阿拉杰里綜合征相關肝病診治共識（2024年版）

——阿拉杰里綜合征相關肝病診治共識（2024年版）阿拉杰里綜合征（Alagillesyndrome，ALGS）（OMIM#118450）是由NOTCH信號通路中的JAG1基因或NOTCH2基因變異引起的常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)疾病。隨著分子診斷的普及，全球ALGS的估算發(fā)病率由最初的1/7萬提升為1/5萬至1/3萬，國內仍缺乏相關流行病學資料。ALGS患兒可表現多系統(tǒng)、器官異常，肝內小葉間膽管缺乏引發(fā)的膽汁淤積是常見的臨床表現，其他表現包括特殊面容、心血管系統(tǒng)、骨骼、腎臟、眼睛等異常。一些生化或臨床指標可一定程度預測患兒的肝臟結局，早期對這些風險因素進行干預，有望改善患兒的臨床預后。國內外尚無針對ALGS的專病共識或指南，在中國罕見病聯盟遺傳性肝病分會支持下，相關專家基于ALGS相關證據進行了系統(tǒng)檢索和評價，并結合臨床診治經驗進行反復討論，制訂了“阿拉杰里綜合征相關肝病診治共識（2024）”（以下簡稱本共識），以促進對ALGS的精準診治。一、共識制訂過程（略）二、ALGS的臨床表現（一）肝臟特征肝臟受累是ALGS最主要的臨床特征，見于95%以上的ALGS患兒。膽汁淤積是最常見的肝病表現，多在生后不久即出現。生后早期出現膽汁淤積的患兒肝病表現常更嚴重，且更易出現肝臟并發(fā)癥。瘙癢是膽汁淤積的重要表現。膽汁淤積性瘙癢可見于74%的ALGS患兒，首次出現的年齡12（6.2，25.9）月齡。膽汁淤積性瘙癢和黃瘤可嚴重影響生活質量。實驗室檢查常發(fā)現血清總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ-谷氨酰轉移酶和總膽汁酸升高，可伴有膽固醇和甘油三酯升高。全球ALGS聯盟（globalAlagillealliance，GALA）收集的患兒首次確診時總膽紅素40.2（9.9，180）μmol/L，其中在新生兒期發(fā)生膽汁淤積的患兒6月齡內的總膽紅素136.8（99.2，177.8）μmol/L。血膽固醇過高可形成黃瘤，黃瘤首次出現時血清總膽固醇16.7（10.3，26.4）mmol/L。當出現門靜脈高壓合并脾腫大時，血常規(guī)可能顯示白細胞和血小板減少，但白蛋白和國際標準化比值大多正常。ALGS典型的病理表現是小葉間膽管減少或缺乏。準確的病理診斷要求肝活檢標本必須包含6~10個匯管區(qū)，小葉間膽管與匯管區(qū)的數量比<0.5定義為膽管減少或缺乏。膽管減少或缺乏和肝纖維化的發(fā)生率隨年齡增長而顯著增加。GALA研究中，ALGS患兒<6、6~24和>24月齡接受肝活檢發(fā)現膽管減少或缺乏的比例分別為0.64、0.73和0.87（P<0.001），發(fā)現肝纖維化的比例分別為0.22、0.37和0.45（P<0.001）；311例ALGS患兒在新生兒期發(fā)生膽汁淤積并在出生后3個月內進行了肝活檢，其中僅65%的患兒表現為小膽管減少或缺乏，22%小膽管增生和（或）小膽管內膽栓。小膽管增生和小膽管內膽栓類似于膽道閉鎖的病理表現，所以不能僅憑病理表現和膽道閉鎖作出鑒別。專家共識1：膽汁淤積是ALGS常見的肝臟表現，血清總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸、轉氨酶、γ-谷氨酰轉移酶常升高。膽汁淤積性瘙癢可嚴重影響患兒生活質量。共識水平97%。專家共識2：小葉間膽管減少或缺乏是ALGS典型的病理表現，但部分患兒可不出現，部分小嬰兒甚至可有膽管增生。因此，小葉間膽管減少或缺乏并非診斷所必需。共識水平94%。（二）其他臟器受累的臨床特征1.心血管：80%~97%ALGS患兒存在心血管受累，尤其是右心受累。肺動脈分支狹窄或發(fā)育不全是ALGS最常見的心臟異常（76%），其次為法洛四聯癥（12%）。相比于JAG1基因變異患兒，NOTCH2基因變異患兒心臟受累較少。綜合征型膽道閉鎖也可有心臟畸形，但該病在我國發(fā)生率非常低，因此膽汁淤積同時有心臟病理性雜音的中國患兒更大可能是ALGS。30%~40%的患兒可有周圍血管受累，是導致死亡的重要原因。需要特別注意顱內血管異常，因為顱內出血會增加致死或致殘風險。其他周圍血管異?？砂i動脈單側或雙側狹窄、基底動脈瘤、大腦中動脈瘤、內臟動脈狹窄等。2.骨骼：蝶形椎骨是ALGS中最常見的骨骼異常，主要見于胸椎，有助于區(qū)分ALGS和其他膽汁淤積性疾病。ALGS患兒非外傷性長骨骨折風險增加，其病因主要是慢性膽汁淤積所致維生素D缺乏和NOTCH通路異常所致成骨細胞活性降低，從而導致骨量不足。研究發(fā)現骨密度和骨礦物質含量與血膽紅素和膽汁酸水平呈負相關。具有診斷價值的椎骨異常包括蝶形椎骨（椎骨發(fā)育不完全），隱性脊柱裂，腰椎椎弓根間隙異常狹窄，相鄰椎體、半椎體融合。NOTCH2基因變異所致的椎體異常發(fā)生率低于JAG1基因變異患兒（10%比64%）。3.面容：特征性面容表現為前額寬闊突出、眼窩凹陷，有時可見瞼裂上斜、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜頭狀，尖下巴，臉部輪廓呈倒三角形，可見于77%~96%的患兒。不同人種面容特征可有不同，但有經驗的專家可通過面容識別多數的ALGS患兒。NOTCH2基因變異所致的特征性面容發(fā)生率低于JAG1基因變異患兒（20%比97%）。4.眼部：最常見的是角膜后胚胎環(huán)，常出現在角膜內皮和色素層小梁組織的交界處，可見于61%~70%的ALGS患兒，是該病診斷的主要特征之一，但也見于8%~15%的正常人。其他有診斷價值的眼科異常有視網膜病變、虹膜發(fā)育不全、視盤異常。5.腎臟：39%~85%的ALGS患兒在超聲檢查中發(fā)現腎臟異常和（或）通過血清生化檢測診斷為腎臟疾病，其中腎發(fā)育不良最常見，其次是腎小管酸中毒、膀胱輸尿管反流和尿路梗阻。（三）生長發(fā)育特征大多數的ALGS患兒存在生長受限。1~12歲的ALGS患兒的生長受限相比膽道閉鎖更明顯，包括矮小癥、營養(yǎng)不良、脂肪和肌肉量不足等。專家共識3：心血管受累是ALGS的重要臨床特征，可嚴重影響ALGS預后，需要特別關注心臟雜音或心血管疾病的表現。中國膽汁淤積患兒合并心臟雜音應考慮ALGS的可能。共識水平92%。專家共識4：蝶形椎骨和特殊面容可作為鑒別ALGS和其他膽汁淤積癥患兒的重要依據。共識水平93%。三、診斷和鑒別診斷作為一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，ALGS的診斷需綜合考慮臨床表現、家族史、肝臟病理改變和基因變異等依據。1.病史采集和體格檢查：詢問現病史、既往史、家族史。關注ALGS的面容特征、是否存在皮膚黃瘤；心臟聽診是否存在雜音；腹部檢查關注肝脾大小、質地以及有無腹腔積液和腹壁靜脈曲張等；眼科檢查是否存在角膜后胚胎環(huán)。2.輔助檢查：（1）實驗室檢查：血常規(guī)和網織紅細胞計數、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹血脂和凝血功能，脂溶性維生素等。（2）影像學檢查：腹部超聲可用于評價肝臟大小、質地、硬度，有無占位、血管異常，有無脾臟、腎臟異常等。ALGS常見膽囊形狀異常（如小膽囊、裂隙狀膽囊），但肝門三角征和肝動脈增寬少見。ALGS患兒門靜脈附近常出現較大的良性結節(jié)樣改變，可依靠磁共振成像與肝細胞癌區(qū)分，以避免非必要的手術干預。同位素肝膽顯像檢查可能將ALGS誤診為膽道閉鎖。超聲心動圖可用于評價心臟結構異常。脊柱X線可發(fā)現蝶形椎骨等異常。3.基因檢測：JAG1基因和NOTCH2基因變異在不同地區(qū)人群均有報道。JAG1基因變異大多數（83%）為導致蛋白截短的變異，約15%為錯義變異。大型隊列研究未發(fā)現JAG1基因變異基因型與ALGS表型的相關性：具有相同基因變異的家庭成員可能具有截然不同的臨床表型；錯義、無義、移碼變異的患兒，輕、重臨床表型的患兒占比也沒有差異。NOTCH2基因致病變異發(fā)生率很低，在正常人數據庫中常無記載，因此可將正常人數據庫中無記載作為預測NOTCH2基因變異致病性的初篩標準。臨床通常使用二代測序進行致病變異檢測，同時檢測JAG1基因和NOTCH2基因的序列和拷貝數變異。若未發(fā)現致病變異，但仍高度懷疑ALGS的病例，可考慮結構變異檢測。4.組織學檢查：如基因檢查未能發(fā)現ALGS的致病變異，可考慮肝活檢病理檢查，判斷是否存在小葉間膽管減少或缺乏。需要注意的是膽管缺乏并非ALGS的特有病理特征，亦可見于其他遺傳性、代謝性、感染、免疫性疾病，或繼發(fā)于藥物引起的膽管消失綜合征等。此外，≤6月齡的患兒中約21%存在小膽管增生，需結合臨床表現和分子生物學特征進一步甄別。5.診斷標準：膽汁淤積性肝病患兒中ALGS的診斷標準包括家族史、其他臨床表現、基因變異和病理改變4個維度。無明確ALGS家族史的膽汁淤積患兒，5項臨床標準（特殊面容、心臟雜音、脊柱異常、腎臟異常、眼部特征）中滿足4項及以上；或5項臨床標準滿足3項，同時病理上存在小葉間膽管缺乏；或5項臨床標準中滿足1項及以上，同時檢測到JAG1基因或NOTCH2基因致病性變異，均可診斷為ALGS。有明確ALGS家族史的膽汁淤積患兒，5項臨床標準中滿足1項及以上，或檢測到JAG1基因或NOTCH2基因致病性變異可診斷為ALGS。6.診斷路徑：由于生化、組織學、影像學特征和臨床癥狀與膽道閉鎖有重疊，仍有一定比例ALGS被誤診為膽道閉鎖并進行Kasai手術。相關家族史、特征面容、聽診心臟雜音和X線檢查蝶形椎骨有助于鑒別診斷。如時間允許，可選擇行JAG1基因和NOTCH2基因檢測。推薦ALGS的診斷路徑見圖1。注：ALGS為阿拉杰里綜合征；MRI為磁共振成像▲圖1膽汁淤積性肝病中ALGS診斷路徑專家共識5：ALGS診斷需綜合考慮臨床表現、家族史、基因變異和病理改變等依據。共識水平97%。專家共識6：對于臨床表現和家族史疑似ALGS的患兒，推薦行基因檢測。絕大多數ALGS患兒可檢測到JAG1基因或NOTCH2基因致病變異。共識水平95%。專家共識7：如基因檢測未能發(fā)現致病變異，推薦進行肝活檢。滿足至少3個ALGS臨床特征，同時肝臟病理發(fā)現小葉間膽管減少或缺乏，可診斷ALGS。共識水平93%。四、臨床結局與預后風險因素（一）臨床結局ALGS患兒的結局主要取決于肝臟和心臟疾病的嚴重程度。ALGS肝臟相關不良事件包括臨床門靜脈高壓表現、移植或死亡。GALA研究顯示51.5%的ALGS患兒到10歲時，66.0%到18歲時，經歷至少1次肝臟相關不良事件；導致死亡的主要原因分別為：肝臟（包括肝移植）相關并發(fā)癥（22%），年齡2.8（1.6，6.7）歲；心臟相關并發(fā)癥（18%），年齡1.1（0.5，4.5）歲；多器官功能衰竭（15%），年齡3.9（3.0，7.0）歲；非心臟血管并發(fā)癥（15%），年齡2.2（1.5，3.2）歲；不同地區(qū)患兒的自體肝生存率（nativeliversurvival，NLS）存在顯著性差異，在出現過新生兒膽汁淤積的ALGS患兒中，到18歲時亞洲人群的NLS最高，約為68%。專家共識8：肝臟和心臟疾病的嚴重程度是影響ALGS患兒預后的主要因素。共識水平97%。（二）與肝臟臨床結局相關的單因素和多因素證據探索可靠的風險預測因素有助于對ALGS患兒進行風險分層，并指導有效的衛(wèi)生資源分配和及時轉診進行必要的肝移植治療。1.新生兒膽汁淤積：常預示更差的預后。伴和不伴新生兒膽汁淤積的ALGS患兒的10年生存率分別為89%比100%，18年生存率為86%比97%（P<0.001）。2.膽紅素水平：總膽紅素、直接膽紅素水平等與ALGS患兒肝移植或死亡顯著相關。6~12月齡，總膽紅素<85.5μmol/L的患兒18歲NLS達79.0%，總膽紅素水平在85.5~171.1μmol/L及≥171.1μmol/L的患兒18歲時NLS分別為31.6%和18.2%（P<0.001）。出生1年后，大多數輕度肝病表型患兒的總膽紅素低于65.0μmol/L，且在12~24月齡迅速下降；總膽紅素高于65.0μmol/L，遠期發(fā)生肝臟嚴重表型的風險增高9.9倍（95%CI

3.5~28）。總膽紅素將隨著時間推移而下降，預后好的患兒下降幅度更大。3.膽汁酸水平：3歲前的總膽汁酸也是肝臟臨床結局的重要預測因子。即使1年內總膽紅素下降至34.2μmol/L以下，總膽汁酸>102.0μmol/L的患兒肝臟相關臨床事件（如死亡、肝移植和門靜脈高壓表現）的風險仍顯著升高。4.多羥基膽汁酸：如?；撬牧u基膽汁酸和甘氨豬膽酸的濃度在預后良好的患兒中顯著高于預后不良的患兒（曲線下面積分別為0.836和0.782）。其中，?；撬牧u基膽汁酸的預測準確率88.00%（靈敏度92.31%，特異度83.33%）；甘氨豬膽酸>607.7nmol/L與NLS相關（OR=13.03，95%CI

2.662~63.753，P=0.002）。5.肝纖維化：5歲以前肝活檢發(fā)現肝纖維化的患兒發(fā)生嚴重的長期肝臟表型風險增加3.3倍（95%CI

1.4~7.9）。6.Kasai手術：由于生化、組織學和影像學特征的顯著重疊，ALGS常被誤診為膽道閉鎖。ALGS患兒接受Kasai手術可能導致預后更差，肝移植和死亡風險增加。7.瘙癢：回腸膽汁酸轉運體（ilealbileacidtransporter，IBAT）抑制劑臨床試驗中，治療48周時瘙癢的改善程度是無事件（包括膽汁轉流手術、失代償、肝移植或死亡）生存的顯著預測因素。瘙癢評分下降>1分的患兒4年無事件生存率高于下降≤1分的患兒（88%比57%，P=0.0046）。多因素分析顯示在滿足總膽紅素<111.2μmol/L、總膽汁酸<200.0μmol/L、瘙癢評分下降>1分的患兒中6年無事件生存率為91%，在不滿足上述任一項的患兒中僅為33%。肝纖維化、黃瘤合并血清總膽紅素高于65.0μmol/L的Logistic回歸模型顯示3種變量結合將受試者工作特征曲線下面積提高到0.792。專家共識9：早期膽紅素水平具有重要預后判斷價值。ALGS患兒6~12月齡總膽紅素>85.5μmol/L，>12~24月齡總膽紅素>65.0μmol/L，提示不良的肝臟結局。共識水平91%。專家共識10：血清總膽汁酸水平和膽汁酸組分也是肝臟臨床結局的重要預測因子。3歲前總膽汁酸>102.0μmol/L的ALGS患兒發(fā)生肝臟相關不良事件的風險增加；血多羥基膽汁酸的濃度升高提示預后良好。共識水平91%。五、ALGS肝病的治療和管理（一）營養(yǎng)支持ALGS慢性膽汁淤積兒童能量需求是同年齡正常兒童的130%~150%。鑒于普通脂肪吸收差，建議飲食中添加中鏈甘油三酯，占總脂肪的30%~50%。對于嬰兒，可使用特殊配方，或在標準配方或母乳中添加中鏈甘油三酯，對仍不能滿足熱量需求的患兒，可考慮鼻飼喂養(yǎng)。受腹腔積液影響，終末期肝病患兒的體重不能正確反映營養(yǎng)狀態(tài)，需密切監(jiān)測中上臂圍評估營養(yǎng)狀況。根據病情每1~6個月檢測血清維生素A、D和E水平以及凝血酶原時間（反映維生素K營養(yǎng)狀態(tài)）。如提示脂溶性維生素缺乏，應及時進行個性化補充，并觀察1個月以上，判斷是否達到正常水平。專家共識11：ALGS患兒需進行個性化營養(yǎng)支持。膽汁淤積的患兒應補充中鏈甘油三酯和脂溶性維生素，并定期監(jiān)測營養(yǎng)狀態(tài)和脂溶性維生素水平。共識水平96%。（二）針對膽汁淤積及瘙癢的藥物治療傳統(tǒng)藥物包括熊去氧膽酸、考來烯胺、利福平等。熊去氧膽酸通常作為膽汁淤積和相關瘙癢的基礎治療，可根據病情增加其他藥物。IBAT抑制劑可通過抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)來減輕高負荷的膽汁酸對肝臟的毒性作用以改善膽汁淤積。已有兩種IBAT抑制劑先后（氯馬昔巴特2021年9月23日，奧維昔巴特2023年6月13日）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療ALGS患兒的膽汁淤積性瘙癢。氯馬昔巴特于2023年5月在我國獲批。氯馬昔巴特可用于≥3月齡ALGS患兒的治療。GALA真實世界數據發(fā)現使用氯馬昔巴特治療可使ALGS患兒6年臨床事件（膽汁轉流手術、肝硬化失代償、肝移植或死亡）風險降低70%。專家共識12：熊去氧膽酸、考來烯胺、利福平是治療ALGS患兒膽汁淤積及瘙癢的經驗用藥。共識水平96%。專家共識13：回腸膽汁酸轉運體抑制劑獲批用于治療ALGS患兒的膽汁淤積性瘙癢。氯馬昔巴特的長期治療有望降低肝臟相關不良事件風險。共識水平92%。（三）肝臟移植肝移植手術是ALGS終末期肝病患兒的有效治療措施。等待肝移植的患兒病情迅速惡化是ALGS死亡的重要原因之一。1.適應證：進行性膽汁淤積引起的終末期肝病和（或）門靜脈高壓癥并發(fā)癥（如腹腔積液和靜脈曲張出血）。移植對患兒生長發(fā)育方面的獲益仍不明確，現有證據不足以支持生長受限作為移植適應證。2.受體評估：在確定為ALGS患兒肝移植前，應對患兒進行多系統(tǒng)綜合評估。（1）心臟：由于嚴重的心臟表型，一些ALGS患兒存在肝移植的禁忌證。約1/4的ALGS患兒在肝移植前后需通過介入或手術對心臟異常進行干預。在肝移植前需對患兒心血管系統(tǒng)進行詳細的評估，以保證患兒的安全。（2）血管：評估腹部血管，以便對手術操作的影響和風險做好預案。評估中樞神經血管以避免全身麻