在溫度40℃、相對濕度75%的條件下加速試驗3個月，如果規(guī)定的質(zhì)量指標(biāo)仍在所要求的范圍內(nèi)，則此產(chǎn)品有效期可定2年”。若試驗6個月，質(zhì)量合乎要求，則認為與室溫有效期3年相當(dāng)。（三）經(jīng)驗法（四）化學(xué)動力學(xué)簡介熱：由于多數(shù)藥物的降解速度隨溫度的升高而顯著加快，所以通常在較高溫度下進行。光：若光對降解速度有顯著影響，則可以在強光照射下進行耐光性加速試驗。最終目的：短時間內(nèi)確定制劑的穩(wěn)定性。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2相關(guān)概念反應(yīng)速度Ｖ：系指單位時間、單位體積中反應(yīng)物下降的量。半衰期t1/2：藥物的量（或濃度）下降一半所需要的時間。有效期t0.9：一般規(guī)定，于25℃（或20℃）藥物的量（或濃度）下降10％所需要的時間。又叫貯存期。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2濃度與反應(yīng)級數(shù)dc/dt為反應(yīng)速度，也常稱為反應(yīng)瞬時速度，即當(dāng)dt趨向零時反應(yīng)物濃度的改變。k稱為反應(yīng)速度常數(shù)，是特定條件下（當(dāng)反應(yīng)物濃度等于1摩爾濃度時）的反應(yīng)速度。n是反應(yīng)級數(shù)C為反應(yīng)物濃度第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2零級反應(yīng)

Zeroorderreactionn＝0反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度無關(guān)。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2零級反應(yīng)如：化合物的光解反應(yīng)、混懸液中藥物的降解。CtC0第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2半衰期、有效期計算t1/2＝(Ｃ0-Ｃ0/2)／k=Ｃ0/2kt0.9=(Ｃ0-0.9Ｃ0)／k=0.1Ｃ0／K第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2二級反應(yīng)

Secondorderreaction反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的二次方成正比。n＝2第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2二級反應(yīng)t1/2＝1／(kC0)t0.9＝1／(9kC0)1/C1/C0t第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2一級反應(yīng)

Firstorderreactionn＝1反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度一次方成正比。-dc/dt=kClnC=-kt+lnC0換算成常用對數(shù)，得C與t的關(guān)系式為：第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2一級反應(yīng)logClogC0t第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2有效期的計算即：C=90%C0時，則

t0.9＝2.303log(C0/C)/k＝0.1054/k可見：一級反應(yīng)的有效期與制劑中藥物的初濃度無關(guān)，而與速度常數(shù)k值呈反比關(guān)系，即k值愈大，t0.9值愈小，制劑的穩(wěn)定性愈差。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2反應(yīng)級數(shù)濃度與時間的關(guān)系n＝0n＝1lnC=-kt+lnC0n＝2第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2反應(yīng)級數(shù)的確定預(yù)測藥劑穩(wěn)定性，須先了解反應(yīng)級數(shù)圖解法（或回歸法）將t-C的實驗數(shù)據(jù)，以t對f(c)作圖或直線回歸。若t對C作圖得一直線，為零級反應(yīng)；

t對logC作圖得一直線，為一級反應(yīng)；

t對1/C作圖得一直線，為二級反應(yīng)。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2實驗法:確定反應(yīng)級數(shù)tC1/ClogC40.482.0833-0.3187680.313.2258-0.50864120.244.1667-0.61979160.156.6667-0.82391R20.96030.94600.9886第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2k＝斜率×（-2.303）＝0.0958（小時-1）斜率＝

＝-0.0417圖解法求算某藥物的K值回歸計算:logC=-0.0407t-0.1611第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2（五）化學(xué)動力學(xué)法測定有效期經(jīng)典恒溫法臺階型變溫法簡化法經(jīng)驗法室溫t0.9t0.9＝0.1054/k室溫klogk~1/T各溫度T的klogC~kt恒溫加速試驗兩個公式Arrhenius公式lnk=lnA-E/RT

一級反應(yīng)公式：lnC=lnC0-kt(同溫)LogklogC1/T,t1、經(jīng)典恒溫法穩(wěn)定性試驗與有效期計算步驟（1）進行加速試驗：3~5個溫度×4~5個時間（2）確定反應(yīng)級數(shù)：logC-t作圖

（3）求各試驗溫度時的k值：k＝2.303×斜率（4）以logk對1/T作圖：

（5）求室溫（20℃）時的k值：（6）求室溫時的有效期t0.9：t0.9=0.1054/k第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2舉例雷公藤甲素注射液穩(wěn)定性預(yù)測20k20logC=-0.0007483t+1.9994R2=0.9986第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2k20℃＝1.963×10-5（h-1）

第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2某中藥注射劑中藥成分按下列速度分解t（月）3691215C（μg/mL）88.644.2922.1511.085.54問：①該注射劑按幾級反應(yīng)分解？

②半衰期多少日？③求該成分初始濃度是多少？第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2準確性n越大，即試驗溫度越多，則回歸估計精度越高。有人已經(jīng)證明三個溫度比四個溫度準確性差很多。加速溫度離室溫越遠即溫度越高、準確性越差。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2經(jīng)典恒溫法預(yù)測有效期步驟室溫t0.9t0.9＝0.1054/k室溫klogk~1/T各溫度T的klogC~kt恒溫加速試驗2、簡化法t0.9法初均速法溫度指數(shù)法溫度系數(shù)法（Q10法）單測點法（Kennon法）活化能估算法（1）重視對具體制劑穩(wěn)定性指示法（考察指標(biāo)及其分析方法）的研究。（2）注意前提條件：只適用于活化能在41.84～125.52kJ/mol的熱分解反應(yīng)。要求加速過程中反應(yīng)級數(shù)和反應(yīng)機理均不改變。（3）加速試驗測定的有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果對照，才能確定其實際意義。（4）加速試驗測定用于均相系統(tǒng)一般能得出比較滿意的結(jié)果。三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗應(yīng)注意的問題第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2第四節(jié)中藥固體制劑的穩(wěn)定性考察指標(biāo)選擇：代表藥效，或穩(wěn)定性較差，藥效作用明顯的成分。分析方法選擇：由于中藥制劑多成分的作用，會產(chǎn)生降解產(chǎn)物干擾測定，不能準確指示藥劑穩(wěn)定性變化。1.固體藥物反應(yīng)速度緩慢，需較長時間的觀察和較精確的分析方法2.固體制劑不均勻，實驗結(jié)果重現(xiàn)性較差3.固體劑型是多相系統(tǒng)，反應(yīng)的同時可能有相變發(fā)生。4.賦形劑的加入可影響反應(yīng)速度一、固體制劑穩(wěn)定性研究的特殊性（1）必須測定水分。（2）樣品必須密封。（3）待測含量和水分的樣品，須分別單包裝。（4）待測樣品要盡量均勻，樣品要用一定規(guī)格的篩號過篩。固體制劑穩(wěn)定性試驗的

特殊要求與方法二、試驗（一）濕度加速試驗吸濕是中藥固體制劑（尤其是浸膏制劑）經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象。水分對固體制劑穩(wěn)定性的影響很大，往往是引發(fā)其他變化的前提條件。（一）濕度加速試驗1、吸濕試驗裝置：吸濕試驗裝置的要求是保持恒溫和恒濕。各種鹽的飽和溶液或不同濃度的硫酸。2、吸濕速度的測定：固定溫度和濕度3、平衡吸濕量的測定：平衡吸濕量是樣品于一定相對濕度下，達到平衡狀態(tài)以后的吸濕量。在一定溫度下，變更不同的相對濕度，測定各濕度下的平衡吸濕量。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2空氣中水蒸氣的相對飽和程度，即在相同條件下空氣中實際水蒸氣壓強與飽和水蒸氣壓強之比，一般以百分數(shù)表示。當(dāng)提高相對濕度到某一值時，吸濕量迅速增加，此時的相對濕度稱為臨界相對濕度（CRH）。相對濕度（RelativeHumidity）臨界相對濕度

CriticalRelativeHumidity臨界相對濕度是親水性藥物吸濕與否的臨界值。不同的親水性藥物各有其相應(yīng)的CRH值，可用CRH值作為吸濕性大小的指標(biāo)，即CRH值越大，越不易吸濕，CRH值越小，越易吸濕。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2臨界相對濕度的測定防濕措施吸濕是含中藥干浸膏的中藥固體制劑的特性。（1）工藝：減少制劑原料特別是中藥干浸膏中水溶性的雜質(zhì)，例如采用水醇法除去膠質(zhì)、黏液質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等，常可降低吸濕性。（2）處方：加入適宜輔料或吸水劑，將散劑改制成顆粒，以減少表面積。（3）包裝：采用防濕包衣和防濕包裝。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2（二）光照加速試驗將供試品開口放置在光櫥中或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為（4500±500）Lx的條件下放置10d，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測?？烧{(diào)光照箱第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2顏色變化某些固體制劑在貯存過程中往往顏色變化已超出規(guī)定范圍，而含量變化用常規(guī)方法卻無法區(qū)別。說明顏色變化的測定很有必要。目測法吸收度法漫反射光譜法（DRS）第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2第五節(jié)包裝材料對制劑穩(wěn)定性的影響包裝主要是為了排除熱、光、濕、空氣的影響。要考慮包裝材料與藥物之間的相互作用。常用：玻璃、塑料、鋁箔、橡膠、金屬等。第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2玻璃缺點會釋放出堿性物質(zhì)可能會有不溶性玻片脫落于藥液中硼硅酸鹽玻璃，可減輕上述現(xiàn)象的產(chǎn)生水和稀鹽酸蒸煮適當(dāng)時間，可改善玻璃的表面性質(zhì)，減少溶出的堿性物質(zhì)及脫片現(xiàn)象第21章中藥制劑的穩(wěn)定性2塑料透過泄